✖


Jump to content

Нейрофибриллярный клубок

(Перенаправлено из Нейрофибриллярных клубков )

Микроскопия клетки с нейрофибриллярными клубками (отмечены стрелками)

Нейрофибриллярные клубки ( НФТ ) представляют собой внутриклеточные агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка , которые наиболее широко известны как первичный биомаркер болезни Альцгеймера . Их присутствие также обнаружено при многих других заболеваниях, известных как таупатии . Мало что известно об их точной связи с различными патологиями.

Формирование

[ редактировать ]

Нейрофибриллярные клубки образуются в результате гиперфосфорилирования белка, связанного с микротрубочками, известного как тау , что приводит к его агрегации или группировке в нерастворимой форме. (Эти скопления гиперфосфорилированного тау-белка также называют PHF, или « парные спиральные нити »). Точный механизм образования клубков до конца не изучен, хотя обычно признается, что клубки являются основным причинным фактором нейродегенеративных заболеваний. [1] [2]

Цитоскелетные изменения

[ редактировать ]

были определены три различных состояния созревания NFT против тау и против убиквитина С помощью иммуноокрашивания . На стадии 0 имеются морфологически нормальные пирамидные клетки, демонстрирующие диффузное или мелкозернистое цитоплазматическое окрашивание анти-тау. Другими словами, клетки здоровы с минимальным присутствием тау; на 1 стадии нежные удлиненные включения окрашиваются тау -антителами (это ранние клубки); этап 2 представлен классической демонстрацией NFT с антитау-окрашиванием; стадия 3 иллюстрируется призрачными клубками (клубками вне клеток, где погиб нейрон -хозяин ), которые характеризуются сниженным анти-тау, но выраженным иммуноокрашиванием против убиквитина. [3]

Причины

[ редактировать ]
Схема того, как микротрубочки распадаются при болезни Альцгеймера

Мутировавший тау

[ редактировать ]

Традиционное понимание состоит в том, что тау связывается с микротрубочками и способствует их самосборке, формированию и стабилизации. Однако когда тау гиперфосфорилируется, он не может связываться, и микротрубочки становятся нестабильными и начинают распадаться. Несвязанный тау слипается в образования, называемые нейрофибриллярными клубками. [4] Если говорить более конкретно, внутриклеточные повреждения, известные как препутанные клубки, развиваются, когда тау чрезмерно фосфорилируется по неправильным аминокислотным остаткам. Эти поражения со временем превращаются в нитевидные межнейрональные нейрофибриллярные клубки (НФТ), которые нарушают многочисленные внутриклеточные функции. В поисках надежной животной модели патологий, связанных с тау, исследователи экспрессировали человеческий мутантный ген тау P301L у взрослых мышей. В результате этого эксперимента образовались нейрофибриллярные клубки и предклубковые образования. [5] Мутантный тау-ген P301 человека связан с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом, еще одной таупатией, связанной с NFT. Было обнаружено, что степень тау-патологии зависела от времени и уровня экспрессии генов. [6] В группах, получавших комбинацию промотора и энхансера в векторе, наблюдалось увеличение экспрессии тау уже через 3 недели после инъекции вектора, что измерялось с помощью вестерн-блоттинга . [6] В этих группах также наблюдалась большая патология по сравнению с группами с меньшей экспрессией мутантного тау. Кроме того, NFT были четко обнаружены с помощью иммуноэлектронной микроскопии через 4 месяца, но не через 2 месяца. Однако как через 2, так и через 4 месяца наблюдались структуры, похожие на клубки, что позволяет предположить, что формирование NFT не завершено к 4 месяцам и будет продолжать прогрессировать со временем. [6]

Черепно-мозговая травма

[ редактировать ]

Предварительные исследования показывают, что отложения железа в результате кровоизлияний после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) могут усиливать патологию тау . Хотя ЧМТ обычно не приводит к ускоренному образованию NFT, дальнейшая работа может определить, участвуют ли другие компоненты крови или факторы, не связанные с кровоизлияниями, в этом вызванном ЧМТ увеличении тау-патологии. [7] НФТ чаще всего наблюдаются при повторяющейся легкой ЧМТ, а не при одном случае тяжелой черепно-мозговой травмы. [8] Например, нейродегенеративное заболевание — хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее называемая боксёрской деменцией , тесно связано с NFT и нейропиля нитями .

