✖


Jump to content

Паркин (белок)

(Перенаправлено с Паркина (лигазы) )

Чтобы узнать о других значениях, см. Паркин (значения) .
ПРКН
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PRKN , паркин RBR E3 убиквитинпротеинлигаза, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2, Паркин
Внешние идентификаторы Опустить : 602544 ; МГИ : 1355296 ; Гомологен : 3355 ; Генные карты : ПРКН ; ОМА : ПРКН - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

5071

50873

Вместе

ENSG00000185345

ENSMUSG00000023826

ЮниПрот

О60260

Q9WVS6

RefSeq (мРНК)

НМ_004562
НМ_013987
НМ_013988

НМ_016694
НМ_001317726

RefSeq (белок)

НП_004553
НП_054642
НП_054643

НП_001304655
НП_057903

Местоположение (UCSC) Chr 6: 161,35 – 162,73 Мб Чр 17: 11.06 – 12,28 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Паркин , состоящий из 465 аминокислот представляет собой убиквитинлигазу Е3 , белок , который у людей и мышей кодируется PARK2 геном . [ 5 ] [ 6 ] Паркин играет решающую роль в убиквитинировании – процессе, при котором молекулы ковалентно метятся убиквитином (Ub) и направляются на деградацию в протеасомах или лизосомах . Убиквитинирование включает последовательное действие трех ферментов. Во-первых, фермент, активирующий убиквитин E1, связывается с неактивным убиквитином в эукариотических клетках посредством тиоэфирной связи и мобилизует его в АТФ-зависимом процессе. Затем Ub переносится на фермент, конъюгирующий убиквитин E2, а затем конъюгируется с целевым белком через убиквитинлигазу E3. [ 7 ] Существует множество лигаз Е3, которые различаются по структуре и субстратной специфичности, что позволяет избирательно направлять белки на внутриклеточную деградацию.

В частности, паркин распознает белки на внешней мембране митохондрий при клеточном повреждении и опосредует очистку поврежденных митохондрий посредством аутофагии и протеасомных механизмов. [ 8 ] Паркин также повышает выживаемость клеток путем подавления как митохондриально-зависимого, так и независимого апоптоза . Мутации связаны с митохондриальной дисфункцией, приводящей к гибели нейронов при болезни Паркинсона. [ 9 ] и аберрантный метаболизм при онкогенезе . [ 10 ]

Структура

[ редактировать ]

Точная функция паркина неизвестна; однако этот белок является компонентом мультипротеинового комплекса E3 убиквитинлигазы, который, в свою очередь, является частью системы убиквитин-протеасома , которая опосредует нацеливание белков на деградацию . [ нужна ссылка ] Известно, что мутации в этом гене вызывают семейную форму болезни Паркинсона, известную как аутосомно-рецессивная ювенильная болезнь Паркинсона (AR-JP). Более того, описано, что паркин необходим для митофагии (аутофагии митохондрий).

, как потеря функции белка паркина приводит к гибели дофаминергических клеток Однако неясно при этом заболевании. Преобладающая гипотеза состоит в том, что паркин помогает расщеплять один или несколько белков, токсичных для дофаминергических нейронов. [ нужна ссылка ] Предполагаемые субстраты паркина включают синфилин-1 , CDC-rel1, циклин E , тРНК-синтазу p38, Pael-R , синаптотагмин XI, sp22 и сам паркин (см. также убиквитинлигазу ). Кроме того, паркин содержит С-концевой мотив, который связывает домены PDZ . Было показано, что паркин PDZ-зависимым образом связывается с доменом PDZ, содержащим белки CASK и PICK1 .

А. Схематическая диаграмма, показывающая расположение функциональных доменов паркина. B. Мультяшное изображение паркина в его аутоингибированном состоянии, где каталитический цистеин в RING2 блокируется RING0, в то время как Ubl и линкер REP предотвращают связывание E2 с RING1. RING0, RING1, IBR и RING2 координируют по два иона Zn (приблизительное местоположение обозначено серыми кружками) для структурной стабильности, что приводит к стехиометрии 8 Zn2+/паркин.

Как и другие члены семейства лигаз E3 RING-between-RING (RBR), паркин обладает двумя доменами RING-пальцев и промежуточной областью RING (IBR). RING1 образует сайт связывания для E2-Ub-конъюгирующего фермента, тогда как RING2 содержит каталитический остаток цистеина (Cys431), который отщепляет Ub от E2 и временно связывает его с E3 через тиоэфирную связь. [ 8 ] Переносу Ub способствуют соседние остатки гистидина His433, который принимает протон от Cys431 для его активации, и глутамат Glu444, который участвует в аутоубиквитинировании. [ 11 ] Вместе они образуют каталитическую триаду , сборка которой необходима для активации паркина. [ 12 ] Паркин также содержит N-концевой Ub-подобный домен (Ubl) для специфического распознавания субстрата , уникальный домен RING0 и репрессорную область (REP), которая тонически подавляет активность лигазы.

