Циклин Е
| циклин Е1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CCNE1 | ||
| Альт. символы | CCNE | ||
| ген NCBI | 898 | ||
| HGNC | 1589 | ||
| МОЙ БОГ | 123837 | ||
| RefSeq | НМ_001238 | ||
| ЮниПрот | P24864 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 q12 | ||
| |||
| циклин Е2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CCNE2 | ||
| ген NCBI | 9134 | ||
| HGNC | 1590 | ||
| МОЙ БОГ | 603775 | ||
| RefSeq | НМ_057749 | ||
| ЮниПрот | О96020 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 8 q22.1 | ||
| |||
Циклин Е является членом семейства циклинов .
Циклин Е связывается с G1 , фазой Cdk2 , которая необходима для перехода от фазы G1 к фазе S клеточного цикла что определяет инициацию дупликации ДНК. Комплекс Cyclin E/CDK2 . фосфорилирует p27 Кип1 ( ингибитор циклина D ), маркируя его для деградации, тем самым способствуя экспрессии циклина A , обеспечивая переход к S-фазе.
Функции циклина Е
[ редактировать ]Как и все члены семейства циклинов, циклин Е образует комплексы с циклин-зависимыми киназами. В частности, циклин E связывается с CDK2. Циклин E/CDK2 регулирует множество клеточных процессов путем фосфорилирования многочисленных нижестоящих белков.
Циклин E/CDK2 играет решающую роль в фазе G1 и фазовом переходе G1-S . Циклин E/CDK2 фосфорилирует белок ретинобластомы (Rb), способствуя прогрессированию G1. Гиперфосфорилированный Rb больше не будет взаимодействовать с транскрипционным фактором E2F, поэтому высвобождает его, чтобы способствовать экспрессии генов, которые переводят клетки в фазу S через фазу G1. [1] Циклин E/CDK2 также фосфорилирует p27 и p21 во время фаз G1 и S соответственно. Smad3, ключевой медиатор пути TGF-β, который ингибирует развитие клеточного цикла, может фосфорилироваться циклином E/CDK2. Фосфорилирование Smad3 циклином E/CDK2 ингибирует его транскрипционную активность и в конечном итоге способствует развитию клеточного цикла. [2] CBP/p300 и E2F-5 также являются субстратами циклина E/CDK2. Фосфорилирование этих двух белков стимулирует события транскрипции во время развития клеточного цикла. [3] Циклин E/CDK2 может фосфорилировать p220 (NPAT), способствуя транскрипции генов гистонов во время развития клеточного цикла. [4]
Помимо функции в развитии клеточного цикла, циклин E/CDK2 играет роль в центросомном цикле. Эту функцию выполняет фосфорилирование нуклеофозмина (NPM). Затем NPM освобождается от связывания с недуплицированной центросомой, тем самым запуская дупликацию. [5] CP110 является еще одним субстратом циклина E/CDK2, который участвует в дупликации центриолей и разделении центросом. [6] Также было показано, что циклин E/CDK2 регулирует апоптотический ответ на повреждение ДНК посредством фосфорилирования FOXO1. [7]
Циклин Е и рак
[ редактировать ]Сверхэкспрессия циклина Е коррелирует с онкогенезом. Он участвует в различных типах рака, включая рак молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, кожи и легких. [8] Амплификация числа копий ДНК циклина E1 участвует в раке мозга. [9] [10] Кроме того, нарушение регуляции активности циклина Е вызывает специфичные для клеточной линии аномалии, такие как нарушение созревания из-за повышенной пролиферации клеток и апоптоза или старения. [11] [12]
Несколько механизмов приводят к нарушению регуляции экспрессии циклина Е. В большинстве случаев амплификация гена вызывает сверхэкспрессию. [13] Еще одним механизмом является дефектная деградация, вызванная протеосомами. Мутации потери функции FBXW7 были обнаружены в нескольких раковых клетках. FBXW7 кодирует белки F-box, которые нацелены на циклин E для убиквитинирования. [14] Сверхэкспрессия циклина E может привести к укорочению G1, уменьшению размера клеток или потере потребности в сыворотке для пролиферации.
