Первичная возрастная таупатия
Первичная возрастная таупатия ( ЧАСТЬ ) — это нейропатологическое обозначение, введенное в 2014 году для описания нейрофибриллярных клубков (НФТ), которые обычно наблюдаются в мозге людей нормального возраста и людей с когнитивными нарушениями, которые могут возникать независимо от амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера (БА). ). [1] [2] Термин и диагностические критерии PART были разработаны большой группой невропатологов под руководством доктора. Джон Ф. Крэри (тогда в Медицинском центре Колумбийского университета ) и Питер Т. Нельсон ( Университет Кентукки ). [3] Несмотря на некоторые противоречия, [4] [5] термин ЧАСТЬ получил широкое распространение: по данным Google Scholar , по состоянию на апрель 2023 года консенсусные критерии цитировались более 1130 раз .
При аутопсии отличительным признаком PART является наличие нейрофибриллярных клубков альцгеймеровского типа (NFT), состоящих из аномального тау-белка в нейронах медиальной височной доли , но отсутствие накопления пептида бета-амилоида (Aβ 42) в бляшках. [2] В конечном итоге это приводит к гибели нейронов и атрофии мозга . [6] 18% невропатологических изменений при болезни Альцгеймера у когнитивно нормальных и 5% пожилых людей с когнитивными нарушениями демонстрируют эту модель дегенерации. Было показано, что [7] У пациентов с тяжелой ЧАСТ обычно наблюдаются легкие когнитивные нарушения или амнестическая деменция . [2]
Диагностика
[ редактировать ]Нейропатологические особенности
[ редактировать ]У пациентов с PART наблюдаются нейрофибриллярные клубки , которые по существу идентичны тем, которые возникают при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести и других таупатиях . [8] У пациентов с ЧАСТ амилоидная патология редка или отсутствует. [2] [7] Если мало сенильных бляшек , можно провести классификацию фазы Thal, чтобы дифференцировать патологию как PART или AD. обнаружено [7]
Клинические особенности
[ редактировать ]Пациенты с PART могут быть когнитивно нормальными, с легкими когнитивными нарушениями или деменцией . [9] [7] В частности, было обнаружено, что более высокие стадии бремени запутанности (т. е. Браак III или IV) в PART связаны с более быстрым снижением выполнения задач, связанных с эпизодической и семантической памятью , а также с тестами на скорость обработки информации и внимание . [9] Состояние Браака 0 ограничено корой головного мозга, состояние l-ll связано с трансэнторинальной областью и может прогрессировать в лимбическую область мозга (стадия lll-lv). [10] ЧАСТЬ можно далее разделить на симптоматическую (когнитивные нарушения и деменция) и бессимптомную (нет признаков деменции). [7] [6] Одна из текущих гипотез предполагает, что деменция, связанная с PART, может встречаться нечасто в более молодых группах населения, но может проявляться симптоматическим началом у пожилых людей (людей старше 90 лет). [11] Учитывая, что пожилые люди представляют собой быстрорастущий сегмент населения во всем мире, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как патологический процесс, связанный с PART, может проявляться в конкретных клинических симптомах.
Кроме того, серологическое тестирование не может использоваться для идентификации пациентов с PART, а МРТ являются единственными доступными в настоящее время диагностическими инструментами. [12]
Связь с болезнью Альцгеймера
[ редактировать ]Учитывая сходство структуры нейрофибриллярных клубков в ЧАСТИ, некоторые ученые утверждают, что они представляют собой одно и то же явление. [13] [14] Однако другие утверждают, что существует достаточно доказательств, чтобы сделать вывод о том, что ЧАСТЬ представляет собой патологический процесс. [15] Более того, присутствие Aβ 42 при AD способствует гиперфосфорилированию тау и, следовательно, его развитию в NFT. [16] [17] Aβ 42 отсутствует в PART, и из-за нескольких механизмов, лежащих в основе образования и поддержания тау, было бы необходимо отделить PART от AD из-за последствий для разработки диагностики и лечения. [2] [18] [19]
Генетика
[ редактировать ]ЧАСТЬ была связана с микротрубочек тау-белка ассоциации ( MAPT H1 гаплотипом ) , и не было обнаружено никакой связи с APOE ε4, геном, тесно связанным с AD. [2] [8] [19] Таким образом, это еще одно доказательство, подтверждающее гипотезу о том, что PART представляет собой новую диагностическую категорию. Также трансформация в результате мутации тау в изоформы (3R и 4R) на хромосоме 17 связана с паркинсонизмом и лобно-височной деменцией . [18] Трансформация гена тау на хромосоме 17 может быть связана с PART из-за того, что тау-белок, проанализированный по PART NFT, состоит из изоформ 3R и 4R. [12] Ген MAPT приводит к образованию различных изоформ тау-белка из-за сплайсинга паттернов экзона 10. [10]