В условиях покоя плотно скрученная конформация паркина делает его неактивным, поскольку доступ к каталитическому остатку RING2 стерически блокируется RING0, в то время как связывающий домен E2 на RING1 блокируется Ubl и REP. [ 8 ] Активирующие стимулы нарушают эти междоменные взаимодействия и вызывают коллапс паркина вдоль интерфейса RING1-RING0. [ 12 ] Активный сайт RING2 тянется к E2-Ub, связанному с RING1, что способствует образованию промежуточного уб-тиоэфира. паркина требует фосфорилирования серина Активация Ser65 в Ubl серин/треониновой киназой PINK1 . Добавление заряженного фосфата дестабилизирует гидрофобные взаимодействия между Ubl и соседними субобластями, снижая аутоингибирующие эффекты этого N-концевого домена. [ 13 ] Ser65Ala Было обнаружено, что миссенс-мутации устраняют связывание Ub-паркина и одновременно ингибируют рекрутирование паркина в поврежденные митохондрии. [ 14 ] PINK1 также фосфорилирует Ub по Ser65, ускоряя его высвобождение из E2 и повышая его сродство к паркину. [ 13 ]

Хотя структурные изменения после фосфорилирования неясны, кристаллизация паркина выявила катионный карман в RING0, образованный остатками лизина и аргинина Lys161, Arg163 и Lys211, который образует предполагаемый сайт связывания фосфата. [ 15 ] Учитывая, что RING0 уникален для паркина и что его гидрофобный интерфейс с RING1 скрывает Cys431 в неактивном паркине, [ 14 ] нацеливание фосфорилированных Ub и/или Ubl на эту связывающую нишу может иметь решающее значение для разрушения аутоингибирующих комплексов во время активации паркина.

Функция

[ редактировать ]

Митофагия

[ редактировать ]

Паркин играет решающую роль в митофагии и клиренсе активных форм кислорода . [ 16 ] Митофагия — это устранение поврежденных митохондрий в аутофагосомах и зависит от цикла положительной обратной связи, включающего синергическое действие паркина и PINK1. После тяжелого клеточного повреждения снижение потенциала митохондриальной мембраны предотвращает импорт PINK1 в митохондриальный матрикс и вызывает его агрегацию на внешней митохондриальной мембране (OMM). [ 17 ] Паркин рекрутируется в митохондрии после деполяризации и фосфорилируется с помощью PINK1, который одновременно фосфорилирует Ub, предварительно конъюгированный с белками митохондриальной мембраны. Фосфорилирование PINK1 и Ub облегчает активацию паркина и дальнейшую сборку моно- и поли-Ub-цепей. [ 13 ] Учитывая близость этих цепей к PINK1, вероятно дальнейшее фосфорилирование Ub по Ser65, потенцирующее мобилизацию паркина и убиквитинирование субстрата в самоусиливающемся цикле . [ 8 ]

Субстраты паркина включают митофузины Mfn1 и Mfn2, которые представляют собой большие GTPases , которые способствуют слиянию митохондрий в динамические трубчатые комплексы, которые максимизируют эффективность окислительного фосфорилирования . [ 18 ] Однако при повреждении митохондрий необходима деградация слитых белков, чтобы отделить их от сети посредством деления митохондрий и предотвратить повреждение здоровых митохондрий. [ 19 ] Таким образом, паркин необходим перед митофагией, поскольку он убиквинирует Mfn1/2, маркируя его для протеасомной деградации. Протеомные исследования выявили дополнительные белки OMM в качестве субстратов паркина, включая белок деления FIS, его адаптер TBC1D15 и транслоказы TOMM20 и TOMM70, которые облегчают перемещение белков, таких как PINK1, через OMM. [ 20 ] Миро (или RHOT1 / RHOT2 ) представляет собой белок OMM, критически важный для аксонального транспорта , и может быть убиквитинирован и направлен на протеасомную деградацию паркином. [ 21 ] Распад Миро вызывал заметное уменьшение миграции поврежденных митохондрий по аксонам мыши гиппокампа нейронов . [ 22 ] усиливая важность паркина в отделении дефектных митохондрий от их функционирующих аналогов и ограничении пространственного распространения митохондриальной дисфункции до аутофагии.

Во время митофагии паркин нацелен на VDAC1 , потенциалзависимый анионный канал, который претерпевает конформационные изменения при деполяризации митохондриальной мембраны, открывая цитозольный домен для убиквитинирования. [ 17 ] Замалчивание экспрессии VDAC1 в клетках HeLa значительно снижает рекрутирование паркина в деполяризованные митохондрии и их последующий клиренс. [ 23 ] подчеркивая критическую роль VDAC1 как селективного маркера повреждения митохондрий и инициатора митофагии. После конъюгации Ub паркин рекрутирует рецепторы аутофагии, такие как p62, TAX1BP1 и CALCOCO2 , способствуя сборке аутофагосом, которые переваривают дефектные митохондрии. [ 20 ]

Выживание клеток

[ редактировать ]

За счет активации передачи сигналов NF-κB паркин повышает выживаемость и защищает клетки от апоптоза, вызванного стрессом. При клеточном повреждении паркин активирует каталитическую субъединицу HOIP другой лигазы E3 LUBAC. HOIP запускает сборку линейных полимеров Ub на эссенциальном модуляторе NF-κB (NEMO), усиливая транскрипцию митохондриальной ГТФазы OPA1 . [ 24 ] Повышенная трансляция OPA1 поддерживает структуру крист и уменьшает высвобождение цитохрома C из митохондрий, ингибируя опосредованный каспазой апоптоз. Важно отметить, что паркин активирует HOIP с большей эффективностью , чем другие LUBAC-ассоциированные факторы HOIL-1 и шарпин. [ 25 ] Это означает, что мобилизация паркина значительно повышает толерантность к умеренным стрессорам .

