✖


Jump to content

Контрольная точка шпинделя

Этапы клеточного цикла. Контрольная точка шпинделя возникает во время фазы M.
Схема, показывающая развитие клеточного цикла между прометафазой и анафазой.

Контрольная точка веретена , также известная как переход метафаза-анафаза , сборки веретена ( SAC ), метафазная контрольная точка или митотическая контрольная точка , представляет собой контрольную точку клеточного цикла во время метафазы митоза контрольная точка или мейоза , которая предотвращает разделение дублированных клеток. хромосом ( анафаза ) до тех пор, пока каждая хромосома не прикрепится должным образом к веретену . Чтобы добиться правильной сегрегации, две кинетохоры на сестринских хроматидах должны быть прикреплены к противоположным полюсам веретена (биполярная ориентация). [1] Только такой способ прикрепления гарантирует, что каждая дочерняя клетка получит одну копию хромосомы. Определяющей биохимической особенностью этой контрольной точки является стимуляция комплекса, способствующего анафазе , комплексами М-фазы циклин-CDK , что, в свою очередь, вызывает протеолитическое разрушение циклинов и белков, удерживающих сестринские хроматиды вместе. [2]

Обзор и важность

[ редактировать ]

Начало метафазы характеризуется соединением микротрубочек с кинетохорами хромосом, а также выравниванием хромосом в середине клетки. Каждая хроматида имеет свой собственный кинетохор, и все микротрубочки, связанные с кинетохорами сестринских хроматид, расходятся от противоположных полюсов клетки. Эти микротрубочки оказывают на хромосомы силу притяжения к противоположным концам клеток, в то время как сцепление между сестринскими хроматидами противодействует этой силе.

При переходе от метафазы к анафазе эта связь между сестринскими хроматидами разрушается, и разделенные хроматиды тянутся к противоположным сторонам клетки микротрубочками веретена. Хроматиды далее разделяются за счет физического движения самих полюсов веретена. Преждевременная диссоциация хроматид может привести к диссегрегации хромосом и анеуплоидии в дочерних клетках. Таким образом, задача контрольной точки веретена состоит в том, чтобы предотвратить этот переход в анафазу до тех пор, пока хромосомы не прикрепятся должным образом, прежде чем сестринские хроматиды разделятся.

Чтобы сохранить идентичность и правильное функционирование клетки, необходимо поддерживать соответствующее количество хромосом после каждого клеточного деления . Ошибка в создании дочерних клеток с меньшим или большим количеством хромосом, чем ожидалось (ситуация, называемая анеуплоидией ), может привести в лучшем случае к гибели клеток или, альтернативно, может привести к катастрофическим фенотипическим результатам. [3] [4] Примеры включают в себя:

  • В раковых клетках анеуплоидия является частым явлением, что указывает на то, что эти клетки представляют собой дефект в механизме, участвующем в сегрегации хромосом , а также в механизме, обеспечивающем правильное выполнение сегрегации.
  • У человека синдром Дауна появляется у детей, несущих в своих клетках одну дополнительную копию хромосомы 21 , в результате дефекта сегрегации хромосом во время мейоза в одном из предшественников. В результате этого дефекта образуется гамета (сперматозоид или ооцит) с дополнительной хромосомой 21. После оплодотворения из этой гаметы образуется эмбрион с тремя копиями хромосомы 21.

Обнаружение КПП шпиндельного узла (КПП)

[ редактировать ]
Микроскопическое изображение показывает две клетки с хромосомами , окрашенными DAPI: одна в анафазе (слева), а другая в метафазе (справа), причем большая часть ее хромосом находится в метафазной пластинке, а некоторые хромосомы все еще не выровнены.