Патофизиология
[ редактировать ]Инструменты МРТ, иммуноблота и иммунофлуоресценции позволили исследователям идентифицировать и наблюдать агрегацию тау-белков как внутри, так и межклеточно, а также их взаимодействие с другими белками. [2] [7] [18] Иммуногистохимия аутопсии головного мозга в случаях PART показывает, что NFT появляются в области гиппокампа , которая участвует в формировании памяти . [2] Кроме того, разработка специфических индикаторов тау позволяет проводить позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), позволяющую наблюдать как внутриклеточное, так и внеклеточное поведение тау-белка. [10]
Благодаря этим достижениям в области визуализации и окрашивания было установлено, что тау связан с микротрубочками в нейронных клетках. [20] Белок Тау стабилизирует микротрубочки и участвует в быстром росте дендритов , ретроградном и антеградном внутриклеточном транспорте и поддержании нейронов. [20]
Тау-белок разделен на три сегмента: N-концевой (регулируемое расстояние между микротрубочками), С-концевой (полимеризация микротрубочек), богатый пролином домен ( киназа ) и домен, связывающий микротрубочки. [12] Тау в мозгу пациентов с тауопатиями гиперфосфорилируется, что приводит к диссоциации тау-белка от микротрубочек, а затем агрегации в β-пластинчатые пластины . [12] ЧАСТЬ случаев обусловлена нарушением рациона изоформ тау-белка (3 и 4 повтора связывания микротрубочек) в нервных клетках, что приводит к их самосборке и накоплению, что приводит к образованию NFT в головном мозге. [12] [17] [18] Отделение тау от микротрубочек приводит к тому, что нейрон теряет способность поддерживать себя и, таким образом, в конечном итоге теряет функцию.
Первоначально считалось, что гиперфосфорилирование тау-белка вызвано Aβ 42, но, поскольку в некоторых случаях старческие бляшки обычно отсутствуют, были исследованы другие причины. Одной из таких причин мне оказалась киназа, регулирующая аффинность микротрубочек (MARK), поскольку она участвует в фосфорилировании и дефосфорилировании тау. [18] [19] Сверхэкспрессия гена MARK приводит к чрезмерному фосфорилированию тау и, в конечном итоге, к образованию NFT. [18] [19] Предполагается, что треонин (Thr 175 ), киназы, такие как GSK3β и MARK, гиперфосфорилируют мутантный остаток тау-белка. [20] Также исследователи связали выживание NFT (поддержание мутантного тау-белка) с белком теплового шока 90 (HSP90), поскольку HSP90 выполняет такую функцию в раковых клетках , и его ингибирование приводило к устранению агрегатов тау in vivo . [18]
Недавние открытия по регуляции тау показали, что малые некодирующие РНК связываются с мотивами узнавания на мРНК и подавляют их экспрессию посредством посттрансляционной регуляции . [21] МиРНК-219 связывается с мРНК тау и подавляет синтез тау-белка , поскольку в мозге модели мух чрезмерная экспрессия миРНК-219 снижает накопление тау-белка. [21]
Уход
[ редактировать ]Эти варианты, перечисленные ниже, еще не были связаны или указаны для лечения PART, поскольку заболевание еще не получило признание медицинского сообщества как уникальный случай отклонения. Таким образом, согласно исследованиям и данным медицинской литературы, методы лечения представляют собой возможные будущие варианты.
Цели HSP90
[ редактировать ]PU- DZ8 может преодолевать гематоэнцефалический барьер и воздействовать на HSP90, ингибируя его. [18]
Маломолекулярные ингибиторы
[ редактировать ]Стауроспорин , метиленовый синий и другие ингибиторы киназ могут проникать через гематоэнцефалический барьер и ингибировать MARK, что, как следствие, снижает регуляцию гиперфосфорилирования тау-белка и, в конечном итоге, его отслоения от микротрубочек. [19]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Исследователи идентифицируют новое неврологическое расстройство, связанное с болезнью Альцгеймера» Медицинские новости сегодня, 14 ноября 2014 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Крери, Джон Ф.; Трояновский, Джон К.; Шнайдер, Джули А.; Абисамбра, Хосе Ф.; Эбнер, Эрин Л.; Алафузофф Ирина; Арнольд, Стивен Э.; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г. (1 декабря 2014 г.). «Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ): распространенная патология, связанная со старением человека» . Акта Нейропатологика . 128 (6): 755–766. дои : 10.1007/s00401-014-1349-0 . ISSN 0001-6322 . ПМЦ 4257842 . ПМИД 25348064 .