Алюминий

[ редактировать ]

Идея о том, что существует связь между воздействием алюминия и образованием нейрофибриллярных клубков, в течение некоторого времени витала в научном сообществе, но не была окончательно доказана или проигнорирована. Недавно исследование, изучающее гиппокампа клетки CA1 у людей с болезнью Альцгеймера и без нее, показало, что небольшая часть пирамидных клеток содержит цитоплазматические пулы в своих сомах , содержащие ранние NFT. Эти цитоплазматические пулы представляют собой агрегаты комплекса алюминий/гиперфосфорилированный тау, подобные зрелым NFT. (Уолтон) [ указать ] Хотя связь между алюминием, NFT и AD сохраняется, есть свидетельства того, что алюминий не вызывает напрямую образование NFT или AD. [9] Однако утверждается, что хроническое потребление алюминия может вызвать болезнь Альцгеймера, разрушая микротрубочки в нитях. [10] [11]

Патология

[ редактировать ]

Показано, что степень когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как БА, значимо коррелирует с наличием нейрофибриллярных клубков. [12]

Потеря нейронов

[ редактировать ]

Традиционно считается, что NFT играют важную роль в потере нейронов, но NFT являются ранним явлением при таких патологиях, как болезнь Альцгеймера, и по мере того, как образуется больше NFT, происходит значительно больше потерь нейронов. Однако было показано, что перед образованием нейрофибриллярных клубков происходит значительная потеря нейронов и что NFT составляют лишь небольшую часть (около 8,1%) этой потери нейронов. [13] В сочетании с долговечностью нейронов, содержащих NFT, вполне вероятно, что за основную часть потерь нейронов при этих заболеваниях ответственен какой-то другой фактор, а не образование нейрофибриллярных клубков.

[ редактировать ]

В настоящее время неясно, является ли первичная возрастная таупатия (PART), термин, включающий некоторые случаи, ранее называвшиеся нейрофибриллярной деменцией с преобладанием клубков (NFTPD) или деменцией только с клубками, вариантом традиционной болезни Альцгеймера. болезнь или отдельная сущность. Распространение патологии НФТ, характеризующееся более поздним началом и более легкими когнитивными нарушениями, более тесно связано с таковым у долгожителей, у которых отсутствуют или ограничены когнитивные нарушения. NFT обычно ограничены аллокортикальными / лимбическими областями мозга с ограниченным прогрессированием в неокортекс , но с большей плотностью в аллокортикальной/гиппокампальной области. Бляшки, как правило, отсутствуют. [14] [15]

Болезнь Альцгеймера с сопутствующей деменцией с тельцами Леви (AD+DLB)

[ редактировать ]

Степень вовлечения NFT в БА определяют по стадии Браака . Стадии I и II по Брааку используются, когда поражение НФТ ограничивается преимущественно трансэнторинальной областью мозга. Стадии III и IV показаны при поражении лимбических областей, таких как гиппокамп, а V и VI — при обширном поражении неокортекса. Это не следует путать со степенью вовлечения старческих бляшек , которая прогрессирует по-разному. [16]

Нейрофибриллярный клубок и модифицированные баллы Браака были ниже при AD+DLB, однако показатели неокортикального NFT демонстрируют заметно разные закономерности между AD+DLB и классической болезнью Альцгеймера. При чистом AD NFT преимущественно обнаруживаются с высокой частотой: при AD+DLB распределение частоты NFT оказалось бимодальным: NFT были либо частыми, либо небольшими, либо отсутствовали. Кроме того, частота неокортикального NFT в группе AD+DLB имела тенденцию соответствовать тяжести других типов тау -цитопатологии . [17]

[ редактировать ]

Недавнее исследование искало корреляцию между количественными аспектами болезни Альцгеймера (потеря нейронов, нейритные бляшки и нагрузка нейрофибриллярных клубков) и агрессией, часто встречающейся у пациентов с болезнью Альцгеймера. Установлено, что только увеличение нагрузки нейрофибриллярных клубков было связано с выраженностью агрессии и хронической агрессией у пациентов с болезнью Альцгеймера. [18] Хотя это исследование действительно указывает на корреляцию между нагрузкой NFT и тяжестью агрессии, оно не дает причинного аргумента.

