Кластер
| КЛУ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CLU , AAG4, APO-J, APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, NA1/NA2, SGP-2, SGP2, SP-40, TRPM-2, TRPM2, кластерин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 185430 ; МГИ : 88423 ; Гомологен : 1382 ; GeneCards : CLU ; ОМА : CLU – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
У человека кластерин (CLU) кодируется геном на CLU хромосоме 8. [ 5 ] CLU представляет собой внеклеточный молекулярный шаперон , который связывается с неправильно свернутыми белками в жидкостях организма, нейтрализуя их токсичность и опосредуя их клеточное поглощение посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. После интернализации клетками комплексы между CLU и неправильно свернутыми белками передаются в лизосомы, где они разрушаются. [ 6 ] CLU участвует во многих заболеваниях , включая нейродегенеративные заболевания , рак , воспалительные заболевания и старение . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]Ген CLU содержит девять экзонов , и можно обнаружить множество изоформ мРНК, хотя большинство из них экспрессируются только на очень низких уровнях (<0,3% от общего количества). Полноразмерная мРНК, кодирующая секретируемую изоформу, на сегодняшний день является доминирующим транскрибируемым видом. [ 10 ] Секретируемый CLU (аполипопротеин J) представляет собой гетеродимерный гликопротеин с дисульфидной связью массой примерно 60 кДа, который мигрирует в SDS-PAGE с кажущейся молекулярной массой 75-80 кДа. [ 11 ] Зрелый CLU состоит из α- и β-цепей, связанных дисульфидными связями. Хотя во многих предыдущих публикациях предполагалось существование укороченных по N-концу изоформ белка CLU в различных клеточных компартментах, недавние работы подчеркнули отсутствие прямых доказательств этого. [ 12 ] и показали, что полноразмерный полипептид CLU с различными уровнями гликозилирования (и, следовательно, с переменной кажущейся массой) может перемещаться из ЭР/Гольджи в цитозоль и ядро во время стресса. [ 13 ]
Функция
[ редактировать ]Кластерин был впервые идентифицирован в жидкости сети семенников барана, где было показано, что он вызывает in vitro кластеризацию клеток Сертоли и эритроцитов крысы, отсюда и его название. [ 14 ]
CLU имеет функциональное сходство с членами семейства малых белков теплового шока и, таким образом, является молекулярным шапероном . В отличие от большинства других белков-шаперонов, которые помогают внутриклеточным белкам, CLU перемещается через ЭР/Гольджи перед нормальной секрецией. Было высказано предположение, что в секреторной системе CLU облегчает сворачивание секретируемых белков АТФ -независимым способом. [ 9 ] Ген высококонсервативен у видов, а белок широко распространен во многих тканях и органах, где он участвует в ряде биологических процессов, включая транспорт липидов , рециркуляцию мембран, клеточную адгезию , запрограммированную клеточную смерть и комплемент -опосредованную клеточную гибель. лизис . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Сверхэкспрессия секреторного CLU может защищать клетки от апоптоза, вызванного клеточным стрессом, таким как химиотерапия , лучевая терапия или истощение андрогенов / эстрогенов . Было высказано предположение, что CLU способствует выживанию клеток несколькими способами, включая ингибирование BAX на митохондриальной мембране, активацию пути фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B , модуляцию передачи сигналов киназы, регулируемой внеклеточными (ERK) 1/2. сигналами и экспрессия матриксной металлопептидазы-9 , стимулирование ангиогенеза и опосредование пути ядерного фактора каппа B ( NF-κB ). Между тем, его подавление позволяет активировать р53 , что затем искажает соотношение проапоптотических и антиапоптотических свойств нынешних членов семейства Bcl-2 , что приводит к митохондриальной дисфункции и гибели клеток. p53 может также транскрипционно подавлять секреторный CLU, чтобы дополнительно стимулировать проапоптотический каскад. [ 7 ]
Клинические ассоциации