Паркин обладает ДНК аффинностью связывания и вызывает дозозависимое снижение транскрипции и активности проапоптотического фактора р53 . Трансфекция промотора p53 показала , укороченными версиями паркина в нейроны SH-SY5Y что паркин напрямую связывается с промотором p53 через его домен RING1. [ 26 ] И наоборот, паркин может быть мишенью транскрипции р53 в клетках легких H460, где он опосредует опухолесупрессорное действие р53. [ 10 ] Учитывая его роль в митохондриальном гомеостазе , паркин помогает р53 поддерживать митохондриальное дыхание , одновременно ограничивая поглощение глюкозы и выработку лактата , тем самым предотвращая возникновение эффекта Варбурга во время онкогенеза. [ 27 ] Паркин еще больше повышает уровень цитозольного глутатиона и защищает от окислительного стресса , характеризуя его как критический супрессор опухолей с антигликолитическими и антиоксидантными свойствами . [ 10 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

болезнь Паркинсона

[ редактировать ]

PARK2 ( OMIM *602544 ) — это ген паркина, который может вызывать форму аутосомно-рецессивной ювенильной болезни Паркинсона ( OMIM 600116 ) из-за мутации белка паркина. Эта форма генетической мутации может быть одной из наиболее распространенных известных генетических причин болезни Паркинсона с ранним началом . В одном исследовании пациентов с началом болезни Паркинсона в возрасте до 40 лет (10% всех пациентов с БП) у 18% были мутации паркина, при этом 5% гомозиготных мутаций. [ 28 ] Пациенты с аутосомно-рецессивным семейным анамнезом паркинсонизма с гораздо большей вероятностью являются носителями паркиновых мутаций, если возраст начала заболевания менее 20 лет (80% против 28% с началом заболевания в возрасте старше 40 лет). [ 29 ]

отсутствуют У пациентов с мутациями паркина (PARK2) тельца Леви . У таких пациентов развивается синдром, очень напоминающий спорадическую форму БП; однако у них, как правило, симптомы появляются в гораздо более молодом возрасте. У людей мутации с потерей функции гена паркина PARK2 связаны с 50% наследственных и 15% спорадических форм болезни Паркинсона (БП) с ювенильным началом. [ 16 ] В то время как БП традиционно считается нейродегенеративным заболеванием с поздним началом, характеризующимся альфа-синуклеином обогащенными тельцами Леви, , аутосомно-рецессивная БП, обусловленная мутациями паркина, часто начинается рано и не имеет отложений убиквитинированного белка, патогномоничного для спорадической БП. [ 21 ] Паркин-мутантная БП может также включать потерю норадренергических нейронов в голубом пятне наряду с характерной дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc). [ 30 ] Однако его симптомы напоминают симптомы идиопатической БП: у пациентов наблюдаются тремор покоя , постуральная нестабильность и брадикинезия . [ 9 ]

В то время как митохондрии необходимы для генерации АТФ в любой эукариотической клетке , катехоламинергические нейроны особенно зависят от своей правильной функции по очистке активных форм кислорода, образующихся в результате метаболизма дофамина, и для удовлетворения высоких энергетических потребностей синтеза катехоламинов. [ 17 ] Их восприимчивость к окислительному повреждению и метаболическому стрессу делает катехоламинергические нейроны уязвимыми к нейротоксичности , связанной с аберрантной регуляцией митохондриальной активности, что, как предполагается, происходит как при наследственной, так и при идиопатической БП. Например, об усилении окислительного стресса в нейронах, скелетных мышцах и тромбоцитах , что соответствует снижению активности комплекса I в цепи переноса электронов . у пациентов с БП сообщалось [ 31 ] в то время как делеции в митохондриальном геноме были обнаружены в SNpc. [ 32 ]

В соответствии с его решающей ролью в контроле качества митохондрий, паркин охарактеризован более чем 120 патогенными мутациями, индуцирующими ПД. [ 8 ] Такие мутации могут быть наследственными или стохастическими и связаны со структурной нестабильностью, снижением каталитической эффективности и аберрантным связыванием субстрата и убиквитинированием. [ 9 ] Мутации обычно можно разделить на три группы в зависимости от их местоположения. Во-первых, те, которые сгруппированы вокруг Zn-координирующих остатков на RING и IBR, могут поставить под угрозу структурную целостность и нарушить катализ . [ 12 ] Второй класс мутаций, включая Thr240Arg, влияет на остатки внутри и вокруг сайта связывания E2 и изменяет аутоингибирование RING1 с помощью REP. [ 33 ] Наконец, мутации Cys431Phe и Gly430Asp ухудшают активность лигазы в каталитическом сайте и значительно снижают функцию паркина. [ 8 ]