Исследования также показали, что у пациентов с БА и коморбидной депрессией наблюдаются более высокие уровни образования нейрофибриллярных клубков, чем у людей с АД, но без депрессии. [19] Коморбидная депрессия увеличивала вероятность развития поздней стадии нейропатологического заболевания даже при контроле возраста, пола, образования и когнитивных функций. [19]

Уход

[ редактировать ]
Обзор РНК-интерференции

Статины

[ редактировать ]

статины Было показано, что уменьшают нагрузку на нейрофибриллярные клубки на моделях мышей, вероятно, из-за их противовоспалительных свойств. [20]

Циклинзависимая киназа 5

[ редактировать ]

Циклин-зависимая киназа 5 (CDK5) представляет собой киназу, которая, как ранее предполагалось, способствует тау-патологиям. РНК-интерференцией Замалчивание гена CDK5, опосредованное (RNAi), было предложено в качестве новой терапевтической стратегии против тау-патологии, такой как нейрофибриллярные клубки. Было показано, что нокдаун CDK5 снижает фосфорилирование тау в первичных культурах нейронов и на моделях мышей. Более того, это подавление показало резкое уменьшение количества нейрофибриллярных клубков. Однако в таких состояниях, как болезнь Альцгеймера , только около 1% является наследственной, и поэтому РНКи-терапия может оказаться недостаточной для удовлетворения потребностей большинства людей, страдающих этим заболеванием. [21]

Литий

[ редактировать ]

Было показано, что литий уменьшает фосфорилирование тау. [22] Было показано, что лечение литием снижает плотность нейрофибриллярных клубков на трансгенных моделях гиппокампа и спинного мозга . Несмотря на снижение плотности NFT, нарушения моторики и памяти не улучшились после лечения. Кроме того, у пациентов, проходящих курс лечения литием, не наблюдалось никаких профилактических эффектов. [22]

Куркумин

[ редактировать ]

Было показано, что куркумин (как Лонгвида) уменьшает дефицит памяти и мономеры тау на животных моделях, однако никакие клинические испытания не показали, что куркумин удаляет тау из мозга. [23]