[ редактировать ]Два независимых полногеномных исследования ассоциации обнаружили статистическую связь между SNP в гене кластерина и риском развития болезни Альцгеймера . Дальнейшие исследования показали, что люди, уже страдающие болезнью Альцгеймера, имеют больше кластерина в крови и что уровни кластерина в крови коррелируют с более быстрым снижением когнитивных функций у людей с болезнью Альцгеймера, но не обнаружили, что уровни кластерина предсказывают начало болезни Альцгеймера. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Помимо болезни Альцгеймера, CLU может быть вовлечен в другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона . [ 8 ]
CLU может способствовать онкогенезу, облегчая связывание BAX-KLU70 и, следовательно, предотвращая локализацию BAX на внешней митохондриальной мембране для стимуляции гибели клеток. При светлоклеточном почечно-клеточном раке CLU регулирует передачу сигналов ERK 1/2 и экспрессию матриксной металлопептидазы -9, способствуя опухолевых клеток миграции , инвазии и метастазированию . При эпителиальном раке яичников CLU способствует ангиогенезу и химиорезистентности . Другие пути, в которых участвует CLU для подавления апоптоза в опухолевых клетках, включают путь PI3K/AKT/mTOR и путь NF-κB. В отличие от большинства других видов рака, которые характеризуются повышенным уровнем CLU для повышения выживаемости опухолевых клеток, яичка семинома имеет пониженный уровень CLU, что позволяет повысить чувствительность к химиотерапевтическому лечению. Другие виды рака, в которых участвует CLU, включают рак молочной железы , рак поджелудочной железы , гепатоцеллюлярную карциному и меланому .
Как видно из его ключевой роли в развитии рака, CLU может служить терапевтической мишенью для борьбы с ростом опухоли и химиорезистентностью. Исследования показали, что ингибирование CLU приводит к повышению эффективности химиотерапевтических агентов в уничтожении опухолевых клеток. [ 7 ] В частности, кустирсен , антисмысловой олигонуклеотид, который блокирует транскрипт мРНК CLU, усиливает активность ингибитора белка теплового шока 90 ( HSP90 ) путем подавления реакции теплового шока при кастрационно-резистентном раке простаты , и был протестирован в исследованиях фазы III . [ 7 ] [ 9 ]
Активность CLU также связана с инфекционными заболеваниями, такими как гепатит С. CLU индуцируется стрессом, вызванным вирусной инфекцией гепатита С , который нарушает регуляцию глюкозы . Затем белок-шаперон помогает сборке вируса гепатита С, стабилизируя его ядро и единицы NS5A. [ 9 ] Помимо вышеперечисленных заболеваний, CLU связан с другими состояниями, возникающими в результате окислительного повреждения, включая старение, гломерулонефрит , атеросклероз и инфаркт миокарда . [ 9 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что CLU взаимодействует со многими различными белковыми лигандами и несколькими клеточными рецепторами. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000120885 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022037 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Энтрез Ген: кластерин» .
- ^ Вятт, Эми Р.; Йербери, Джастин Дж.; Экройд, Хит; Уилсон, Марк Р. (2013). «Внеклеточные шапероны и протеостаз» . Ежегодный обзор биохимии . 82 : 295–322. doi : 10.1146/annurev-biochem-072711-163904 . ISSN 1545-4509 . ПМИД 23350744 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Колтай Т (2014). «Кластерин: ключевой игрок в химиорезистентности рака и ее ингибировании» . Онкомишени и терапия . 7 : 447–56. дои : 10.2147/OTT.S58622 . ПМЦ 3964162 . ПМИД 24672247 .
- ^ Перейти обратно: а б с Сансанвал П., Ли Л., Сарвал М.М. (март 2015 г.). «Ингибирование внутриклеточного кластерина ослабляет гибель клеток при нефропатическом цистинозе» . Журнал Американского общества нефрологов . 26 (3): 612–25. дои : 10.1681/ASN.2013060577 . ПМЦ 4341467 . ПМИД 25071085 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Линь CC, Цай П., Сунь ХИ, Сюй MC, Ли Дж.К., Ву IC, Цао CW, Чанг Т.Т., Янг К.С. (ноябрь 2014 г.). «Аполипопротеин J, молекулярный шаперон, регулируемый глюкозой, стабилизирует ядро и NS5A, способствуя выработке вирионов инфекционного вируса гепатита С». Журнал гепатологии . 61 (5): 984–93. дои : 10.1016/j.jhep.2014.06.026 . ПМИД 24996046 .