Зиркль (1970 г.) был одним из первых исследователей, которые заметили, что, когда только одна хромосома задерживается на пути к метафазной пластинке, начало анафазы откладывается на несколько минут после ее прибытия. [5] Это наблюдение, наряду с аналогичными, позволило предположить, что существует механизм контроля при переходе из метафазы в анафазу. При использовании таких препаратов, как нокодазол и колхицин , митотическое веретено разбирается и клеточный цикл блокируется при переходе из метафазы в анафазу. Использование этих препаратов (см. обзор Ридера и Палаццо в 1992 г.) [6] ), предполагаемый механизм управления получил название Контрольная точка сборки шпинделя (SAC). С тех пор этот регуляторный механизм интенсивно изучается. [7]

С помощью различных видов генетических исследований установлено, что активировать САК способны различные виды дефектов: веретенообразная деполимеризация, [8] [9] наличие дицентрических хромосом (с двумя центромерами), [10] центромеры расходятся аберрантным образом, [11] дефекты тел полюсов веретена у S. cerevisiae , [12] дефекты кинетохорных белков, [13] мутации в центромерной ДНК [14] или дефекты молекулярных моторов, активных во время митоза. [8] Краткое изложение этих наблюдений можно найти в статье Хардвика и его соавторов в 1999 году. [15]

Используя собственные наблюдения, Циркль [5] был первым, кто предположил, что «некоторое (…) вещество, необходимое для перехода клетки в анафазу, появляется через несколько минут после С (момента прибытия последней хромосомы в метафазную пластинку) или после резкого изменения цитоплазматической пластинки» . состоянии, сразу в С или сразу после С», что позволяет предположить, что эта функция локализована на кинетохорах, не прикрепленных к митотическому веретену. Макинтош расширил это предположение, предположив, что один фермент, чувствительный к напряжению, расположенный в центромерах, вырабатывает ингибитор начала анафазы, когда две сестринские кинетохоры не находятся под биполярным напряжением. [16] Действительно, имеющиеся данные позволяют предположить, что сигнал «ожидайте входа в анафазу» вырабатывается в основном на неприкрепленных кинетохорах или вблизи них. [17] Однако первичным событием, связанным с прикреплением кинетохора к веретену, которое способно инактивировать ингибирующий сигнал и снять остановку метафазы, может быть либо приобретение микротрубочек кинетохорой (как предположили Ридер и его коллеги в 1995 г.). [17] ), или натяжение, стабилизирующее закрепление микротрубочек на кинетохорах (как показали эксперименты, проведенные в лаборатории Никласа). [18] ). Последующие исследования на клетках, содержащих два независимых митотических веретена в единственной цитоплазме, показали, что ингибитор перехода метафаза-анафаза генерируется неприкрепленными кинетохорами и не может свободно диффундировать в цитоплазме. [19] Однако в том же исследовании было показано, что, как только переход от метафазы к анафазе инициируется в одной части клетки, эта информация распространяется по всей цитоплазме и может преодолеть сигнал «подождите, чтобы войти в анафазу», связанный с второе веретено, содержащее незакрепленные кинетохоры.

История дупликации, сплоченности и сегрегации сестринских хроматид

[ редактировать ]

Деление клеток: дублирование материала и его распределение по дочерним клеткам.

[ редактировать ]
Три типа деления клеток: бинарное деление (происходит у прокариот ), митоз и мейоз (происходит у эукариот ).

Когда клетки готовы к делению, поскольку размер клеток достаточно велик или они получают соответствующий стимул, [20] они активируют механизм вступления в клеточный цикл и дублируют большинство органелл во время фазы S (синтеза), включая их центросому . Следовательно, когда процесс клеточного деления завершится, каждая дочерняя клетка получит полный набор органелл. В то же время во время S-фазы все клетки должны очень точно дублировать свою ДНК . Этот процесс называется репликацией ДНК . После завершения репликации ДНК у эукариот молекула ДНК уплотняется и конденсируется с образованием митотических хромосом , каждая из которых состоит из двух сестринских хроматид , которые удерживаются вместе за счет установления сцепления между ними; каждая хроматида представляет собой полную молекулу ДНК, прикрепленную через микротрубочки к одной из двух центросом делящейся клетки, расположенных на противоположных полюсах клетки. Структура, образованная центросомами и микротрубочками, называется митотическим веретеном из- за ее характерной формы, удерживающей хромосомы между двумя центросомами. Сестринские хроматиды остаются вместе до тех пор, пока анафаза , когда каждый из них движется к центросоме, к которой он прикреплен. Таким образом, когда две дочерние клетки разделятся в конце процесса деления, каждая из них будет содержать полный набор хроматид. Механизм, ответственный за правильное распределение сестринских хроматид при делении клетки, называется сегрегацией хромосом .