Другие условия

[ редактировать ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Алонсо Ад, Ли Б, Грундке-Икбал И, Икбал К (2008). «Механизм тау-индуцированной нейродегенерации при болезни Альцгеймера и связанных с ней таупатиях» . Текущие исследования болезни Альцгеймера . 5 (4): 375–384. дои : 10.2174/156720508785132307 . ПМИД   18690834 .
  2. ^ Бехарри С., Коэн Л.С., Ди Дж., Ибрагим К., Бриффа-Мирабелла С., Алонсо Ад (01.04.2014). «Тау-индуцированная нейродегенерация: механизмы и цели» . Неврологический бюллетень . 30 (2): 346–358. дои : 10.1007/s12264-013-1414-z . ISSN   1995-8218 . ПМЦ   5562659 . ПМИД   24733656 .
  3. ^ Банчер С., Бруннер С., Лассманн Х., Будка Х., Йеллингер К., Вич Г., Зейтельбергер Ф., Грундке-Икбал И., Вишневский Х.М. и др. (1989). «Накопление аномально фосфорилированного х предшествует образованию нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера». Мозговой Рес . 477 (1–2): 90–99. дои : 10.1016/0006-8993(89)91396-6 . ПМИД   2495152 . S2CID   23857381 .
  4. ^ Ли Х.Г., Перри Г., Морейра П.И., Гаррет М.Р., Лю К., Чжу XW и др. (2005). «Фосфорилирование тау при болезни Альцгеймера: возбудитель или защитник?». Тенденции молекулярной медицины . 11 (4): 164–169. doi : 10.1016/j.molmed.2005.02.008 . hdl : 10316/4769 . ПМИД   15823754 .
  5. ^ Китазава М., Медейрос Р., ЛаФерла FM (2012). «Трансгенные мышиные модели болезни Альцгеймера: разработка лучшей модели как инструмента для терапевтических вмешательств» . Текущий фармацевтический дизайн . 18 (8): 1131–1147. дои : 10.2174/138161212799315786 . ISSN   1381-6128 . ПМЦ   4437619 . ПМИД   22288400 .
  6. ^ Jump up to: а б с Кляйн Р.Л., Лин В.Л., Диксон Д.В., Льюис Дж., Хаттон М., Дафф К. и др. (2004). «Быстрое образование нейрофибриллярных клубков после локализованного переноса гена мутированного тау» . Американский журнал патологии . 164 (1): 347–353. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63124-0 . ПМК   1602230 . ПМИД   14695347 .
  7. ^ Ёсияма Ю., Урю К., Хигучи М., Лонги Л., Гувер Р., Фудзимото С. и др. (2005). «Усиленное образование нейрофибриллярных клубков, церебральная атрофия и когнитивные нарушения, вызванные повторяющимся легким повреждением головного мозга на мышиной модели трансгенной таупатии. [Статья]». Журнал нейротравмы . 22 (10): 1134–1141. дои : 10.1089/neu.2005.22.1134 . ПМИД   16238489 . S2CID   24777670 .
  8. ^ ДеКоски С.Т., Икономович, доктор медицинских наук, Ганди С. (2010). «Черепно-мозговая травма - футбол, война и долгосрочные последствия». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (14): 1293–1296. дои : 10.1056/NEJMp1007051 . ПМИД   20879875 .
  9. ^ Эдвардсон Дж.А., Кэнди Дж.М., Инс П.Г. и др. (2007). «Накопление алюминия, отложение β-амилоида и нейрофибриллярные изменения в центральной нервной системе». Симпозиум 169 Фонда Ciba - Алюминий в биологии и медицине . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 169. стр. 165–79. дои : 10.1002/9780470514306.ch10 . ISBN  978-0-470-51430-6 . ПМИД   1490421 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  10. ^ Уолтон-младший (2013). «Участие алюминия в прогрессировании болезни Альцгеймера» . Журнал болезни Альцгеймера . 35 (1): 7–43. дои : 10.3233/JAD-121909 . ПМИД   23380995 .
  11. ^ Уолтон-младший (2014). «Хроническое потребление алюминия вызывает болезнь Альцгеймера: применение критериев причинности сэра Остина Брэдфорда Хилла» . Журнал болезни Альцгеймера . 40 (4): 765–838. дои : 10.3233/JAD-132204 . ПМИД   24577474 . S2CID   6650221 .
  12. ^ Браски М.Н., Кландер А.Д., Хаяши К.М., Протас Х., Кепе В., Миллер К.Дж. и др. (2010). «Визуализация бляшек и клубков и когнитивные функции при нормальном старении и болезни Альцгеймера. [Статья]» . Нейробиология старения . 31 (10): 1669–1678. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012 . ПМК   2891885 . ПМИД   19004525 .
  13. ^ Крил Дж.Дж., Патель С., Хардинг А.Дж., Холлидей Г.М. (2002). «Потери нейронов в гиппокампе при болезни Альцгеймера превышают образование внеклеточных нейрофибриллярных клубков. [Статья]». Акта Нейропатологика . 103 (4): 370–376. дои : 10.1007/s00401-001-0477-5 . ПМИД   11904757 . S2CID   12986021 .
  14. ^ Санта-Мария I, Хаджиаги А, Лю X, Вассершайд Дж, Нельсон П.Т., Дьюар К., Кларк Л.Н., Крери Дж.Ф. (ноябрь 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков» . Акта Нейропатол . 124 (5): 693–704. дои : 10.1007/s00401-012-1017-1 . ПМЦ   3608475 . ПМИД   22802095 .
  15. ^ Санта-Мария I, Хаджиаги, Айя, Лю, Синьминь, Вассершайд, Джессика, Нельсон, Питер Т., Дьюар, Кен, Кларк, Лоррейн Н., Крери, Джон Ф. (2012). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков» . Акта Нейропатологика . 124 (5): 693–704. дои : 10.1007/s00401-012-1017-1 . ПМЦ   3608475 . ПМИД   22802095 .
  16. ^ Браак Х, Браак Э (1991). «Нейропатологическая стадия изменений, связанных с болезнью Альцгеймера». Акта Нейропатологика . 82 (4): 239–59. дои : 10.1007/BF00308809 . ПМИД   1759558 . S2CID   668690 .