Открытие многочисленных немитохондриальных субстратов паркина подтверждает важность паркина в нейрональном гомеостазе, помимо его роли в митохондриальной регуляции. Мощные нейропротекторные способности паркина в ослаблении дофаминергической нейротоксичности, митохондриального набухания и эксайтотоксичности были продемонстрированы в клеточных культурах, сверхэкспрессирующих паркин. [ 9 ] хотя существование таких механизмов на физиологическом уровне паркина in vivo еще не подтверждено. Другой субстрат паркина, синфилин-1 (кодируемый SNCAIP ), представляет собой белок, взаимодействующий с альфа-синуклеином, который обогащен ядром телец Леви и убиквитинируется паркином таким образом, который устраняется семейными мутациями, связанными с БП. [ 34 ] Паркин может способствовать агрегации альфа-синуклеина и синфилина-1 в тельца Леви, которые конъюгированы с Lys63-связанными цепями полиубиктена и направлены на аутофагическую деградацию. [ 35 ] Таким образом, мутации паркина ингибируют этот механизм, что приводит к токсичному накоплению растворимых белков, которое перегружает протеасому. Агрегация белков вызывает нейрональную токсичность, в то же время обусловливая отсутствие убиквитинированных телец Леви при паркин-мутантной БП. Аналогичным образом, нативный паркин снижает гибель нейронов SH-SY5Y за счет убиквитинирования других компонентов телец Леви, таких как p38 субъединица аминоацил-тРНК-синтетазы. комплекса [ 36 ] и белок 1, связывающий элементы далеко выше [ 37 ] путем добавления Lys48-связанных цепей поли-Ub и направления их на протеасомную деградацию. Паркин также влияет на транспорт аксонов и слияние пузырьков посредством убиквитинирования тубулина и синаптотагмина XI ( SYT11 ) соответственно, придавая ему модулирующую роль в функции синапсов . [ 9 ]

Наконец, паркин защищает дофаминергические нейроны от цитотоксичности, индуцированной PD-миметиком 6-OHDA , опосредованной подавлением экспрессии нейронального р53 и последующей активацией апоптотического каскада. [ 26 ] Некоторые мутации паркина, связанные с БП, локализованы в RING1 и могут нарушать его способность связываться и подавлять промотор р53 , что приводит к усилению экспрессии р53. [ 38 ] У пациентов с паркин-мутантной болезнью Паркина также наблюдается четырехкратное повышение иммунореактивности р53 . [ 26 ] намекая на то, что неспособность паркин-опосредованного антиапоптоза может быть вовлечена в этиологию БП.

Онкогенез

[ редактировать ]

В соответствии с мощными противоопухолевыми способностями паркина в различных опухолях сообщалось о негативных мутациях и делециях. Например, PARK2 количество копий было снижено в 85% образцов глиобластомы , тогда как рак легких был связан с гетерозиготной делецией PARK2 в локусе 6q25-q27. [ 39 ] Дефицит паркина еще больше снизил безрецидивную выживаемость у мышей, подвергшихся инфракрасному облучению, без увеличения заболеваемости опухолями , что позволяет предположить, что дефицит паркина увеличивает восприимчивость к событиям, способствующим развитию опухоли, а не инициирует образование опухоли. [ 10 ] Аналогично, хромосомные разрывы в PARK2 подавляют экспрессию афадина каркасного белка при раке молочной железы , тем самым нарушая целостность эпителия , повышая метастатический потенциал и ухудшая общий прогноз . [ 40 ] Гаплонедостаточная экспрессия PARK2 , либо из-за снижения числа копий, либо из-за гиперметилирования ДНК , была дополнительно обнаружена при спонтанном колоректальном раке , где она ускоряла все стадии развития аденомы кишечника на мышиных моделях. [ 41 ] Таким образом, паркин является мощным модулятором опухолевой прогрессии, не вызывая непосредственно онкогенеза.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что паркин (лигаза) взаимодействует с:

