Хондроитинсульфат протеогликан

Протеогликаны хондроитинсульфата ( CSPG ) представляют собой протеогликаны, состоящие из белкового ядра и хондроитинсульфата боковой цепи . Известно, что они являются структурными компонентами различных тканей человека, включая хрящи , а также играют ключевую роль в развитии нервной системы и формировании глиальных рубцов . Известно, что они участвуют в определенных клеточных процессах, таких как клеточная адгезия , рост клеток, связывание рецепторов, миграция клеток и взаимодействие с другими компонентами внеклеточного матрикса . ^[1] Также известно, что они взаимодействуют с ламинином , фибронектином , тенасцином и коллагеном . ^[1] CSPG обычно секретируются клетками.

Важно отметить, что CSPG, как известно, ингибируют регенерацию аксонов после травмы спинного мозга . CSPG способствуют образованию глиальных рубцов после травмы, выступая в качестве барьера против роста новых аксонов в месте повреждения. ^[2] CSPG играют решающую роль в объяснении того, почему спинной мозг не восстанавливается самостоятельно после травмы.

Общая структура

Протеогликаны хондроитинсульфата состоят из основного белка и боковой цепи сахара. Основной белок обычно представляет собой гликопротеин , а боковые цепи представляют собой сахарные цепи гликозаминогликанов (ГАГ), присоединенные посредством ковалентной связи . ^[1] Боковые цепи GAG имеют разную длину в зависимости от CSPG. Каждая цепь ГАГ состоит из линейной структуры чередующихся моносахаридных единиц: уроновой кислоты и либо N-ацетилглюкозамина , либо N-ацетилгалактозамина . ^[1]

Типы

Были идентифицированы следующие CSPG:

Агрекан (CSPG1)
Версикан (CSPG2)
Нейрокан (CSPG3)
CSPG4 (ассоциированный с меланомой хондроитинсульфатпротеогликан, NG2)
CSPG5
SMC3 (CSPG6, структурное сохранение хромосом 3)
Бревикан (CSPG7)
CD44 (CSPG8, кластер дифференцировки 44)
Фосфакан

Нейрокан, бревикан, версикан и аггрекан имеют схожие N-концевые и C-концевые домены. ^[3]

Нейронное развитие

CSPG играют активную роль в нервном развитии постнатальных детей. Во время разработки CSPG действуют как ориентиры для создания конусов роста . ^[2] CSPG направляют конусы роста с помощью отрицательных сигналов, о чем свидетельствует тот факт, что растущие аксоны избегают плотных областей CSPG. ^[2] Тесты, проведенные на пластинках крыши эмбриона, расположенных на дорсальной срединной линии развивающегося спинного мозга , подтверждают это. CSPG были обнаружены вблизи и вокруг эмбриональных крышечных пластинок, которые ингибировали удлинение аксонов через спинной мозг и направляли аксоны в другом направлении, но отсутствовали в крышах пластинок, которые стимулировали удлинение аксонов. ^[4] Эти результаты позволяют предположить, что CSPG действуют на развитие нейронов как тормозной сигнал, помогая направлять растущие аксоны.

Травма спинного мозга

CSPG участвуют в ингибировании регенерации аксонов и нейрогенезе после повреждения центральной нервной системы . ^[5] Известно, что CSPG являются частью глиального рубца, образующегося после травмы, и действуют как барьер, предотвращающий расширение и повторный рост аксонов. ^[6] Исследования по изучению уровней CSPG (нейрокана, бревикана, версикана и фосфакана) у крыс до травмы спинного мозга и после травмы спинного мозга показывают, что после травмы происходит значительное усиление регуляции этих CSPG. ^[3] Уровни нейрокана, бревикана и версикана повышаются через день после травмы, а нейрокан и версикан остаются повышенными в течение 4 недель после травмы (бревикан оставался повышенным через 8 недель после травмы, последний момент времени в исследовании). ^[3] Фосфакан не проявлял повышения регуляции в течение 4 недель после травмы. ^[3] Эти результаты, наряду с предыдущими результатами, показывающими, что CSPG ингибируют рост аксонов, позволяют предположить, что эти четыре CSPG работают вместе, ингибируя рост аксонов при повреждении спинного мозга.