  17. ^ Гиринг М., Линн М. и Мирра С.С. (февраль 1999 г.). «Нейрофибриллярная патология при болезни Альцгеймера с тельцами Леви – Две подгруппы» . Архив неврологии . 56 (2): 203–208. дои : 10.1001/archneur.56.2.203 . ПМИД   10025425 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ Лай МКП, Чен С.П., Хоуп Т., Эсири ММ (2010). «Изменения нейрофибриллярных клубков гиппокампа и агрессивное поведение при деменции». НейроОтчет . 21 (17): 1111–1115. дои : 10.1097/WNR.0b013e3283407204 . ПМИД   20890229 . S2CID   14317916 .
  19. ^ Jump up to: а б Рапп М.А., Шнайдер-Бери М., Пурохит Д.П., Перл Д.П., Арутюнян В., Сано М. (2008). «Увеличение количества нейрофибриллярных клубков у пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующей депрессией». Американский журнал гериатрической психиатрии . 16 (2): 168–174. дои : 10.1097/JGP.0b013e31816029ec . ПМИД   18239198 .
  20. ^ Боймель М., Григориадис Н., Лурбопулос А., Тулуми О., Розенманн Д., Абрамски О. и др. (2009). «Статины уменьшают нагрузку на нейрофибриллярные клубки в мышиной модели таупатии. [Статья]» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 68 (3): 314–325. doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ac3cb . ПМИД   19225406 .
  21. ^ Пьедрахита Д., Эрнандес И., Лопес-Тобон А., Федоров Д., Обара Б., Манджунат Б.С. и др. (2010). «Замалчивание CDK5 уменьшает нейрофибриллярные клубки у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера» . Журнал неврологии . 30 (42): 13966–13976. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3637-10.2010 . ПМЦ   3003593 . ПМИД   20962218 .
  22. ^ Jump up to: а б Лерой К., Андо К., Херо К., Йилмаз З., Отелет М., Боейнэмс Дж.М. и др. (2010). «Лечение литием останавливает развитие нейрофибриллярных клубков у мутантных тау-трансгенных мышей с развитой нейрофибриллярной патологией» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 19 (2): 705–719. дои : 10.3233/JAD-2010-1276 . ПМИД   20110614 .
  23. ^ Ма QL, Цзо X, Ян Ф, Убеда О, Гант Д, Алавердян М, Тенг Е, Ху С, Чен П.П., Маити П., Тетер Б, Коул ГМ, Фраучи С.А. (2012). «Куркумин подавляет растворимые олигомеры тау и корректирует молекулярные шапероны, синаптические и поведенческие дефициты у пожилых трансгенных мышей с тау-тау» . Журнал биологической химии . 288 (6): 4056–65. дои : 10.1074/jbc.M112.393751 . ПМЦ   3567657 . ПМИД   23264626 .
  24. ^ Уильямс Д.Р., Лиз Эй.Дж. (2009). «Прогрессирующий супрануклеарный паралич: клинико-патологические концепции и проблемы диагностики». Ланцет Неврология . 8 (3): 270–9. дои : 10.1016/S1474-4422(09)70042-0 . ПМИД   19233037 . S2CID   1417930 .
  25. ^ Робертс Г.В. (1988). «Иммуноцитохимия нейрофибриллярных клубков при боксёрской деменции и болезни Альцгеймера: доказательства общего генеза». Ланцет . 2 (8626–8627): 1456–8. дои : 10.1016/S0140-6736(88)90934-8 . ПМИД   2904573 . S2CID   32662671 .
  26. ^ Сельское DJ, Подлисный М.Б. (2002). «Расшифровка генетической основы болезни Альцгеймера» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 3 (1): 67–99. дои : 10.1146/annurev.genom.3.022502.103022 . ПМИД   12142353 .
  27. ^ Хоф П.Р., Нимчинский Е.А., Буэ-Шеррер В. и др. (1994). «Комплекс бокового амиотрофического склероза/паркинсонизма-деменции Гуама: количественная нейропатология, иммуногистохимический анализ уязвимости нейронов и сравнение с родственными нейродегенеративными расстройствами». Акта Нейропатол . 88 (5): 397–404. дои : 10.1007/BF00389490 . ПМИД   7847067 . S2CID   2821768 .
  28. ^ Брат DJ, Gearing M, Goldthwaite PT, Wainer BH, Burger PC (2001). «Тау-ассоциированная невропатология в опухолях ганглиозных клеток увеличивается с возрастом пациента, но, по-видимому, не связана с генотипом АроЕ». Невропатология и прикладная нейробиология . 27 (3): 197–205. дои : 10.1046/j.1365-2990.2001.00311.x . ПМИД   11489139 . S2CID   36482221 .
  29. ^ Халпер Дж., Шейтауэр Б.В., Окадзаки Х., Лоус-младший ER (1986). «Менингиоангиоматоз: отчет о шести случаях с особым упором на возникновение нейрофибриллярных клубков». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 45 (4): 426–46. дои : 10.1097/00005072-198607000-00005 . ПМИД   3088216 . S2CID   663552 .
  30. ^ Паула-Барбоса М.М., Брито Р., Сильва К.А., Фариа Р., Круз С. (1979). «Нейрофибриллярные изменения в коре головного мозга у больного подострым склерозирующим панэнцефалитом (ПСПЭ)». Акта Нейропатологика . 48 (2): 157–60. дои : 10.1007/BF00691159 . ПМИД   506699 . S2CID   36105401 .
  31. ^ Вишневски К., Джервис Г.А., Морец Р.К., Вишневски Х.М. (1979). «Нейрофибриллярные клубки Альцгеймера при заболеваниях, отличных от старческого и пресенильного слабоумия». Анналы неврологии . 5 (3): 288–94. дои : 10.1002/ana.410050311 . ПМИД   156000 . S2CID   25649751 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurofibrillary_tangle&oldid=1230087408"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: efb5ba61ed186353661cef7cc0081a1f__1718885820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ef/1f/efb5ba61ed186353661cef7cc0081a1f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Neurofibrillary tangle - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)