Фермент, активирующий убиквитин

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Ферменты, активирующие убиквитин
Ферменты, активирующие убиквитин
	Кристаллическая структура дрожжевого комплекса фермента, активирующего убиквитин Е1/убиквитин.
Идентификаторы
Номер ЕС.	6.2.1.45
Номер CAS.	74812-49-0
Альт. имена	ферменты Е1
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Ферменты, активирующие убиквитин , также известные как ферменты E1 , катализируют первый этап реакции убиквитинирования , которая (помимо прочего) может нацеливаться на деградацию белка через протеасому . Эта ковалентная связь убиквитина эукариотических или убиквитиноподобных белков с белками-мишенями является основным механизмом регуляции функции белков в организмах . ^{[ 2 ]} Многие процессы, такие как деление клеток , иммунные реакции и эмбриональное развитие, также регулируются посттрансляционной модификацией убиквитина и убиквитиноподобных белков. ^{[ 2 ]}

Убиквитинирование (убиквитилирование)

Фермент, активирующий убиквитин (E1), запускает процесс убиквитинирования (рис. 1). Фермент Е1 вместе с АТФ связывается с белком убиквитином. Затем фермент E1 передает белок убиквитин второму белку, называемому белком-переносчиком убиквитина или белком конъюгации (E2). Белковые комплексы Е2 с убиквитинпротеинлигазой (Е3). Эта убиквитинпротеинлигаза распознает, какой белок необходимо пометить, и катализирует перенос убиквитина на этот белок. Этот путь повторяется до тех пор, пока к белку-мишени не присоединится полная цепь убиквитина. ^{[ 3 ]}

Структура и механизм

В начале каскада убиквитинирования фермент Е1 (рис. 2) связывает АТФ-Mg. ²⁺ и убиквитин и катализирует С-концевое ациладенилирование убиквитина. ^{[ 4 ]} На следующем этапе каталитический цистеин (рис. 3) фермента E1 атакует комплекс убиквитин-АМФ посредством ацильного замещения, одновременно создавая тиоэфирную связь и уходящую группу АМФ. ^{[ 2 ]} Наконец, комплекс E1-убиквитин передает убиквитин ферменту E2 посредством реакции транстиоэтерификации, в которой каталитический цистеин E2 атакует обратную сторону комплекса E1-убиквитин. ^{[ 5 ]} Однако процесс транстиоэтерификации очень сложен, поскольку ферменты E1 и E2 образуют промежуточный комплекс, в котором оба фермента претерпевают ряд конформационных изменений для связывания друг с другом. ^{[ 5 ]}

В рамках этого механизма фермент E1 связан с двумя молекулами убиквитина. Хотя этот вторичный убиквитин аденилируется аналогичным образом, он не образует тот же тиоэфирный комплекс, который описан ранее. Функция вторичного убиквитина остается в значительной степени неизвестной, однако считается, что он может способствовать конформационным изменениям, наблюдаемым в ферменте Е1 во время процесса транстиоэтерификации. ^{[ 2 ]}

На рисунке 1 показана последовательность того, как фермент, активирующий убиквитин, присоединяется к АТФ и субстрату убиквитина. Это также показывает, как два субстрата убиквитина могут быть связаны одновременно. ^{[ 6 ]}
Рисунок 2. Белок Е1 связывает молекулу убиквитина в каждом из двух идентичных активных центров (выделено). Важные остатки — цистеин и аргинин — отмечены красным. ^{[ 2 ]}
Рисунок 3. Крупный план несвязанного активного сайта. Считается, что Arg (603) перезаряжает каталитический Cys (600), как только убиквитин переносится на фермент E2. ^{[ 2 ]}
Рисунок 4. Полный механизм аденилирования убиквитина и последующего связывания убиквитина с E1.
Принципиальная схема системы убиквитилирования.