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000185345 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023826 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Китада Т., Асакава С., Хаттори Н., Мацумине Х., Ямамура Ю., Миношима С., Ёкочи М., Мизуно Ю., Симидзу Н. (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа . 392 (6676): 605–8. Бибкод : 1998Natur.392..605K . дои : 10.1038/33416 . ПМИД   9560156 . S2CID   4432261 .
  6. ^ Мацумине Х., Ямамура Ю., Хаттори Н., Кобаяши Т., Китада Т., Ёритака А., Мизуно Ю. (апрель 1998 г.). «Микроделеция D6S305 в семье аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма (PARK2)». Геномика . 49 (1): 143–6. дои : 10.1006/geno.1997.5196 . ПМИД   9570960 .
  7. ^ Пиккарт CM, Эддинс MJ (ноябрь 2004 г.). «Убиквитин: структуры, функции, механизмы» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1695 (1–3): 55–72. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . ПМИД   15571809 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Сейрафи М., Козлов Г., Геринг К. (июнь 2015 г.). «Структура и функции Паркина» . Журнал ФЭБС . 282 (11): 2076–88. дои : 10.1111/февраль 13249 . ПМЦ   4672691 . ПМИД   25712550 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и Доусон ТМ , Доусон ВЛ (2014). «Роль паркина в семейной и спорадической болезни Паркинсона» . Двигательные расстройства . 25 (Приложение 1): С32-9. дои : 10.1002/mds.22798 . ПМК   4115293 . ПМИД   20187240 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д Чжан С., Линь М., Ву Р., Ван Х, Ян Б., Левин А.Дж., Ху В., Фэн З. (2011). «Паркин, ген-мишень р53, опосредует роль р53 в метаболизме глюкозы и эффекте Варбурга» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (39): 16259–64. Бибкод : 2011PNAS..10816259Z . дои : 10.1073/pnas.1113884108 . ПМК   3182683 . ПМИД   21930938 .
  11. ^ Тремпе Дж.Ф., Сове В., Гренье К., Сейрафи М., Тан М.Ю., Менаде М., Аль-Абдул-Вахид С., Кретт Дж., Вонг К., Козлов Г., Нагар Б., Фон Е.А., Геринг К. (июнь 2013 г.). «Структура паркина раскрывает механизмы активации убиквитинлигазы» . Наука 340 (6139): 1451–5. Бибкод : 2013Наука... 340.1451T дои : 10.1126/science.1237908 . ПМИД   23661642 . S2CID   206548928 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Райли Б.Е., Лохид Дж.С., Каллауэй К., Веласкес М., Брехт Е., Нгуен Л., Шалер Т., Уокер Д., Ян Ю., Регнстром К., Дип Л., Чжан З., Чиу С., Бова М., Артис Д.Р., Яо Н., Бейкер Дж. , Йеднок Т., Джонстон Дж. А. (2013). «Структура и функция убиквитинлигазы Parkin E3 раскрывают аспекты лигаз RING и HECT» . Природные коммуникации . 4 : 1982. Бибкод : 2013NatCo...4.1982R . дои : 10.1038/ncomms2982 . ПМК   3709503 . ПМИД   23770887 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Кояно Ф, Окацу К, Косако Х, Тамура Ю, Го Е, Кимура М, Кимура Ю, Цучия Х, Ёшихара Х, Хирокава Т, Эндо Т, Фон Е.А., Тремпе Дж.Ф., Саэки Ю, Танака К, Мацуда Н (июнь 2014 г.) ). «Убиквитин фосфорилируется PINK1 для активации паркина». Природа . 510 (7503): 162–6. Бибкод : 2014Natur.510..162K . дои : 10.1038/nature13392 . ПМИД   24784582 . S2CID   4390259 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Игучи М, Куджуро Ю, Окацу К, Кояно Ф, Косако Х, Кимура М, Судзуки Н, Утияма С, Танака К, Мацуда Н (июль 2013 г.). «Перенос убиквитин-эфира, катализируемый Паркином, запускается PINK1-зависимым фосфорилированием» . Журнал биологической химии . 288 (30): 22019–32. дои : 10.1074/jbc.M113.467530 . ПМЦ   3724655 . ПМИД   23754282 .
  15. ^ Вауэр Т., Командер Д. (июль 2013 г.). «Структура домена паркин-лигазы человека в аутоингибированном состоянии» . Журнал ЭМБО . 32 (15): 2099–112. дои : 10.1038/emboj.2013.125 . ПМК   3730226 . ПМИД   23727886 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Ольшевская Д.А., Линч Т. (2015). «Поможет ли Crystal Parkin понять будущее болезни Паркинсона?» . Границы в неврологии . 6:35 . doi : 10.3389/fneur.2015.00035 . ПМЦ   4338761 . ПМИД   25759682 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Дуркан ТМ, Фон ЕА (май 2015 г.). «Три буквы митофагии: PARKIN, PINK1 и посттрансляционные модификации» . Гены и развитие . 29 (10): 989–99. дои : 10.1101/gad.262758.115 . ПМК   4441056 . ПМИД   25995186 .
  18. ^ Юл Р.Дж., ван дер Блик А.М. (август 2012 г.). «Деление, слияние и стресс митохондрий» . Наука . 337 (6098): 1062–5. Бибкод : 2012Sci...337.1062Y . дои : 10.1126/science.1219855 . ПМК   4762028 . ПМИД   22936770 .
