✖


Jump to content

HSPA1A

HSPA1A
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы HSPA1A , HEL-S-103, HSP70-1, HSP70-1A, HSP70I, HSP72, HSPA1, HSP70.1, член 1A семейства белков теплового шока A (Hsp70), HSP70.2, HSP70-2, HSP70
Внешние идентификаторы Опустить : 140550 ; МГИ : 96244 ; Гомологен : 74294 ; GeneCards : HSPA1A ; ОМА : HSPA1A — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

3303

193740

Вместе

ENSMUSG00000091971

ЮниПрот

P0DMV8
P0DMV9

Q61696

RefSeq (мРНК)

НМ_005345

НМ_010479

RefSeq (белок)

НП_005337
НП_005336
НП_005336
НП_005336.3
НП_005337.2

НП_034609

Местоположение (UCSC) Chr 6: 31,82 – 31,82 Мб Чр 17: 35.19 – 35.19 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Белок 1 теплового шока массой 70 кДа , также называемый Hsp72, представляет собой белок , который у человека кодируется HSPA1A геном . [ 5 ] [ 6 ] Являясь членом семейства белков теплового шока 70 и белка-шаперона , он способствует правильному сворачиванию вновь транслированных и неправильно свернутых белков, а также стабилизирует или деградирует мутантные белки. [ 5 ] [ 6 ] Кроме того, Hsp72 также способствует восстановлению ДНК. [ 7 ] Его функции способствуют биологическим процессам, включая передачу сигнала , апоптоз , гомеостаз белка, а также клеток рост и дифференцировку . [ 6 ] [ 8 ] Это связано с большим количеством видов рака , нейродегенеративных заболеваний клеток , старения и старения , а также воспалительных заболеваний , таких как сахарный диабет 2 типа и ревматоидный артрит . [ 9 ] [ 10 ] [ 8 ]

Структура

[ редактировать ]

Этот безинтронный ген кодирует белок теплового шока массой 70 кДа, который является членом семейства белков теплового шока 70 (Hsp70). [ 5 ] Как белок Hsp70, он имеет С-концевой белковый субстрат-связывающий домен и N-концевой АТФ- связывающий домен. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Субстрат-связывающий домен состоит из двух субдоменов, двухслойного β-сэндвич-субдомена (SBDβ) и α-спирального субдомена (SBDα), которые соединены петлей Lα,β. SBDβ содержит карман для связывания пептида, тогда как SBDα служит крышкой, закрывающей щель для связывания субстрата. Домен связывания АТФ состоит из четырех субдоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ/АДФ. Два концевых домена связаны друг с другом консервативной областью, называемой петлей LL,1, которая имеет решающее значение для аллостерической регуляции . Считается, что неструктурированная область в самом конце С-конца является местом стыковки кошаперонов . [ 13 ]

Функция

[ редактировать ]

Этот белок является членом семейства Hsp70. В сочетании с другими белками теплового шока этот белок стабилизирует существующие белки против агрегации и опосредует сворачивание вновь транслированных белков в цитозоле и органеллах. [ 5 ] Чтобы правильно свернуть ненативные белки, этот белок взаимодействует с гидрофобными пептидными сегментами белков под контролем АТФ. Хотя точный механизм до сих пор остается неясным, существует по крайней мере два альтернативных способа действия: кинетическое разделение и локальное развертывание. При кинетическом распределении Hsp70 периодически связывают и высвобождают субстраты в циклах, которые поддерживают низкие концентрации свободного субстрата. Это эффективно предотвращает агрегацию, позволяя свободным молекулам сворачиваться в нативное состояние. При локальном разворачивании циклы связывания и высвобождения вызывают локализованное разворачивание субстрата, что помогает преодолеть кинетические барьеры для сворачивания в нативное состояние. [ 6 ] В конечном счете, его роль в сворачивании белка способствует его функции в передаче сигнала, апоптозе, гомеостазе белка, а также росте и дифференцировке клеток. [ 6 ] [ 8 ]