изоферменты

Следующие гены кодируют ферменты, активирующие убиквитин:

Ассоциация заболеваний

Система убиквитин-протеасома имеет решающее значение для адекватной деградации белка внутри клеток. Дисфункции этой системы могут нарушить клеточный гомеостаз и привести к множеству нарушений. В нормально функционирующих клетках ковалентная связь убиквитина или убиквитиноподобного белка с белком-мишенью изменяет поверхность белка-мишени. Эти убиквитинированные белки подвергаются деградации протеолитическими и непротеолитическими путями. ^{[ 7 ]} Если эта система неисправна, могут возникнуть многочисленные наследственные и приобретенные заболевания, такие как рак, диабет , инсульт , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , рассеянный склероз , астма , воспалительные заболевания кишечника , аутоиммунный тиреоидит , воспалительный артрит , волчанка и синдром VEXAS . ^{[ 7 ]}

Миссенс при UBE1 и Х-сцепленной детской спинальной мышечной атрофии (XL-SMA)

Среди различных нарушений, связанных с убиквитин-протеасомным путем, имеется Х-сцепленная детская спинальная мышечная атрофия (XL-SMA). ^{[ 8 ]} Фатальное детское расстройство связано с потерей клеток переднего рога и детской смертностью. Клинические особенности включают гипотонию, арефлексию и множественные врожденные контрактуры. В ходе крупномасштабного анализа мутаций скрининг шести семей XL-SMA дал результаты, указывающие на две новые миссенс-мутации в двух семьях и новую синонимическую замену C→T еще в трех семьях. Все эти обнаруженные мутации были расположены в экзоне 15 гена UBE1 (ген, кодирующий фермент, активирующий убиквитин), и наблюдались сегрегации с заболеванием в семьях. Короче говоря, миссенс UBE1 может привести к нарушению построения комплекса с гигаксонином , белком, участвующим в структуре аксонов и поддержании нейронов. Это может привести к нарушению деградации белка 1B, связанного с микротрубочками (MAP1B), что приводит к накоплению белка MAP1B, что может усиливать гибель нейрональных клеток. ^{[ 8 ]} Таким образом, предполагается, что мутации в UBE1 являются причиной генетических дефектов у людей с XL-SMA.

Ссылки

^ PDB : 3CMM ; Ли И, Шинделин Х (июль 2008 г.). «Структурные данные об активации убиквитина, катализируемой E1, и передаче его конъюгирующим ферментам» . Клетка . 134 (2): 268–78. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . ПМИД 18662542 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Шульман Б.А., Харпер Дж.В. (май 2009 г.). «Активация убиквитиноподобного белка ферментами E1: вершина последующих сигнальных путей» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 10 (5): 319–31. дои : 10.1038/nrm2673 . ПМЦ 2712597 . ПМИД 19352404 .
^ Лекер С.Х., Голдберг А.Л., Митч В.Е. (июль 2006 г.). «Деградация белка по пути убиквитин-протеасома в норме и при заболеваниях» (PDF) . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (7): 1807–19. дои : 10.1681/ASN.2006010083 . ПМИД 16738015 .
^ Токгёз З., Бонсак Р.Н., Хаас А.Л. (май 2006 г.). «Плейотропные эффекты связывания ATP.Mg2+ в каталитическом цикле фермента, активирующего убиквитин» . Журнал биологической химии . 281 (21): 14729–37. дои : 10.1074/jbc.M513562200 . ПМИД 16595681 .
^ Jump up to: ^а ^б Ли И, Шинделин Х (июль 2008 г.). «Структурные данные об активации убиквитина, катализируемой E1, и передаче его конъюгирующим ферментам» . Клетка . 134 (2): 268–78. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . ПМИД 18662542 .
^ Этот рисунок адаптирован из схемы 1 книги Артура Хааса «Механизм фермента, активирующего убиквитин: кинетический и равновесный анализ». Хаас А.Л., Роуз И.А. (сентябрь 1982 г.). «Механизм фермента, активирующего убиквитин. Кинетический и равновесный анализ» . Журнал биологической химии . 257 (17): 10329–37. ПМИД 6286650 .
^ Jump up to: ^а ^б Ван Дж., Мальдонадо, Массачусетс (август 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система и ее роль в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 3 (4): 255–61. ПМИД 16978533 .
^ Jump up to: ^а ^б Рамсер Дж., Ахерн М.Е., Ленски С. и др. (январь 2008 г.). «Редкие миссенс- и синонимичные варианты UBE1 связаны с Х-сцепленной детской спинальной мышечной атрофией» . Американский журнал генетики человека . 82 (1): 188–93. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.09.009 . ПМЦ 2253959 . ПМИД 18179898 .