  19. ^ Твиг Дж., Элорза А., Молина А.Дж., Мохамед Х., Викстром Дж.Д., Уолцер Дж., Стайлз Л., Хей С.Э., Кац С., Лас Дж., Элрой Дж., Ву М., Пи Б.Ф., Юань Дж., Дини Дж.Т., Корки Б.Е., Ширихай О.С. (январь 2008 г.). «Деление и избирательное слияние управляют сегрегацией и уничтожением митохондрий посредством аутофагии» . Журнал ЭМБО . 27 (2): 433–46. дои : 10.1038/sj.emboj.7601963 . ПМЦ   2234339 . ПМИД   18200046 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Сарраф С.А., Раман М., Гуарани-Перейра В., Сова М.Е., Хаттлин Э.Л., Гиги С.П., Харпер Дж.В. (апрель 2013 г.). «Ландшафт ПАРКИН-зависимого убиквитилома в ответ на деполяризацию митохондрий» . Природа . 496 (7445): 372–6. Бибкод : 2013Natur.496..372S . дои : 10.1038/nature12043 . ПМЦ   3641819 . ПМИД   23503661 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Нарендра Д., Уокер Дж. Э., Юл Р. (ноябрь 2012 г.). «Контроль качества митохондрий, опосредованный PINK1 и Паркином: связь с паркинсонизмом» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 4 (11): а011338. doi : 10.1101/cshperspect.a011338 . ПМЦ   3536340 . ПМИД   23125018 .
  22. ^ Шлевков Е., Крамер Т., Щапанский Дж., ЛаВуа М.Дж., Шварц Т.Л. (октябрь 2016 г.). «Сайты мирофосфорилирования регулируют рекрутирование Паркина и подвижность митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (41): E6097–E6106. Бибкод : 2016PNAS..113E6097S . дои : 10.1073/pnas.1612283113 . ПМК   5068282 . ПМИД   27679849 .
  23. ^ Гейслер С., Хольмстрём К.М., Скуят Д., Физель ФК, Ротфусс О.К., Кале П.Дж., Спрингер В. (февраль 2010 г.). «Митофагия, опосредованная PINK1/Паркином, зависит от VDAC1 и p62/SQSTM1». Природная клеточная биология . 12 (2): 119–31. дои : 10.1038/ncb2012 . ПМИД   20098416 . S2CID   26096413 .
  24. ^ Алексанинц Г.Д. (2013). «[Применение бальнео-, пелоид- и сантиметроволновой терапии в комплексном лечении больных ограниченной склеродермией]» . Вестник дерматологии и венерологии . 32 (6): 58–60. дои : 10.1038/emboj.2013.70 . ПМК   3630365 . ПМИД   23531882 .
  25. ^ Мюллер-Ришарт А.К., Пильсл А., Бодетт П., Патра М., Хадиан К., Функе М., Пейс Р., Дейнлайн А., Шваймер С., Кун П.Х., Лихтенталер С.Ф., Мотори Е., Грелия С., Вурст В., Трюмбах Д., Лангер Т., Краппманн Д., Диттмар Г., Тацельт Дж., Винкльхофер К.Ф. (март 2013 г.). «Лигазный паркин Е3 поддерживает целостность митохондрий за счет увеличения линейного убиквитинирования NEMO» . Молекулярная клетка . 49 (5): 908–21. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.036 . ПМИД   23453807 .
  26. ^ Перейти обратно: а б с да Коста Калифорния, Суньяч С, Джайме Э, Вест А, Корти О, Брайс А, Сейф С, Абу-Слейман ПМ, Вуд Н.В., Такахаши Х, Голдберг М.С., Шен Дж., Чеклер Ф (ноябрь 2009 г.). «Репрессия транскрипции р53 паркином и нарушение мутаций, связанных с аутосомно-рецессивной ювенильной болезнью Паркинсона» . Природная клеточная биология . 11 (11): 1370–5. дои : 10.1038/ncb1981 . ПМЦ   2952934 . ПМИД   19801972 .
  27. ^ Матоба С., Канг Дж.Г., Патино В.Д., Рэгг А., Бём М., Гаврилова О., Херли П.Дж., Бунц Ф., Хван П.М. (июнь 2006 г.). «p53 регулирует митохондриальное дыхание». Наука . 312 (5780): 1650–3. Бибкод : 2006Sci...312.1650M . дои : 10.1126/science.1126863 . ПМИД   16728594 . S2CID   36668814 .
  28. ^ Пуркадж П., Натт Дж.Г., Джеймс Д., Ганчер С., Берд Т.Д., Стейнбарт Э., Шелленберг Г.Д., Пайами Х. (август 2004 г.). «Анализ мутаций паркина у клинических пациентов с [скорректированной] болезнью Паркинсона с ранним началом» . Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 129А (1): 44–50. дои : 10.1002/ajmg.a.30157 . ПМИД   15266615 . S2CID   85058092 .
  29. ^ Ломанн Э, Перике М, Бонифати В, Вуд Н.В., Де Мишель Г, Бонне А.М., Фраикс В., Бруссоль Е., Хорстинк М.В., Видайле М., Верпилья П., Гассер Т., Николл Д., Тейв Х., Раскин С., Раскол О., Десте А, Руберг М., Гаспарини Ф., Меко Дж., Аджид Ю., Дурр А., Брайс А. (август 2003 г.). «Какая фенотипическая изменчивость может быть связана с генотипом паркина?». Анналы неврологии . 54 (2): 176–85. дои : 10.1002/ана.10613 . ПМИД   12891670 . S2CID   6411438 .
  30. ^ Исикава А., Такахаши Х. (ноябрь 1998 г.). «Клинические и невропатологические аспекты аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма». Журнал неврологии . 245 (11 Приложение 3): 4–9. дои : 10.1007/pl00007745 . ПМИД   9808334 . S2CID   28670790 .