Помимо процесса сворачивания, транспорта и деградации белков, этот член Hsp70 может сохранять функцию мутантных белков. Тем не менее, эффекты этих мутаций все еще могут проявляться, когда шапероны Hsp70 перегружены во время стрессовых условий. [ 6 ] Hsp72 также защищает от повреждения ДНК и участвует в репарации ДНК, включая эксцизионную репарацию оснований (BER) и эксцизионную репарацию нуклеотидов (NER). [ 7 ] Кроме того, этот белок усиливает антигенспецифический опухолевый иммунитет, способствуя более эффективной презентации антигена цитотоксическим Т-клеткам . [ 8 ] Он также участвует в пути убиквитин - протеасома посредством взаимодействия с РНК-связывающим белком 1, богатым AU элементом . Ген расположен в области III класса главного комплекса гистосовместимости , в кластере с двумя близкородственными генами, кодирующими сходные белки. [ 5 ] Наконец, Hsp72 может защищать от нарушения метаболического гомеостаза, индуцируя выработку провоспалительных цитокинов , фактора некроза опухоли-α , интерлейкина 1β и интерлейкина-6 в иммунных клетках , тем самым уменьшая воспаление и улучшая скелетных мышц окисление . [ 9 ] [ 14 ] Хотя в нормальных условиях экспрессия HSP72 находится на очень низком уровне, экспрессия HSP72 значительно увеличивается при стрессе, эффективно защищая клетки от неблагоприятных воздействий при различных патологических состояниях. [ 15 ]

Помимо своей роли в репарации ДНК, Hsp72 также непосредственно участвует в каспазозависимом апоптозе, связывая Apaf-1 , тем самым ингибируя активацию прокаспазы-9 и высвобождение цитохрома с . [ 11 ] Кроме того, было обнаружено, что Hsp72 ингибирует апоптоз, предотвращая высвобождение SMAC/Diablo и связывая XIAP для предотвращения его деградации. [ 12 ] Hsp72 также участвует в каспазо-независимом апоптозе, поскольку он также связывает AIFM1 . [ 11 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Белки-члены Hsp70 являются важными компонентами апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов или во время клеточного повреждения (например, ишемически-реперфузионного повреждения во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов при раке апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сморщивание клеток, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию. ДНК ​ и ядра . За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , предотвращая тем самым воспалительную реакцию. [ 16 ] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Впервые его описали как «усадочный некроз», а затем этот термин заменили на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу, в тканевой кинетике. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка фрагментируется, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза весьма различен, основными признаками являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и дезинтеграция клеток. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль во время эмбрионального развития как запрограммированная клеточная смерть и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.

Белки-члены Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, действуя на каспазо-зависимый путь и против агентов, индуцирующих апоптоз, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), стауроспорин и доксорубицин . Эта роль приводит к его участию во многих патологических процессах, таких как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, сверхэкспрессия HSP72 связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома , рак желудка , рак толстой кишки , рак молочной железы и рак легких , что привело к его использованию в качестве прогностического маркера для этих видов рака. [ 8 ] Повышенные уровни Hsp70 в опухолевых клетках могут увеличивать злокачественность и устойчивость к терапии за счет комплексообразования и, следовательно, стабилизации онкофетальных белков и продуктов и их транспортировки во внутриклеточные участки, тем самым способствуя пролиферации опухолевых клеток. [ 6 ] [ 8 ] В результате стратегии противоопухолевой вакцины против Hsp70 оказались весьма успешными на животных моделях и дошли до клинических испытаний. [ 8 ] Одно лечение, рекомбинантная вакцина Hsp72/AFP, вызвало в экспериментах на мышах надежный защитный иммунитет против опухолей, экспрессирующих AFP. Таким образом, вакцина перспективна для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. [ 8 ] С другой стороны, сверхэкспрессия Hsp70 может смягчить повреждение от ишемии - реперфузии сердечной мышцы, а также повреждение от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия , а также старение и старение клеток, что наблюдается у долгожителей, подвергшихся воздействию вызов теплового шока. [ 6 ] [ 17 ]