- ^ Прохнов, Ганс; Голлан, Рене; Роне, Филипп; Хассемер, Матиас; Кох-Брандт, Клаудия; Байерсдёрфер, Маркус (2013). «Несекретируемые изоформы кластерина транслируются в редких количествах с различных вариантов мРНК человека и не влияют на Bax-опосредованный апоптоз или сигнальный путь NF-κB» . ПЛОС ОДИН . 8 (9): е75303. Бибкод : 2013PLoSO...875303P . дои : 10.1371/journal.pone.0075303 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3779157 . ПМИД 24073260 .
- ^ Капрон, Дж.Т.; Хиллиард, генеральный менеджер; Лакинс, Дж. Н.; Теннисвуд, член парламента; Уэст, Калифорния; Карр, ЮАР; Крабб, JW (1997). «Идентификация и характеристика сайтов гликозилирования в кластерине сыворотки человека» . Белковая наука . 6 (10): 2120–2133. дои : 10.1002/pro.5560061007 . ISSN 0961-8368 . ПМК 2143570 . ПМИД 9336835 .
- ^ Перейти обратно: а б Сатапати, Сандип; Уилсон, Марк Р. (2021). «Двойная роль кластерина во внеклеточном и внутриклеточном протеостазе» . Тенденции биохимических наук . 46 (8): 652–660. дои : 10.1016/j.tibs.2021.01.005 . ISSN 0968-0004 . ПМИД 33573881 . S2CID 231897964 .
- ^ Сатапати, Сандип; Уокер, Холли; Браун, Джеймс; Гамбин, Янн; Уилсон, Марк Р. (26 сентября 2023 г.). «Путь правила N-конца регулирует высвобождение кластерина, вызванное стрессом ER, в цитозоль, где он направляет неправильно свернутые белки на деградацию» . Отчеты по ячейкам . 42 (9): 113059. doi : 10.1016/j.celrep.2023.113059 . ISSN 2211-1247 . ПМИД 37660295 .
- ^ Фриц И.Б., Бурдзи К., Сетчелл Б., Блащук О. (июнь 1983 г.). «Жидкость яичек Ram rete содержит белок (кластерин), который влияет на межклеточные взаимодействия in vitro» . Биология размножения . 28 (5): 1173–88. дои : 10.1095/biolreprod28.5.1173 . ПМИД 6871313 .
- ^ Гарольд Д., Абрахам Р., Холлингворт П., Симс Р., Джерриш А., Хэмшир М.Л. и др. (октябрь 2009 г.). «Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует варианты CLU и PICALM, связанные с болезнью Альцгеймера» . Природная генетика . 41 (10): 1088–93. дои : 10.1038/ng.440 . ПМЦ 2845877 . ПМИД 19734902 .
- Элис Парк (07 сентября 2009 г.). «Прорывные открытия генов болезни Альцгеймера» . Время . Архивировано из оригинала 9 сентября 2009 г.
- ^ Ламберт Дж.К., Хит С., Эвен Дж., Кэмпион Д., Слигерс К., Хилтунен М. и др. (октябрь 2009 г.). «Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует варианты CLU и CR1, связанные с болезнью Альцгеймера». Природная генетика . 41 (10): 1094–9. дои : 10.1038/ng.439 . hdl : 10281/9031 . ПМИД 19734903 . S2CID 24530130 .
- ^ Шрийверс Э.М., Кудстал П.Дж., Хофман А., Бретелер М.М. (апрель 2011 г.). «Кластерин плазмы и риск болезни Альцгеймера». ДЖАМА . 305 (13): 1322–6. дои : 10.1001/jama.2011.381 . ПМИД 21467285 . S2CID 36026598 .
- ^ «Белок плазмы, по-видимому, связан с развитием и тяжестью болезни Альцгеймера» . 2010.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Крумбигель М., Пасутто Ф., Мардин С.Ю., Вайсшу Н., Паоли Д., Грамер Э., Ценкель М., Вебер Б.Х., Крузе Ф.Е., Шлётцер-Шрехардт Ю., Рейс А. (июнь 2009 г.). «Изучение функциональных генов-кандидатов для генетической ассоциации у немецких пациентов с псевдоэксфолиативным синдромом и псевдоэксфолиативной глаукомой» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 50 (6): 2796–801. дои : 10.1167/iovs.08-2339 . ПМИД 19182256 .