  31. ^ Кини П.М., Се Дж., Капальди Р.А., Беннетт Дж.П. (май 2006 г.). «Митохондриальный комплекс I головного мозга при болезни Паркинсона имеет окислительно поврежденные субъединицы, функционально нарушен и неправильно собран» . Журнал неврологии . 26 (19): 5256–64. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0984-06.2006 . ПМЦ   6674236 . ПМИД   16687518 .
  32. ^ Бендер А., Кришнан К.Дж., Моррис СМ, Тейлор Г.А., Рив А.К., Перри Р.Х., Джарос Э., Хершесон Дж.С., Беттс Дж., Клопсток Т., Тейлор Р.В., Тернбулл Д.М. (май 2006 г.). «Высокие уровни делеций митохондриальной ДНК в нейронах черной субстанции при старении и болезни Паркинсона». Природная генетика . 38 (5): 515–7. дои : 10.1038/ng1769 . ПМИД   16604074 . S2CID   13956928 .
  33. ^ Шимура Х, Хаттори Н, Кубо С, Мизуно Ю, Асакава С, Миношима С, Симидзу Н, Иваи К, Тиба Т, Танака К, Судзуки Т (июль 2000 г.). «Продукт гена семейной болезни Паркинсона, паркин, представляет собой убиквитин-белковую лигазу». Природная генетика . 25 (3): 302–5. дои : 10.1038/77060 . PMID   10888878 . S2CID   8135537 .
  34. ^ Перейти обратно: а б Чунг К.К., Чжан Ю., Лим К.Л., Танака Ю., Хуан Х., Гао Дж., Росс К.А., Доусон В.Л., Доусон Т.М. (октябрь 2001 г.). «Паркин убиквитинирует белок синфилин-1, взаимодействующий с альфа-синуклеином: значение для образования телец Леви при болезни Паркинсона». Природная медицина . 7 (10): 1144–50. дои : 10.1038/nm1001-1144 . ПМИД   11590439 . S2CID   12487644 .
  35. ^ Тан Дж.М., Вонг Э.С., Киркпатрик Д.С., Плетникова О., Ко Х.С., Тай С.П., Хо М.В., Тронкозо Дж., Гиги С.П., Ли М.К., Доусон В.Л., Доусон Т.М., Лим К.Л. (февраль 2008 г.). «Убиквитинирование, связанное с лизином-63, способствует образованию и аутофагическому клиренсу белковых включений, связанных с нейродегенеративными заболеваниями» . Молекулярная генетика человека . 17 (3): 431–9. дои : 10.1093/hmg/ddm320 . ПМИД   17981811 .
  36. ^ Корти О, Хамп С, Кутникова Х, Дариос Ф, Жакье С, Приджент А, Робинсон Дж. К., Прадье Л, Руберг М, Миранд М, Хирш Э, Руни Т, Фурнье А, Брис А (июнь 2003 г.). «Субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы является субстратом Паркина: связывает биосинтез белка и нейродегенерацию» . Молекулярная генетика человека . 12 (12): 1427–37. дои : 10.1093/hmg/ddg159 . ПМИД   12783850 .
  37. ^ Ко Х.С., Ким С.В., Шрирам С.Р., Доусон В.Л., Доусон Т.М. (июнь 2006 г.). «Идентификация белка-1, связывающего элементы, расположенного далеко выше, как подлинного субстрата Паркина» . Журнал биологической химии . 281 (24): 16193–6. дои : 10.1074/jbc.C600041200 . ПМИД   16672220 .
  38. ^ Хаттори Н., Мацумине Х., Асакава С., Китада Т., Ёсино Х., Элибол Б., Брукс А.Дж., Ямамура Ю., Кобаяши Т., Ван М., Ёритака А., Миношима С., Симидзу Н., Мизуно Ю. (август 1998 г.). «Точечные мутации (Thr240Arg и Gln311Stop) [коррекция Thr240Arg и Ala311Stop] в гене Паркина» Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 249 (3): 754–8. дои : 10.1006/bbrc.1998.9134 . ПМИД   9731209 .
  39. ^ Виерия С., Тейлор Б.С., Мэн С., Фанг Ф., Йилмаз Е., Виванко И., Джанакираман М., Шульц Н., Ханрахан Эй.Дж., Пао В., Ладани М., Сандер С., Хеги А., Холланд Э.К., Пати П.Б., Мишель П.С. , Лиау Л. , Клоузи Т.Ф. , Меллингхофф И.К., Солит Д.Б., Чан Т.А. (январь 2010 г.). «Соматические мутации гена PARK2, связанного с болезнью Паркинсона, при глиобластоме и других злокачественных новообразованиях человека» . Природная генетика . 42 (1): 77–82. дои : 10.1038/ng.491 . ПМК   4002225 . ПМИД   19946270 .
  40. ^ Летессье А, Гарридо-Урбани С, Жинестье С, Фурнье Ж, Эстерни Б, Монвиль Ф, Аделаида Дж, Жене Х, Ксерри Л, Дюбрей П, Вьенс П, Шараф-Жофре Е, Жакмье Ж, Бирнбаум Д, Лопес М, Шаффане М (январь 2007 г.). «Коррелирующий разрыв PARK2/FRA6E и потеря экспрессии белка AF-6/афадина связаны с плохим исходом при раке молочной железы» . Онкоген . 26 (2): 298–307. дои : 10.1038/sj.onc.1209772 . ПМИД   16819513 .
  41. ^ Пулогианнис Дж., Макинтайр Р.Э., Димитриади М., Аппс Дж.Р., Уилсон CH, Ичимура К., Луо Ф, Кэнтли Л.К., Уилли А.Х., Адамс DJ, Арендс MJ (август 2010 г.). «Делеции PARK2 часто возникают при спорадическом колоректальном раке и ускоряют развитие аденомы у мутантных мышей Apc» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (34): 15145–50. Бибкод : 2010PNAS..10715145P . дои : 10.1073/pnas.1009941107 . ПМЦ   2930574 . ПМИД   20696900 .