- ^ Крери, Джон Ф.; Трояновский, Джон К.; Шнайдер, Джули А.; Абисамбра, Хосе Ф.; Эбнер, Эрин Л.; Алафузофф Ирина; Арнольд, Стивен Э.; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г. (1 декабря 2014 г.). «Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ): распространенная патология, связанная со старением человека» . Акта Нейропатологика . 128 (6): 755–766. дои : 10.1007/s00401-014-1349-0 . ISSN 1432-0533 . ПМЦ 4257842 . ПМИД 25348064 .
- ^ Дайкартс, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Гедерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нойманн, Мануэла; Спиллантини, Мэри Грейс; Толней, Маркус; Учихара, Тошики (май 2015 г.). «ЧАСТЬ — это часть болезни Альцгеймера» . Акта Нейропатологика . 129 (5): 749–756. дои : 10.1007/s00401-015-1390-7 . ISSN 1432-0533 . ПМЦ 4405349 . ПМИД 25628035 .
- ^ Еллингер, Курт А.; Алафузофф Ирина; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г.; Кэрнс, Найджел Дж.; Крери, Джон Ф.; Диксон, Деннис В.; Хоф, Патрик Р.; Хайман, Брэдли Т.; Джек, Клиффорд Р.; Джича, Грегори А. (май 2015 г.). «ЧАСТЬ, отчетливая таупатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера» . Акта Нейропатологика . 129 (5): 757–762. дои : 10.1007/s00401-015-1407-2 . ISSN 1432-0533 . ПМК 4534004 . ПМИД 25778618 .
- ^ Jump up to: а б Бессер, Лайла М.; Крери, Джон Ф.; Мок, Чарльз; Кукулл, Уолтер А. (17 октября 2017 г.). «Сравнение симптоматических и бессимптомных лиц с первичной возрастной таупатией» . Неврология . 89 (16): 1707–1715. дои : 10.1212/WNL.0000000000004521 . ISSN 1526-632X . ПМЦ 5644462 . ПМИД 28916532 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Джозефс, Кейт А.; Мюррей, Мелисса Э.; Тосакулвонг, Нирубол; Уитвелл, Дженнифер Л.; Нопман, Дэвид С.; Мачульда, Мэри М.; Вейганд, Стивен Д.; Боев, Брэдли Ф.; Кантарчи, Кеджал (3 февраля 2017 г.). «Агрегация тау влияет на когнитивные функции и атрофию гиппокампа в отсутствие бета-амилоида: клинико-визуализирующее-патологическое исследование первичной возрастной таупатии (ЧАСТЬ)» . Акта Нейропатологика . 133 (5): 705–715. дои : 10.1007/s00401-017-1681-2 . ISSN 1432-0533 . ПМК 6091858 . ПМИД 28160067 .
- ^ Jump up to: а б Санта-Мария, Исмаэль; Хаджиаги, Ая; Лю, Синьминь; Вассершайд, Джессика; Нельсон, Питер Т.; Дьюар, Кен; Кларк, Лоррейн Н.; Крери, Джон Ф. (1 ноября 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков» . Акта Нейропатологика . 124 (5): 693–704. дои : 10.1007/s00401-012-1017-1 . ISSN 1432-0533 . ПМЦ 3608475 . ПМИД 22802095 .
- ^ Jump up to: а б Джефферсон-Джордж, Кира С.; Волк, Дэвид А.; Ли, Эдвард Б.; Макмиллан, Кори Т. (16 марта 2017 г.). «Когнитивное снижение, связанное с патологическим бременем при первичной возрастной таупатии» . Болезнь Альцгеймера и деменция: журнал Ассоциации Альцгеймера . 13 (9): 1048–1053. дои : 10.1016/j.jalz.2017.01.028 . ISSN 1552-5279 . ПМК 5585025 . ПМИД 28322204 .
- ^ Jump up to: а б с Сен-Обер, Лор; Лемуан, Летиция; Хиотис, Константинос; Лези, Антуан; Родригес-Вьетес, Елена; Нордберг, Агнета (20 февраля 2017 г.). «Тау-ПЭТ: направления настоящего и будущего» . Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 19. дои : 10.1186/s13024-017-0162-3 . ISSN 1750-1326 . ПМК 5319037 . ПМИД 28219440 .
- ^ Пирс, Эйми Л.; Кавас, Клаудия Х. (21 марта 2017 г.). «Слабоумие у старейших: за пределами болезни Альцгеймера» . ПЛОС Медицина . 14 (3): e1002263. дои : 10.1371/journal.pmed.1002263 . ISSN 1549-1676 . ПМК 5360213 . ПМИД 28323827 .