- Серхан Дж.Р., Новак А.Дж., Фредериксен З.С., Ван А.Х., Либоу М., Колл Т.Г., Доган А., Витциг Т.Е., Анселл С.М., Хаберманн Т.М., Кей Н.Е., Слагер С.Л. (июнь 2009 г.). «Риск неходжкинской лимфомы в связи с вариациями зародышевой линии генов комплемента» . Британский журнал гематологии . 145 (5): 614–23. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07675.x . ПМЦ 2820509 . ПМИД 19344414 .
- Тругакос ИП, Гонос Е.С. (ноябрь 2002 г.). «Кластерин/аполипопротеин J при старении человека и раке». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (11): 1430–48. дои : 10.1016/S1357-2725(02)00041-9 . ПМИД 12200037 .
- Дженн Д.Э., Чопп Дж. (апрель 1992 г.). «Кластерин: интригующий облик широко экспрессируемого гликопротеина». Тенденции биохимических наук . 17 (4): 154–9. дои : 10.1016/0968-0004(92)90325-4 . ПМИД 1585460 .
- Столь А.Л., Кристофферссон А., Олин А.И., Олссон М.Л., Рудхофт А.М., Проесманс В., Карпман Д. (июль 2009 г.). «Новая мутация регулятора комплемента кластерина при рецидивирующем гемолитико-уремическом синдроме». Молекулярная иммунология . 46 (11–12): 2236–43. дои : 10.1016/j.molimm.2009.04.012 . ПМИД 19446882 .
- Балантину Э., Тругакос И.П., Чондроганни Н., Маргаритис Л.Х., Гонос Э.С. (май 2009 г.). «Транкрипционная и посттрансляционная регуляция кластерина двумя основными клеточными протеолитическими путями». Свободно-радикальная биология и медицина . 46 (9): 1267–74. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2009.01.025 . ПМИД 19353783 .
- Вэй Л., Сюэ Т., Ван Дж., Чен Б., Лэй Ю., Хуан Ю., Ван Х., Синь Икс (август 2009 г.). «Роль кластерина в прогрессировании, химиорезистентности и метастазировании рака яичников человека» . Международный журнал рака . 125 (4): 791–806. дои : 10.1002/ijc.24316 . ПМИД 19391138 . S2CID 23162609 .
- Чжоу Т., Чен В.К., Ли А.С., Хунг С.М., Ши Нью-Йорк, Чен М.И. (май 2009 г.). «Замалчивание кластерина в клетках аденокарциномы легких человека вызывает мезенхимально-эпителиальный переход посредством модуляции пути ERK/Slug». Сотовая сигнализация . 21 (5): 704–11. doi : 10.1016/j.cellsig.2009.01.008 . ПМИД 19166932 .
- Олсен С.Х., Ма Л., Шнитцер Б., Фуллен Д.Р. (март 2009 г.). «Экспрессия кластерина при кожных CD30-положительных лимфопролиферативных заболеваниях и их гистологических имитаторах» (PDF) . Журнал кожной патологии . 36 (3): 302–7. дои : 10.1111/j.1600-0560.2008.01036.x . hdl : 2027.42/73222 . ПМИД 19220628 . S2CID 8915250 .
- Айгельсрайтер А., Яниг Э., Состарик Дж., Пихлер М., Унтертор Д., Халас Дж., Лакнер С., Затлукал К., Денк Х. (апрель 2009 г.). «Экспрессия кластерина при холестазе, гепатоцеллюлярной карциноме и фиброзе печени». Гистопатология . 54 (5): 561–70. дои : 10.1111/j.1365-2559.2009.03258.x . ПМИД 19413638 . S2CID 21277859 .
- Пуччи С., Маццарелли П., Паола М., Сести Ф., Фабиола С., Бутман Д.А., Дэвид Б.А., Спаньоли Л.Г., Луиджи С.Г. (февраль 2009 г.). «Интерлейкин-6 влияет на механизмы предотвращения гибели клеток, воздействуя на взаимодействия Bax-Ku70-кластерин при прогрессировании рака толстой кишки человека» . Клеточный цикл . 8 (3): 473–81. дои : 10.4161/cc.8.3.7652 . ПМЦ 2853871 . ПМИД 19177010 .