Нарушение регуляции циклина Е встречается в 18-22% случаев рака молочной железы. Циклин Е является прогностическим маркером рака молочной железы, его измененная экспрессия увеличивается с увеличением стадии и степени опухоли. [15] Показано, что низкомолекулярные изоформы циклина Е имеют большое патогенетическое и прогностическое значение при раке молочной железы. [16] Эти изоформы устойчивы к CKI, более эффективно связываются с CDK2 и могут более эффективно стимулировать развитие клеточного цикла. Доказано, что они являются замечательным маркером прогноза рака молочной железы с отрицательной реакцией на раннюю стадию. [17] Важно отметить, что недавнее исследование показало, что сверхэкспрессия циклина Е является механизмом резистентности к трастузумабу у пациентов с HER2+ раком молочной железы. Таким образом, совместная терапия трастузумабом с ингибиторами CDK2 может быть действенной стратегией. [18]
Сверхэкспрессия циклина Е связана с карциномами различных участков желудочно-кишечного тракта. Среди этих карцином циклин Е, по-видимому, более важен при раке желудка и толстой кишки. Сверхэкспрессия циклина Е обнаружена в 50-60% аденом и аденокарцином желудка. [19] Примерно в 10% случаев колоректального рака обнаруживается амплификация гена циклина Е, иногда вместе с амплификацией гена CDK2. [20]
Циклин Е также является полезным прогностическим маркером рака легких. Существует значительная связь между сверхэкспрессией циклина Е и прогнозом рака легких. Считается, что повышенная экспрессия циклина Е коррелирует с худшим прогнозом. [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хиндс П.В., Миттнахт С., Дулик В., Арнольд А., Рид С.И., Вайнберг Р.А. (сентябрь 1992 г.). «Регуляция функций белков ретинобластомы путем эктопической экспрессии циклинов человека». Клетка . 70 (6): 993–1006. дои : 10.1016/0092-8674(92)90249-c . ПМИД 1388095 . S2CID 30799229 .
- ^ Кули А., Зеливиански С., Джерусс Дж.С. (декабрь 2010 г.). «Влияние сверхэкспрессии циклина Е на активность Smad3 в клеточных линиях рака молочной железы» . Клеточный цикл . 9 (24): 4900–7. дои : 10.4161/cc.9.24.14158 . ПМК 3047813 . ПМИД 21150326 .
- ^ Моррис Л., Аллен К.Е., La Thange NB (апрель 2000 г.). «Регуляция транскрипции E2F с помощью киназы циклин E-Cdk2, опосредованной коактиваторами p300/CBP». Природная клеточная биология . 2 (4): 232–9. дои : 10.1038/35008660 . ПМИД 10783242 . S2CID 36134762 .
- ^ Ма Т., Ван Тайн Б.А., Вэй Ю., Гарретт М.Д., Нельсон Д., Адамс П.Д., Ван Дж., Цинь Дж., Чоу Л.Т., Харпер Дж.В. (сентябрь 2000 г.). «Регулируемое клеточным циклом фосфорилирование p220 (NPAT) циклином E/Cdk2 в тельцах Кахаля способствует транскрипции генов гистонов» . Гены и развитие . 14 (18): 2298–313. дои : 10.1101/gad.829500 . ПМК 316935 . ПМИД 10995387 .
- ^ Окуда М., Хорн Х.Ф., Тарапор П., Токуяма Ю., Смулиан А.Г., Чан П.К., Кнудсен Э.С., Хофманн И.А., Снайдер Дж.Д., Бове К.Е., Фукасава К. (сентябрь 2000 г.). «Нуклеофосмин/B23 является мишенью CDK2/циклина E при дупликации центросом» . Клетка . 103 (1): 127–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00093-3 . ПМИД 11051553 . S2CID 18705905 .
- ^ Чен З., Инджеян В.Б., Макманус М., Ван Л., Динлахт Б.Д. (сентябрь 2002 г.). «CP110, субстрат CDK, зависящий от клеточного цикла, регулирует дупликацию центросом в клетках человека» . Развивающая клетка . 3 (3): 339–50. дои : 10.1016/s1534-5807(02)00258-7 . ПМИД 12361598 .
- ^ Хуан Х., Риган К.М., Лу Зи, Чен Дж., Тиндалл DJ (октябрь 2006 г.). «CDK2-зависимое фосфорилирование FOXO1 как апоптотический ответ на повреждение ДНК». Наука . 314 (5797): 294–7. Бибкод : 2006Sci...314..294H . дои : 10.1126/science.1130512 . ПМИД 17038621 . S2CID 967645 .
- ^ Доннеллан Р., Четти Р. (май 1999 г.). «Циклин Е при раке человека» . Журнал ФАСЭБ . 13 (8): 773–80. дои : 10.1096/fasebj.13.8.773 . ПМИД 10224221 . S2CID 11535791 .
- ^ Ли Ч., Альперт Б.О., Шанкаранарайанан П., Альтер О. (январь 2012 г.). «Сравнение GSVD соответствующих пациентов нормальных и опухолевых профилей aCGH выявляет глобальные изменения числа копий, предсказывающие выживаемость при мультиформной глиобластоме» . ПЛОС ОДИН . 7 (1): e30098. Бибкод : 2012PLoSO...730098L . дои : 10.1371/journal.pone.0030098 . ПМЦ 3264559 . ПМИД 22291905 .
- ^ Айелло К.А., Альтер О (октябрь 2016 г.). «Независимая от платформы полногеномная картина изменений числа копий ДНК, прогнозирующая выживаемость астроцитомы и ответ на лечение, выявленная с помощью GSVD, сформулированного как сравнительное спектральное разложение» . ПЛОС ОДИН . 11 (10): e0164546. Бибкод : 2016PLoSO..1164546A . дои : 10.1371/journal.pone.0164546 . ПМК 5087864 . ПМИД 27798635 .