- ^ Jump up to: а б с д и Джозефс, Кейт А. (01 августа 2017 г.). «Современное понимание нейродегенеративных заболеваний, связанных с белком тау» . Труды клиники Мэйо . 92 (8): 1291–1303. дои : 10.1016/j.mayocp.2017.04.016 . ПМЦ 5613938 . ПМИД 28778262 .
- ^ Браак, Хейко; Дель Тредичи, Келли (1 декабря 2014 г.). «Являются ли случаи тау-патологии, возникающие при отсутствии отложений Aβ частью патологического процесса, связанного с AD?». Акта Нейропатологика . 128 (6): 767–772. дои : 10.1007/s00401-014-1356-1 . ISSN 1432-0533 . ПМИД 25359108 . S2CID 33681944 .
- ^ Дайкартс, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буи, Люк; Дель Тредичи, Келли; Гедерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нойманн, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация (01 мая 2015 г.). «ЧАСТЬ — это часть болезни Альцгеймера» . Акта Нейропатологика . 129 (5): 749–756. дои : 10.1007/s00401-015-1390-7 . ISSN 1432-0533 . ПМЦ 4405349 . ПМИД 25628035 .
- ^ Еллингер, Курт А.; Алафузофф Ирина; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г.; Кэрнс, Найджел Дж.; Крери, Джон Ф.; Диксон, Деннис В.; Хоф, Патрик Р.; Хайман, Брэдли Т. (01 мая 2015 г.). «ЧАСТЬ, отчетливая таупатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера» . Акта Нейропатологика . 129 (5): 757–762. дои : 10.1007/s00401-015-1407-2 . ISSN 1432-0533 . ПМК 4534004 . ПМИД 25778618 .
- ^ Хуан, Ядун; Муке, Леннарт (16 марта 2012 г.). «Механизмы болезни Альцгеймера и терапевтические стратегии» . Клетка . 148 (6): 1204–1222. дои : 10.1016/j.cell.2012.02.040 . ISSN 0092-8674 . ПМК 3319071 . ПМИД 22424230 .
- ^ Jump up to: а б Лазанья-Ривз, Кристиан А.; Кастильо-Карранса, Диана Л.; Герреро-Муньос, Маркос Х.; Джексон, Джордж Р.; Кайед, Ракез (30 ноября 2010 г.). «Получение и характеристика нейротоксичных тау-олигомеров». Биохимия . 49 (47): 10039–10041. дои : 10.1021/bi1016233 . ISSN 0006-2960 . ПМИД 21047142 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Ло, Вэньцзе; Доу, Фэй; Родина, Анна; Чип, Софорн; Ким, Чоннам; Чжао, Ци; Мулик, Камалика; Агирре, Джулия; Ву, Нянь (29 мая 2007 г.). «Роль белка теплового шока 90 в поддержании и облегчении нейродегенеративного фенотипа при таупатиях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (22): 9511–9516. Бибкод : 2007PNAS..104.9511L . дои : 10.1073/pnas.0701055104 . ISSN 0027-8424 . ПМК 1890525 . ПМИД 17517623 .
- ^ Jump up to: а б с д и Аннадурай, Нарендран; Агравал, Кхушбу; Джубак, Петр; Хайдух, Мариан; Дас, Вишванатх (ноябрь 2017 г.). «Киназы, регулирующие аффинность микротрубочек, являются потенциальными мишенями для лечения болезни Альцгеймера» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 74 (22): 4159–4169. дои : 10.1007/s00018-017-2574-1 . ISSN 1420-9071 . ПМЦ 11107647 . ПМИД 28634681 . S2CID 10847883 .
- ^ Jump up to: а б с Мощинский, Александр Дж.; Ян, Вэньчэн; Хаммонд, Роберт; Анг, Ли Син; Стронг, Майкл Дж. (11 января 2017 г.). «Треонин175, новый сайт патологического фосфорилирования тау-белка, связанный с множественными таупатиями» . Acta Neuropathologica Communications . 5 (1): 6. дои : 10.1186/s40478-016-0406-4 . ISSN 2051-5960 . ПМК 5225652 . ПМИД 28077166 .
- ^ Jump up to: а б Санта-Мария, Исмаэль; Аланиз, Мария Э.; Ренвик, Нил; Села, Каролина; Фулга, Тюдор А.; Виктор, Дэвид Ван; Тушль, Томас; Кларк, Лоррейн Н.; Шелански, Майкл Л. (2 февраля 2015 г.). «Нарушение регуляции микроРНК-219 способствует нейродегенерации посредством посттранскрипционной регуляции тау» . Журнал клинических исследований . 125 (2): 681–686. дои : 10.1172/JCI78421 . ISSN 0021-9738 . ПМЦ 4319412 . ПМИД 25574843 .