Регулирование

Ингибирование EGFR ингибирует CSPG.

рецептор эпидермального фактора роста Было высказано предположение, что (EGFR) регулирует функцию CSPG. Было показано, что ингибирование EGFR блокирует активность некоторых CSPG, включая нейрокан, фосфакан, версикан и аггрекан. ^[7] Когда EGFR был неактивен, CSPG мало влияли на нейроны. ^[7] В результате произошел нейрогенез, при котором образовалось значительно больше нейронов, чем при активном EGFR. ^[7] Когда EGFR активен, CSPG функционировал нормально, ограничивая нейрогенез. ^[7] Препараты, манипулирующие EGFR, могут быть полезны для предотвращения побочных эффектов CSPG при травме спинного мозга.

PTP-сигма - рецептор CSPG.

PTP-сигма ( трансмембранная протеинтирозинфосфатаза ) является недавно обнаруженным рецептором CSPG и важен для правильного функционирования CSPG. PTP-сигма с очень высоким сродством связывается с CSPG, особенно с нейроканом и аггреканом. ^[8] Чтобы смоделировать более физиологические ситуации, исследователи изучили эффекты PTP-сигма на участках повреждения спинного мозга у мышей. У мышей с индуцированным повреждением спинного мозга, лишенным PTP-сигма, наблюдалось значительно более интенсивное возобновление роста аксонов при нормальном количестве CSPG. ^[8] Это предполагает, что без PTP-сигмы CSPG не могут ни с чем связываться для правильного функционирования на месте глиального рубца. ^[8] Поскольку PTP-сигма является функциональным рецептором CSPG и способствует правильному функционированию CSPG, препараты, манипулирующие PTP-сигма, могут помочь пациентам с травмой спинного мозга.

Интерферон-гамма

Интерферон-гамма (ИФН-гамма) представляет собой цитокин, который помогает бороться с бактериальными инфекциями и помогает подавлять опухоли. Также было показано, что он полезен для снижения экспрессии CSPG после травмы спинного мозга. Используя иммуногистохимию, ученые показали, что CSPG в месте повреждения спинного мозга у мышей значительно уменьшались при лечении ИФН-гамма по сравнению с мышами без лечения ИФН-гамма. ^[9] У контрольных мышей уровень CSPG после травмы спинного мозга был на 80% выше, чем у мышей, получавших IFN-gamma, и ученые предполагают, что IFN-gamma действует путем ингибирования экспрессии мРНК . ^[9]

Путь Rho/ROCK опосредует CSPG

Было показано, что CSPG-ингибирование повторного роста аксонов и нейрогенеза после травмы спинного мозга связано с путем rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK). ^[6] Исследования показали, что когда CSPG ингибируют рост аксонов в глиальном рубце, активируется путь ROCK. ^[6] Однако, используя трансферазу C3 и Y27632 , два ингибитора сигнального пути ROCK, исследователи показали, что нейрогенез и длина новых нейронов значительно увеличились. ^[6] При использовании трансферазы C3 длина новых нейронов увеличилась на 57%, а Y27632 привел к увеличению длины на 77%. ^[6] Нейрогенез значительно улучшился, но не поддается количественной оценке. Деактивация пути ROCK значительно снижает ингибирование CSPG повторного роста аксонов. Эти результаты показывают, что эффект CSPG по ингибированию нейрогенеза опосредован путем ROCK.

В болезни

Протеогликаны хондроитинсульфата участвуют в развитии болезни Альцгеймера , инсульта и эпилепсии .