Чтобы гарантировать, что сегрегация хромосом происходит правильно, клетки разработали точный и сложный механизм. Прежде всего, клетки должны координировать дупликацию центросом с репликацией ДНК, а нарушение этой координации приводит к образованию монополярных или мультиполярных митотических веретен, которые обычно приводят к аномальной сегрегации хромосом. [21] потому что в этом случае распределение хромосом не будет происходить сбалансированным образом.


Митоз: закрепление хромосом на веретене и сегрегация хромосом.

[ редактировать ]
Смотрите также: кинетохор
Изображение человеческой клетки во время митоза ; микротрубочки показаны зеленым цветом (образующие митотическое веретено), хромосомы показаны синим цветом на экваторе веретена, а кинетохоры - красным.

Во время фазы S центросома начинает дублироваться. Уже в начале митоза обе центриоли достигают максимальной длины, рекрутируют дополнительный материал, и их способность образовывать ядра микротрубочек увеличивается. По мере развития митоза обе центросомы разделяются, образуя митотическое веретено. [22] Таким образом, митотическое веретено имеет два полюса, от которых отходят микротрубочки. Микротрубочки (МТ) представляют собой длинные белковые нити с асимметричными концами: один конец, называемый «минусовым» (-) концом, относительно стабильным и близким к центросоме, а другой конец, называемый «плюсовым» (+) концом, с чередующимися фазами роста и ретракция, исследование центра клетки в поисках хромосом. Каждая хроматида имеет специальную область, называемую центромерой , на вершине которой собрана белковая структура, называемая кинетохорой , которая способна стабилизировать плюс-конец микротрубочки. Следовательно, если случайно микротрубочка, исследующая центр клетки, встретит кинетохор, может случиться так, что кинетохор захватит его, так что хромосома прикрепится к веретену через кинетохор одной из своих сестринских хроматид. Хромосома играет активную роль в прикреплении кинетохор к веретену. С хроматином связан фактор обмена рангуаниновых нуклеотидов (GEF), который стимулирует цитозольный Ran вблизи хромосомы связывать GTP вместо GDP. Активированная GTP-связанная форма Ran высвобождает белки, стабилизирующие микротрубочки, такие как TPX2, из белковых комплексов в цитозоле, что индуцирует зарождение и полимеризацию микротрубочек вокруг хромосом. [23] Эти микротрубочки, происходящие из кинетохор, вместе с моторными белками кинезина во внешних кинетохорах облегчают взаимодействие с боковой поверхностью микротрубочек, происходящих из полюса веретена. Однако эти боковые крепления нестабильны, и их необходимо преобразовать в торцевые крепления. Преобразование латерального прикрепления в концевое позволяет преобразовать рост и сжатие плюс-концов микротрубочек в силы, которые толкают и тянут хромосомы для достижения правильной биориентации. Поскольку случается, что сестринские хроматиды соединены вместе и обе кинетохоры расположены на обеих хроматидах спина к спине, то когда один кинетохор прикрепляется к одной центросоме, сестринский кинетохор подвергается воздействию центросомы, расположенной в противоположном полюсе; по этой причине в большинстве случаев второй кинетохор связывается с центросомой противоположного полюса через свои микротрубочки, [24] так что хромосомы становятся «двуориентированными», фундаментальной конфигурацией (также называемой амфительной ), гарантирующей, что сегрегация хромосом будет происходить правильно при делении клетки. [25] [26] Иногда одна из двух сестринских кинетохор может прикрепляться одновременно к MTs, генерируемым обоими полюсами, - конфигурация, называемая merotelic , которая не обнаруживается контрольной точкой веретена, но может генерировать отстающие хромосомы во время анафазы и, следовательно, анеуплоидию. Меротелическая ориентация (характеризующаяся отсутствием напряжения между сестринскими кинетохорами) часто встречается в начале митоза, но белок Aurora B (киназа, консервативная от дрожжей до позвоночных) обнаруживает и устраняет этот тип закрепления. [27] (Аврора B часто сверхэкспрессируется в различных типах опухолей и в настоящее время является мишенью для разработки противораковых препаратов. [28] )