Было показано, что при сахарном диабете 2 типа (СД2) низкомолекулярный активатор Hsp72 под названием BGP-15 улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает воспаление на инсулинорезистентной мышиной модели, увеличивает объем митохондрий и улучшает метаболический гомеостаз на крысиной модели СД2. . BGP-15 перешел к клиническим испытаниям фазы 2b и пока не продемонстрировал никаких побочных эффектов. Хотя ранние предположения считали, что экспрессия Hsp72 может влиять на чувствительность к инсулину посредством прямого взаимодействия с GLUT4, исследования не смогли подтвердить эту связь. Эксперименты действительно показали, что Hsp72 улучшает чувствительность к инсулину за счет стимуляции поглощения глюкозы во время гиперинсулемически-эугликемического клэмп-теста у пациентов с СД2. [ 9 ] Кроме того, Hsp72 связан с другим воспалительным заболеванием — ревматоидным артритом, и его можно использовать для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов. [ 10 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что HSPA1A взаимодействует с:

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с ENSG00000204389, ENSG00000237724, ENSG00000235941, ENSG00000215328 GRCh38: Версия ансамбля 89: ENSG00000234475, ENSG00000204389, ENSG00000237724, ENSG0 0000235941, ENSG00000215328 – Ансамбль , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000091971 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и «Ген Энтреза: белок теплового шока HSPA1A 70 кДа 1А» .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Майер, член парламента, Букау Б (март 2005 г.). «Шапероны Hsp70: клеточные функции и молекулярный механизм» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (6): 670–684. дои : 10.1007/s00018-004-4464-6 . ПМЦ   2773841 . ПМИД   15770419 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д Дуань Ю, Хуан С, Ян Дж, Ню П, Гонг З, Лю Х, Синь Л, Карри РВ, Ву Т (март 2014 г.). «HspA1A облегчает восстановление ДНК в эпителиальных клетках бронхов человека, подвергшихся воздействию бензо[a]пирена, и взаимодействует с казеинкиназой 2» . Клеточные стрессы и шапероны . 19 (2): 271–9. дои : 10.1007/s12192-013-0454-7 . ПМЦ   3933616 . ПМИД   23979991 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ван X, Ван Q, Линь Х, Ли С, Сунь Л, Ян Ю (февраль 2013 г.). «HSP72 и gp96 при гастроэнтерологическом раке». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 417 : 73–9. дои : 10.1016/j.cca.2012.12.017 . ПМИД   23266770 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Хенстридж, округ Колумбия, Уизем М., Феббрайо, Массачусетс (ноябрь 2014 г.). «Сопровождение метаболической стороны: новая терапевтическая роль белков теплового шока при ожирении и диабете 2 типа» . Молекулярный метаболизм . 3 (8): 781–93. doi : 10.1016/j.molmet.2014.08.003 . ПМК   4216407 . ПМИД   25379403 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Наджафизаде С.Р., Газизаде З., Наргеси А.А., Махдави М., Абтахи С., Мирмиранпур Х., Накджавани М. (март 2015 г.). «Анализ концентраций белка теплового шока 70 (HSPA1A) в сыворотке крови для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов с ревматоидным артритом» . Клеточные стрессы и шапероны . 