болезнь Альцгеймера

Двумя основными маркерами болезни Альцгеймера являются нейрофибриллярные клубки (НФТ) и сенильные бляшки (СП). Исследования показали, что CSPG присутствуют в NFT и SP лобной коры и гиппокампа посмертного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. CSPG-4 и CSPG-6 локализуются по периметру NFT и SP, а также обнаруживаются на дистрофических нейронах. ^[10] Учитывая ингибирующие эффекты CSPG, эти результаты позволяют предположить, что CSPG играют важную роль в прогрессировании болезни Альцгеймера и могут быть ответственны за облегчение регрессии нейронов вокруг NFT и SP. ^[10] Лекарства, нацеленные на CSPG в NFT и SP, могут помочь облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера. ^{[ нужны разъяснения ]}^{[ нужна ссылка ]}

Гладить

Инсульт – это внезапная потеря функции мозга из-за образования тромба или утечки крови в головном мозге. Нередко инсульт серьезно ослабляет пациента. Однако показано, что у тех пациентов, у которых частично восстанавливаются функции мозга в пораженных областях, происходит снижение регуляции CSPG. После инсульта пластичность возникает в некоторых областях мозга и связана с некоторым восстановлением функций мозга. ^[11] У крыс, которые смогли восстановиться после индуцированного инсульта, наблюдалось снижение уровня нескольких CSPG, включая аггрекан, верзикан и фосфакан. ^[11] Крысы, у которых не восстановилась какая-либо функция мозга, не имели значительного снижения регуляции CSPG. Снижение количества CSPG у крыс, у которых часть функций мозга вернулась после инсульта, позволяет предположить, что больше неврологических связей может быть установлено при меньшем количестве CSPG. Лекарства, которые способны снижать уровень CSPG, могут помочь восстановить функции мозга у пациентов, перенесших инсульт. ^{[ нужны разъяснения ]}^{[ нужна ссылка ]}