  42. ^ Чой П., Гольц Н., Снайдер Х., Чонг М., Петручелли Л., Харди Дж., Спаркман Д., Кокран Э., Ли Дж. М., Волозин Б. (сентябрь 2001 г.). «Коассоциация паркина и альфа-синуклеина». НейроОтчет . 12 (13): 2839–43. дои : 10.1097/00001756-200109170-00017 . ПМИД   11588587 . S2CID   83941655 .
  43. ^ Перейти обратно: а б Кавахара К., Хашимото М., Бар-Он П., Хо Г.Дж., Крюс Л., Мизуно Х., Рокенштейн Э., Имам С.З., Маслия Э. (март 2008 г.). «Агрегаты альфа-синуклеина мешают растворимости и распределению Паркина: роль в патогенезе болезни Паркинсона» . Журнал биологической химии . 283 (11): 6979–87. дои : 10.1074/jbc.M710418200 . ПМИД   18195004 .
  44. ^ Фэллон Л., Моро Ф., Крофт Б.Г., Лабиб Н., Гу В.Дж., Фон Е.А. (январь 2002 г.). «Паркин и CASK/LIN-2 связываются посредством PDZ-опосредованного взаимодействия и совместно локализуются в липидных рафтах и ​​постсинаптических плотностях мозга» . Журнал биологической химии . 277 (1): 486–91. дои : 10.1074/jbc.M109806200 . ПМИД   11679592 .
  45. ^ Перейти обратно: а б Старополи Дж. Ф., Макдермотт С., Мартинат С., Шульман Б., Демирева Е., Абелиович А. (март 2003 г.). «Паркин является компонентом SCF-подобного комплекса убиквитинлигазы и защищает постмитотические нейроны от каинатной эксайтотоксичности» . Нейрон . 37 (5): 735–49. дои : 10.1016/s0896-6273(03)00084-9 . ПМИД   12628165 . S2CID   17024826 .
  46. ^ Перейти обратно: а б с д Имаи Ю, Сода М, Хатакеяма С, Акаги Т, Хашикава Т, Накаяма К.И., Такахаши Р. (июль 2002 г.). «CHIP связан с паркином, геном, ответственным за семейную болезнь Паркинсона, и усиливает его активность убиквитинлигазы» . Молекулярная клетка . 10 (1): 55–67. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00583-x . ПМИД   12150907 .
  47. ^ Имаи Ю, Сода М, Иноуэ Х, Хаттори Н, Мизуно Ю, Такахаши Р (июнь 2001 г.). «Развернутый предполагаемый трансмембранный полипептид, который может приводить к стрессу эндоплазматического ретикулума, является субстратом Паркина» . Клетка . 105 (7): 891–902. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00407-x . ПМИД   11439185 . S2CID   721363 .
  48. ^ Корти О, Хамп С, Кутникова Х, Дариос Ф, Жакье С, Приджент А, Робинсон Дж. К., Прадье Л, Руберг М, Миранд М, Хирш Э, Руни Т, Фурнье А, Брис А (июнь 2003 г.). «Субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы является субстратом Паркина: связывает биосинтез белка и нейродегенерацию» . Молекулярная генетика человека . 12 (12): 1427–37. дои : 10.1093/hmg/ddg159 . ПМИД   12783850 .
  49. ^ Фукаэ Дж., Сато С., Шиба К., Сато К., Мори Х., Шарп П.А., Мизуно Ю., Хаттори Н. (февраль 2009 г.). «Изоформа 1 запрограммированной клеточной смерти-2 убиквитинируется паркином и увеличивается в черной субстанции пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Паркинсона». Письма ФЭБС . 583 (3): 521–5. дои : 10.1016/j.febslet.2008.12.055 . hdl : 1721.1/96274 . ПМИД   19146857 . S2CID   7121769 .
  50. ^ Чой П., Снайдер Х., Петручелли Л., Тейслер С., Чонг М., Чжан Й., Лим К., Чунг К.К., Кехо К., Д'Адамио Л., Ли Дж.М., Кокран Э., Баузер Р., Доусон Т.М., Волозин Б. (октябрь 2003 г.) . «SEPT5_v2 представляет собой паркин-связывающий белок». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 117 (2): 179–89. дои : 10.1016/s0169-328x(03)00318-8 . ПМИД   14559152 .
  51. ^ Лю М., Анеха Р., Сунь Х., Се С., Ван Х., Ву Х., Донг Дж.Т., Ли М., Джоши Х.К., Чжоу Дж. (декабрь 2008 г.). «Паркин регулирует экспрессию Eg5 посредством убиквитинирования Hsp70-зависимой инактивации NH2-концевой киназы c-Jun» . Журнал биологической химии . 283 (51): 35783–8. дои : 10.1074/jbc.M806860200 . ПМИД   18845538 .
  52. ^ Хюинь Д.П., Скоулз Д.Р., Нгуен Д., Пульст С.М. (октябрь 2003 г.). «Аутосомно-рецессивный продукт гена ювенильной болезни Паркинсона, паркин, взаимодействует с синаптотагмином XI и убиквитинирует его» . Молекулярная генетика человека . 12 (20): 2587–97. дои : 10.1093/hmg/ddg269 . ПМИД   12925569 .
  53. ^ Ю Ф, Чжоу Дж (июль 2008 г.). «Паркин убиквитинируется Nrdp1 и устраняет окислительный стресс, вызванный Nrdp1». Письма по неврологии . 440 (1): 4–8. дои : 10.1016/j.neulet.2008.05.052 . ПМИД   18541373 . S2CID   2169911 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Parkin_(protein)&oldid=1230382278"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 89c6492794867ad6ad650d3d42686548__1719044940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/89/48/89c6492794867ad6ad650d3d42686548.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Parkin (protein) - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)