- ^ Минелла AC, Леб К.Р., Кнехт А., Велкер М., Варнум-Финни Б.Дж., Бернштейн И.Д., Робертс Дж.М., Клерман Б.Е. (июнь 2008 г.). «Фосфорилирование циклина Е регулирует пролиферацию клеток гемопоэтических и эпителиальных линий in vivo» . Гены и развитие . 22 (12): 1677–89. дои : 10.1101/gad.1650208 . ПМК 2428064 . ПМИД 18559482 .
- ^ Коссац У, Бреухан К, Вольф Б, Хардтке-Воленски М, Уилкенс Л, Штайнеманн Д, Зингер С, Брасс Ф, Кубицка С, Шлегельбергер Б, Ширмахер П, Маннс М.П., Зингер Дж.Д., Малек Н.П. (ноябрь 2010 г.). «Регулятор циклина Е кулин 3 предотвращает превращение клеток-предшественников печени мыши в клетки, инициирующие опухоль» (PDF) . Журнал клинических исследований . 120 (11): 3820–33. дои : 10.1172/JCI41959 . ПМЦ 2964969 . ПМИД 20978349 .
- ^ Гейзен С., Морой Т. (октябрь 2002 г.). «Онкогенная активность циклина Е не ограничивается только активацией Cdk2, но зависит от нескольких других, различных функций белка» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39909–18. дои : 10.1074/jbc.M205919200 . ПМИД 12149264 .
- ^ Бакли М.Ф., Суини К.Дж., Гамильтон Дж.А., Сини Р.Л., Мэннинг Д.Л., Николсон Р.И., деФазио А., Уоттс К.К., Масгроув Э.А., Сазерленд Р.Л. (август 1993 г.). «Экспрессия и амплификация генов циклина при раке молочной железы человека». Онкоген . 8 (8): 2127–33. ПМИД 8336939 .
- ^ Кейомарси К., О'Лири Н., Молнар Г., Лиз Э., Фингерт Х.Дж., Парди А.Б. (январь 1994 г.). «Циклин Е, потенциальный прогностический маркер рака молочной железы». Исследования рака . 54 (2): 380–5. ПМИД 7903908 .
- ^ Вингейт Х., Пушкаш А., Дуонг М., Буй Т., Ричардсон Д., Лю Й., Такер С.Л., Ван Пелт С., Мейер Л., Хант К., Кейомарси К. (апрель 2009 г.). «Низкомолекулярный циклин Е специфичен для рака молочной железы и связан с механизмами прогрессирования опухоли» . Клеточный цикл . 8 (7): 1062–8. дои : 10.4161/cc.8.7.8119 . ПМК 2692060 . ПМИД 19305161 .
- ^ Сазерленд Р.Л., Масгроув Э.А. (ноябрь 2002 г.). «Циклин Е и прогноз у больных раком молочной железы». Медицинский журнал Новой Англии . 347 (20): 1546–7. дои : 10.1056/NEJMNEJMp020124 . ПМИД 12432040 .
- ^ Скалтрити М., Эйххорн П.Дж., Кортес Дж., Прудкин Л., Аура С., Хименес Дж. и др. (март 2011 г.). «Амплификация/сверхэкспрессия циклина Е является механизмом резистентности к трастузумабу у пациентов с раком молочной железы HER2+» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (9): 3761–6. Бибкод : 2011PNAS..108.3761S . дои : 10.1073/pnas.1014835108 . ПМК 3048107 . ПМИД 21321214 .
- ^ Ясуи В., Акама Ю., Куниясу Х., Ёкодзаки Х., Семба С., Симамото Ф., Тахара Э. (март 1996 г.). «Экспрессия циклина Е в аденомах и аденокарциномах желудка человека: корреляция с пролиферативной активностью и статусом p53». Журнал экспериментальной терапии и онкологии . 1 (2): 88–94. ПМИД 9414392 .
- ^ Китахара К., Ясуи В., Куниясу Х., Ёкодзаки Х., Акама Ю., Юнотани С., Хисацугу Т., Тахара Э. (июль 1995 г.). «Одновременная амплификация генов циклина E и CDK2 при колоректальном раке». Международный журнал рака . 62 (1): 25–8. дои : 10.1002/ijc.2910620107 . ПМИД 7601562 . S2CID 34551318 .
- ^ Хуан Л.Н., Ван Д.С., Чен Ю.К., Ли В., Ху Ф.Д., Гонг Б.Л., Чжао С.Л., Цзя В. (апрель 2012 г.). «Метаанализ циклина Е в выживаемости при раке легких». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 413 (7–8): 663–8. дои : 10.1016/j.cca.2011.12.020 . ПМИД 22244930 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Cyclin + E в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)