Эпилепсия

Эпилепсия — неврологическое заболевание, характеризующееся чрезмерной неврологической активностью головного мозга, вызывающей судороги . Исследователи заметили, что CSPG несколько удаляются из мозга у пациентов с эпилепсией. ^[11] Исследования показали снижение уровня фосфакана как в височной доле, так и в гиппокампе в случаях эпилепсии, что позволяет предположить, что CSPG играют роль в контроле повторного роста аксонов. ^[11]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Родос, Кентукки; Фосетт, JW (2004). «Хондроитинсульфат-протеогликаны: предотвращение пластичности или защита ЦНС?» . Журнал анатомии . 204 (1): 33–48. дои : 10.1111/j.1469-7580.2004.00261.x . ПМК 1571240 . ПМИД 14690476 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Зиберт-младший; Остерхаут, диджей (2011). «Ингибирующее действие протеогликанов хондроитинсульфата на олигодендроциты» . Журнал нейрохимии . 119 (1): 176–188. дои : 10.1111/j.1471-4159.2011.07370.x . ПМИД 21848846 . S2CID 205623522 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джонс, LL; Марголис, РУ; Тушинский, М.Х. (2003). «Протеогликаны хондроитинсульфата нейрокан, бревикан, фосфакан и верзикан регулируются по-разному после травмы спинного мозга». Экспериментальная неврология . 182 (2): 399–411. дои : 10.1016/S0014-4886(03)00087-6 . ПМИД 12895450 . S2CID 16748373 .
^ Сноу, ДМ; Стейндлер, Д.А.; Сильвер, Дж. (1990). «Молекулярная и клеточная характеристика глиальной пластинки крыши спинного мозга и зрительной оболочки: возможная роль протеогликана в развитии аксонного барьера». Биология развития . 138 (2): 359–376. дои : 10.1016/0012-1606(90)90203-у . ПМИД 1690673 .
^ Зиберт-младший, Конта Стенкен А., Остерхаут-ди-джей (сентябрь 2014 г.). «Хондроитинсульфат-протеогликаны в нервной системе: ингибиторы восстановления» . Биомед Рес Инт . 2014 : 845323. doi : 10.1155/2014/845323 . ПМК 4182688 . ПМИД 25309928 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Моннье, ПП; Сьерра, А.; Шваб, Дж. М.; Хенке-Фале, С.; Мюллер, БК (2003). «Путь Rho/ROCK опосредует ингибирующую рост нейритов активность, связанную с хондроитинсульфатными протеогликанами глиального рубца ЦНС». Молекулярная и клеточная нейронауки . 22 (3): 319–330. дои : 10.1016/s1044-7431(02)00035-0 . ПМИД 12691734 . S2CID 35817148 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Копривица, В.; Чо, К.С.; Парк, Дж.Б.; Ю, Г.; Атвал, Дж.; Гор, Б.; Ким, Дж.А.; Линия.; Тессье-Лавин, М.; Чен, Д.Ф.; Он, З. (2005). «Активация EGFR опосредует ингибирование регенерации аксонов протеогликанами миелина и хондроитинсульфата». Наука . 310 (5745): 106–110. Бибкод : 2005Sci...310..106K . дои : 10.1126/science.1115462 . ПМИД 16210539 . S2CID 19188235 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Шен, Ю.; Тенни, AP; Буш, ЮАР; Хорн, КП; Куаскат, Форекс; Лю, К.; Он, З.; Сильвер, Дж.; Фланаган, Дж. Г. (2009). «PTPσ является рецептором протеогликана хондроитинсульфата, ингибитора регенерации нейронов» . Наука . 326 (5952): 592–596. Бибкод : 2009Sci...326..592S . дои : 10.1126/science.1178310 . ПМЦ 2811318 . ПМИД 19833921 .
^ Jump up to: ^а ^б Фудзиёси, Т.; Кубо, Т.; Чан, СКК; Кода, М.; Окава, А.; Такахаши, К.; Ямадзаки, М. (2010). «Интерферон-γ снижает экспрессию протеогликана сульфата хондроитина и усиливает функцию задних конечностей после травмы спинного мозга у мышей». Журнал нейротравмы . 27 (12): 2283–2294. дои : 10.1089/neu.2009.1144 . ПМИД 20925481 .
^ Jump up to: ^а ^б Девитт, Д.А.; Сильвер, Дж.; Каннинг, ДР; Перри, Г. (1993). «Хондроитинсульфат-протеогликаны связаны с поражениями болезни Альцгеймера» . Экспериментальная неврология . 121 (2): 149–152. doi : 10.1006/exnr.1993.1081 . ПМИД 8339766 . S2CID 11283695 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Галтри, CM; Фосетт, JW (2007). «Роль протеогликанов хондроитинсульфата в регенерации и пластичности центральной нервной системы». Обзоры исследований мозга . 54 (1): 1–18. дои : 10.1016/j.brainresrev.2006.09.006 . ПМИД 17222456 . S2CID 13913614 .

[Rhodes-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Родос, Кентукки; Фосетт, JW (2004). «Хондроитинсульфат-протеогликаны: предотвращение пластичности или защита ЦНС?» . Журнал анатомии . 204 (1): 33–48. дои : 10.1111/j.1469-7580.2004.00261.x . ПМК 1571240 . ПМИД 14690476 .

[Justin-2] Jump up to: ^а ^б ^с Зиберт-младший; Остерхаут, диджей (2011). «Ингибирующее действие протеогликанов хондроитинсульфата на олигодендроциты» . Журнал нейрохимии . 119 (1): 176–188. дои : 10.1111/j.1471-4159.2011.07370.x . ПМИД 21848846 . S2CID 205623522 .