20 (3): 537–43. дои : 10.1007/s12192-015-0578-z . ПМК   4406931 . ПМИД   25739548 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и Равагнан Л., Гурбуксани С., Сусин С.А., Мейсс С., Даугас Е., Замзами Н., Мак Т., Яэттеля М., Пеннингер Дж.М., Гарридо С., Кремер Г. (сентябрь 2001 г.). «Белок теплового шока 70 противодействует фактору, индуцирующему апоптоз». Нат. Клеточная Биол . 3 (9): 839–43. дои : 10.1038/ncb0901-839 . ПМИД   11533664 . S2CID   21164493 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Чжан Б., Жун Р., Ли Х., Пэн Х., Сюн Л., Ван Ю., Юй Х., Мао Х. (2015). «Белок теплового шока 72 подавляет апоптоз за счет повышения стабильности Х-связанного ингибитора белка апоптоза при почечной ишемии/реперфузионном повреждении» . Представитель Мол Мед . 11 (3): 1793–9. дои : 10.3892/ммр.2014.2939 . ПМК   4270332 . ПМИД   25394481 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Чжан П., Леу Цзи, Мерфи М.Э., Джордж Д.Л., Марморштейн Р. (2014). «Кристаллическая структура субстратсвязывающего домена индуцируемого стрессом человеческого белка теплового шока 70 в комплексе с пептидным субстратом» . ПЛОС ОДИН . 9 (7): е103518. Бибкод : 2014PLoSO...9j3518Z . дои : 10.1371/journal.pone.0103518 . ПМК   4110032 . ПМИД   25058147 .
  14. ^ Гибсон О.Р., Деннис А., Парфитт Т., Тейлор Л., Уотт П.В., Максвелл Н.С. (май 2014 г.). «Внеклеточная концентрация Hsp72 соответствует минимальным эндогенным критериям во время острого воздействия тепла при физической нагрузке» . Клеточные стрессы и шапероны . 19 (3): 389–400. дои : 10.1007/s12192-013-0468-1 . ПМК   3982022 . ПМИД   24085588 .
  15. ^ Рю Д.С., Ян Х., Ли С.Э., Пак К.С., Джин Ю.Х., Пак Ю.С. (ноябрь 2013 г.). «Кротональдегид индуцирует экспрессию белка теплового шока 72, который опосредует антиапоптотические эффекты в эндотелиальных клетках человека». Письма по токсикологии . 223 (2): 116–23. дои : 10.1016/j.toxlet.2013.09.010 . ПМИД   24070736 .
  16. ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление, имеющее далеко идущие последствия в кинетике тканей» . Британский журнал рака . 26 (4): 239–57. дои : 10.1038/bjc.1972.33 . ПМК   2008650 . ПМИД   4561027 .
  17. ^ Хенстридж, округ Колумбия, Уизем М., Феббрайо, Массачусетс (2014). «Сопровождение метаболической стороны: новая терапевтическая роль белков теплового шока при ожирении и диабете 2 типа» . Мол Метаб . 3 (8): 781–93. doi : 10.1016/j.molmet.2014.08.003 . ПМК   4216407 . ПМИД   25379403 .
  18. ^ Ручальски К., Мао Х., Сингх С.К., Ван Й., Моссер Д.Д., Ли Ф., Шварц Дж.Х., Боркан С.К. (декабрь 2003 г.). «HSP72 ингибирует высвобождение факторов, индуцирующих апоптоз, в обедненных АТФ клетках почечного эпителия». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol . 285 (6): C1483–93. doi : 10.1152/ajpcell.00049.2003 . ПМИД   12930708 .
  19. ^ Пак ХС, Чо С.Г., Ким С.К., Хван Х.С., Но КТ, Ким М.С., Ха Ш., Ким М.Дж., Рю К., Ким ЭК, Кан В.Дж., Ли Дж.С., Со Дж.С., Ко Ю.Г., Ким С., Чхве Э.Дж. (ноябрь 2002 г.) ). «Белок теплового шока hsp72 является негативным регулятором киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза» . Мол. Клетка. Биол . 22 (22): 7721–30. дои : 10.1128/mcb.22.22.7721-7730.2002 . ПМЦ   134722 . ПМИД   12391142 .