Внешние ссылки

Убиквитин-активирующие + ферменты Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[pmid18662542-1] PDB : 3CMM ; Ли И, Шинделин Х (июль 2008 г.). «Структурные данные об активации убиквитина, катализируемой E1, и передаче его конъюгирующим ферментам» . Клетка . 134 (2): 268–78. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . ПМИД 18662542 .

[Schulman-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Шульман Б.А., Харпер Дж.В. (май 2009 г.). «Активация убиквитиноподобного белка ферментами E1: вершина последующих сигнальных путей» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 10 (5): 319–31. дои : 10.1038/nrm2673 . ПМЦ 2712597 . ПМИД 19352404 .

[Lecker-3] Лекер С.Х., Голдберг А.Л., Митч В.Е. (июль 2006 г.). «Деградация белка по пути убиквитин-протеасома в норме и при заболеваниях» (PDF) . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (7): 1807–19. дои : 10.1681/ASN.2006010083 . ПМИД 16738015 .

[Zeynep-4] Токгёз З., Бонсак Р.Н., Хаас А.Л. (май 2006 г.). «Плейотропные эффекты связывания ATP.Mg2+ в каталитическом цикле фермента, активирующего убиквитин» . Журнал биологической химии . 281 (21): 14729–37. дои : 10.1074/jbc.M513562200 . ПМИД 16595681 .

[Lee-5] Jump up to: ^а ^б Ли И, Шинделин Х (июль 2008 г.). «Структурные данные об активации убиквитина, катализируемой E1, и передаче его конъюгирующим ферментам» . Клетка . 134 (2): 268–78. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . ПМИД 18662542 .

[Haas-6] Этот рисунок адаптирован из схемы 1 книги Артура Хааса «Механизм фермента, активирующего убиквитин: кинетический и равновесный анализ». Хаас А.Л., Роуз И.А. (сентябрь 1982 г.). «Механизм фермента, активирующего убиквитин. Кинетический и равновесный анализ» . Журнал биологической химии . 257 (17): 10329–37. ПМИД 6286650 .

[Wang-7] Jump up to: ^а ^б Ван Дж., Мальдонадо, Массачусетс (август 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система и ее роль в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 3 (4): 255–61. ПМИД 16978533 .

[Ramser-8] Jump up to: ^а ^б Рамсер Дж., Ахерн М.Е., Ленски С. и др. (январь 2008 г.). «Редкие миссенс- и синонимичные варианты UBE1 связаны с Х-сцепленной детской спинальной мышечной атрофией» . Американский журнал генетики человека . 82 (1): 188–93. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.09.009 . ПМЦ 2253959 . ПМИД 18179898 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

v т и Ферменты : CO CS и CN лигазы ( EC 6.1-6.3)
6.1: Carbon-Oxygen	Aminoacyl tRNA synthetase Alanine Arginine Asparagine Aspartate Cysteine D-alanine—poly(phosphoribitol) ligase Glutamate Glutamine Glycine Histidine Isoleucine Leucine Lysine Methionine Phenylalanine Proline Serine Threonine Tryptophan Tyrosine Valine
6.2: Carbon-Sulfur	Succinyl coenzyme A synthetase Acetyl—CoA synthetase Long-chain-fatty-acid—CoA ligase
6.3: Carbon-Nitrogen	Glutamine synthetase Ubiquitin ligase Cullin Von Hippel–Lindau tumor suppressor UBE3A Mdm2 Anaphase-promoting complex UBR1 Glutathione synthetase CTP synthetase Adenylosuccinate synthase Argininosuccinate synthase Holocarboxylase synthetase GMP synthase Asparagine synthetase Carbamoyl phosphate synthetase I II Glutamate–cysteine ligase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)