[Jones-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джонс, LL; Марголис, РУ; Тушинский, М.Х. (2003). «Протеогликаны хондроитинсульфата нейрокан, бревикан, фосфакан и верзикан регулируются по-разному после травмы спинного мозга». Экспериментальная неврология . 182 (2): 399–411. дои : 10.1016/S0014-4886(03)00087-6 . ПМИД 12895450 . S2CID 16748373 .

[Snow-4] Сноу, ДМ; Стейндлер, Д.А.; Сильвер, Дж. (1990). «Молекулярная и клеточная характеристика глиальной пластинки крыши спинного мозга и зрительной оболочки: возможная роль протеогликана в развитии аксонного барьера». Биология развития . 138 (2): 359–376. дои : 10.1016/0012-1606(90)90203-у . ПМИД 1690673 .

[Siebert2014-5] Зиберт-младший, Конта Стенкен А., Остерхаут-ди-джей (сентябрь 2014 г.). «Хондроитинсульфат-протеогликаны в нервной системе: ингибиторы восстановления» . Биомед Рес Инт . 2014 : 845323. doi : 10.1155/2014/845323 . ПМК 4182688 . ПМИД 25309928 .

[Monnier-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Моннье, ПП; Сьерра, А.; Шваб, Дж. М.; Хенке-Фале, С.; Мюллер, БК (2003). «Путь Rho/ROCK опосредует ингибирующую рост нейритов активность, связанную с хондроитинсульфатными протеогликанами глиального рубца ЦНС». Молекулярная и клеточная нейронауки . 22 (3): 319–330. дои : 10.1016/s1044-7431(02)00035-0 . ПМИД 12691734 . S2CID 35817148 .

[Vuk-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Копривица, В.; Чо, К.С.; Парк, Дж.Б.; Ю, Г.; Атвал, Дж.; Гор, Б.; Ким, Дж.А.; Линия.; Тессье-Лавин, М.; Чен, Д.Ф.; Он, З. (2005). «Активация EGFR опосредует ингибирование регенерации аксонов протеогликанами миелина и хондроитинсульфата». Наука . 310 (5745): 106–110. Бибкод : 2005Sci...310..106K . дои : 10.1126/science.1115462 . ПМИД 16210539 . S2CID 19188235 .

[Shen-8] Jump up to: ^а ^б ^с Шен, Ю.; Тенни, AP; Буш, ЮАР; Хорн, КП; Куаскат, Форекс; Лю, К.; Он, З.; Сильвер, Дж.; Фланаган, Дж. Г. (2009). «PTPσ является рецептором протеогликана хондроитинсульфата, ингибитора регенерации нейронов» . Наука . 326 (5952): 592–596. Бибкод : 2009Sci...326..592S . дои : 10.1126/science.1178310 . ПМЦ 2811318 . ПМИД 19833921 .

[Japan-9] Jump up to: ^а ^б Фудзиёси, Т.; Кубо, Т.; Чан, СКК; Кода, М.; Окава, А.; Такахаши, К.; Ямадзаки, М. (2010). «Интерферон-γ снижает экспрессию протеогликана сульфата хондроитина и усиливает функцию задних конечностей после травмы спинного мозга у мышей». Журнал нейротравмы . 27 (12): 2283–2294. дои : 10.1089/neu.2009.1144 . ПМИД 20925481 .

[Dewitt-10] Jump up to: ^а ^б Девитт, Д.А.; Сильвер, Дж.; Каннинг, ДР; Перри, Г. (1993). «Хондроитинсульфат-протеогликаны связаны с поражениями болезни Альцгеймера» . Экспериментальная неврология . 121 (2): 149–152. doi : 10.1006/exnr.1993.1081 . ПМИД 8339766 . S2CID 11283695 .

[Galtrey-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Галтри, CM; Фосетт, JW (2007). «Роль протеогликанов хондроитинсульфата в регенерации и пластичности центральной нервной системы». Обзоры исследований мозга . 54 (1): 1–18. дои : 10.1016/j.brainresrev.2006.09.006 . ПМИД 17222456 . S2CID 13913614 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]