  20. ^ Дунг Х., Прайс Дж., Ким Ю.С., Гасбарр С., Пробст Дж., Лиотта Л.А., Бланшетт Дж., Риццо К., Кон Э. (сентябрь 2000 г.). «CAIR-1/BAG-3 образует тройной комплекс, регулируемый EGF, с фосфолипазой C-гамма и Hsp70/Hsc70». Онкоген . 19 (38): 4385–95. дои : 10.1038/sj.onc.1203797 . ПМИД   10980614 . S2CID   28684205 .
  21. ^ Антоку К., Мазер Р.С., Скалли В.Дж., Делах С.М., Джонсон Д.Е. (сентябрь 2001 г.). «Выделение белков, связывающих Bcl-2, которые проявляют гомологию с BAG-1 и белком-супрессором доменов смерти». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 286 (5): 1003–10. дои : 10.1006/bbrc.2001.5512 . ПМИД   11527400 .
  22. ^ Панг К., Кристиансон Т.А., Кибл В., Корецкий Т., Бэгби Г.К. (декабрь 2002 г.). «Антиапоптотическая функция Hsp70 в индуцируемом интерфероном двухцепочечной РНК-зависимой протеинкиназной сигнальной дороге смерти требует наличия белка анемии Фанкони, FANCC» . Ж. Биол. Хим . 277 (51): 49638–43. дои : 10.1074/jbc.M209386200 . ПМИД   12397061 .
  23. ^ Рейтер Т., Медхерст А.Л., Вайсфис К., Чжи Й., Хертерих С., Хен Х., Гросс Х.Дж., Йоэндже Х., Хоатлин М.Э., Мэтью К.Г., Хубер П.А. (октябрь 2003 г.). «Двугибридные дрожжевые скрининги подразумевают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Эксп. Сотовый Res . 289 (2): 211–21. дои : 10.1016/s0014-4827(03)00261-1 . ПМИД   14499622 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с Имаи Ю, Сода М, Хатакеяма С, Акаги Т, Хашикава Т, Накаяма К.И., Такахаши Р. (июль 2002 г.). «CHIP связан с паркином, геном, ответственным за семейную болезнь Паркинсона, и усиливает его активность убиквитинлигазы» . Мол. Клетка . 10 (1): 55–67. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00583-x . ПМИД   12150907 .
  25. ^ Ши Ю, Моссер Д.Д., Моримото Р.И. (март 1998 г.). «Молекулярные шапероны как HSF1-специфичные репрессоры транскрипции» . Джинс Дев 12 (5): 654–66. дои : 10.1101/gad.12.5.654 . ПМК   316571 . ПМИД   9499401 .
  26. ^ Чжоу X, Трон В.А., Ли Г, Троттер М.Дж. (август 1998 г.). «Фактор транскрипции теплового шока-1 регулирует экспрессию белка теплового шока-72 в кератиноцитах человека, подвергающихся воздействию ультрафиолетового света В» . Дж. Инвест. Дерматол . 111 (2): 194–8. дои : 10.1046/j.1523-1747.1998.00266.x . ПМИД   9699716 .
  27. ^ Накамура Т., Хинагата Дж., Танака Т., Иманиши Т., Вада Ю., Кодама Т., Дой Т. (январь 2002 г.). «HSP90, HSP70 и GAPDH напрямую взаимодействуют с цитоплазматическим доменом рецепторов-поглотителей макрофагов». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 290 (2): 858–64. дои : 10.1006/bbrc.2001.6271 . ПМИД   11785981 .
  28. ^ Баллинджер К.А., Коннелл П., Ву Ю, Ху З, Томпсон Л.Дж., Инь Л.Ю., Паттерсон С. (июнь 1999 г.). «Идентификация CHIP, нового белка, содержащего тетратрикопептидные повторы, который взаимодействует с белками теплового шока и отрицательно регулирует функции шаперона» . Мол. Клетка. Биол . 19 (6): 4535–45. дои : 10.1128/mcb.19.6.4535 . ПМК   104411 . ПМИД   10330192 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HSPA1A&oldid=1214973202"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ed1f592dd033bb4ae1110783fe29efdb__1711092780
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ed/db/ed1f592dd033bb4ae1110783fe29efdb.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
HSPA1A - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)