- Тругакос И.П., Лурда М., Антонелу М.Х., Клетсас Д., Горгулис В.Г., Папассидери И.С., Зу Ю., Маргаритис Л.Х., Бутман Д.А., Гонос Э.С. (январь 2009 г.). «Внутриклеточный кластерин ингибирует апоптоз митохондрий путем подавления сигналов стресса, активирующих р53, и стабилизации цитозольного белкового комплекса Ku70-Bax» . Клинические исследования рака . 15 (1): 48–59. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1805 . ПМЦ 4483278 . ПМИД 19118032 .
- Боланд Дж. М., Фолпе А. Л., Хорник Дж. Л., Грогг К. Л. (август 2009 г.). «Кластерин экспрессируется в нормальных синовиоцитах и в теносиновиальных гигантоклеточных опухолях локализованного и диффузного типов: диагностические и гистогенетические значения». Американский журнал хирургической патологии . 33 (8): 1225–9. дои : 10.1097/PAS.0b013e3181a6d86f . ПМИД 19542874 . S2CID 24444024 .
- Чандра П., Плаза Дж.А., Цзо З., Диван А.Х., Кеппен Х., Дувик М., Медейрос Л.Дж., Прието В.Г. (апрель 2009 г.). «Экспрессия кластерина коррелирует со стадией и наличием крупных клеток при грибовидном микозе» . Американский журнал клинической патологии . 131 (4): 511–5. дои : 10.1309/AJCPH43ZDVLSOSNB . ПМИД 19289586 .
- Рицци Ф., Каккамо А.Э., Беллони Л., Беттуцци С. (май 2009 г.). «Кластерин — это полиубиквитинированный белок с коротким периодом полураспада, который контролирует судьбу клеток рака простаты». Журнал клеточной физиологии . 219 (2): 314–23. дои : 10.1002/jcp.21671 . ПМИД 19137541 . S2CID 206047289 .
- Ляо FT, Ли YJ, Ко JL, Цай CC, Ценг CJ, Шеу GT (май 2009 г.). «Вирус гепатита дельта эпигенетически усиливает экспрессию кластерина посредством ацетилирования гистонов в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека» . Журнал общей вирусологии . 90 (Часть 5): 1124–34. дои : 10.1099/vir.0.007211-0 . ПМИД 19264665 .
- Шаннан Б., Зайферт М., Бутман Д.А., Тилген В., Райхрат Дж. (сентябрь 2006 г.). «Кластерин и восстановление ДНК: новая функция при раке, играющая ключевую роль в контроле апоптоза и клеточного цикла». Журнал молекулярной гистологии . 37 (5–7): 183–8. дои : 10.1007/s10735-006-9052-7 . ПМИД 17048076 . S2CID 20041580 .
- Шаннан Б., Зайферт М., Лесков К., Уиллис Дж., Бутман Д., Тилген В., Райхрат Дж. (январь 2006 г.). «Вызов и обещание: роль кластерина в патогенезе, прогрессировании и терапии рака» . Смерть клеток и дифференцировка . 13 (1): 12–9. дои : 10.1038/sj.cdd.4401779 . ПМИД 16179938 .
- Отова Т., Ёсида Э., Сугая Н., Ясуда С., Нисимура Ю., Иноуэ К., Тотиги М., Умекаге Т., Миягава Т., Нисида Н., Токунага К., Тании Х., Сасаки Т., Кайя Х., Окадзаки Ю. (февраль 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование панического расстройства у населения Японии» . Журнал генетики человека . 54 (2): 122–6. дои : 10.1038/jhg.2008.17 . ПМИД 19165232 .
- Тунчдемир М., Озтюрк М. (декабрь 2008 г.). «Влияние ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина на кластерин и апоптоз в ткани почек крыс, страдающих стрептозотоциновым диабетом». Журнал молекулярной гистологии . 39 (6): 605–16. дои : 10.1007/s10735-008-9201-2 . ПМИД 18949565 . S2CID 11598911 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Кластерин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Аполипопротеины и прикладные исследования