Слипание сестринских хроматид во время митоза

[ редактировать ]
Когезин: белки SMC
[ редактировать ]

Сестринские хроматиды остаются связанными от S-фазы (когда ДНК реплицируется с образованием двух идентичных копий, двух хроматид) до анафазы. В этот момент две сестринские хроматиды разделяются и направляются к противоположным полюсам делящейся клетки. Генетические и биохимические исследования дрожжей и экстрактов яиц Xenopus laevis выявили, что полипротеиновый комплекс играет важную роль в слипании сестринских хроматид (см. обзор Хирано в 2000 г.). [29] ). Этот комплекс известен как комплекс когезина и у Saccharomyces cerevisiae состоит как минимум из четырех субъединиц: Smc1p, Smc3p, Scc1p (или Mcd1p) и Scc3p. И Smc1p, и Smc3p принадлежат к семейству белков структурного поддержания хромосом (SMC), которые составляют группу высококонсервативных хромосомных АТФаз и образуют гетеродимер (Smc1p/Smc3p). Scc1p является гомологом Rad21 в S.cerevisiae , впервые идентифицированным как белок, участвующий в репарации ДНК S. pombe . Эти четыре белка необходимы дрожжам, и мутация любого из них приведет к преждевременному разделению сестринских хроматид. У дрожжей когезин связывается с предпочтительными участками вдоль плеч хромосом и очень распространен вблизи центромер, как было показано в исследовании с использованием иммунопреципитации хроматина. [30]

Роль гетерохроматина
[ редактировать ]

Классические цитологические наблюдения показали, что сестринские хроматиды сильнее прикреплены к гетерохроматическим участкам. [31] и это указывает на то, что особая структура или состав гетерохроматина может способствовать рекрутированию cohesin. [32] Фактически было показано, что Swi6 (гомолог HP-1 у S. pombe ) связывается с метилированным Lys 9 гистона H3 и способствует связыванию когезина с центромерными повторами у S. pombe . [33] [34] Более поздние исследования показывают, что механизм РНКи регулирует образование гетерохроматина, который, в свою очередь, рекрутирует когезин в эту область, как у S. pombe, так и у S. pombe. [35] и в клетках позвоночных. [36] Однако должны быть другие механизмы, помимо гетерохроматина, чтобы гарантировать повышенную слипчивость центромер, поскольку у S. cerevisiae отсутствует гетерохроматин рядом с центромерами, но присутствие функциональной центромеры индуцирует увеличение ассоциации когезина в смежной области, охватывающей 20-50 т.п.н. [37]

В этом направлении Orc2 (один белок, входящий в комплекс распознавания ориджина , ORC, участвующий в инициации репликации ДНК во время S-фазы ) также располагается на кинетохорах во время митоза в клетках человека; [38] в соответствии с этой локализацией некоторые наблюдения показывают, что Orc2 у дрожжей участвует в слипании сестринских хроматид, а его удаление индуцирует активацию SAC. [39] Также было замечено, что другие компоненты комплекса ORC (такие как orc5 в S. pombe ) участвуют в слипчивости. [40] Однако молекулярный путь, включающий белки ORC, по-видимому, дополняет путь когезинов и по большей части неизвестен.

Функция сплоченности и ее растворение
[ редактировать ]
веретена Схема, показывающая слипание сестринских хроматид, прикрепленных к микротрубочкам через их кинетохоры.

Центромерная когезия сопротивляется силам, оказываемым микротрубочками веретена к полюсам, которые создают напряжение между сестринскими кинетохорами. В свою очередь, это натяжение стабилизирует прикрепление микротрубочек к кинетохору посредством механизма, в котором участвует белок Aurora B (обзор по этому вопросу: Hauf and Watanabe 2004). [41] ).

Действительно, снижение клеточного уровня когезина приводит к преждевременному разделению сестринских хроматид, а также к дефектам хромосомной конгрессии в метафазной пластинке и делокализации белков хромосомного комплекса-пассажира , который содержит белок Aurora B. [42] [43] Предложенная структура комплекса когезина предполагает, что этот комплекс напрямую соединяет обе сестринские хроматиды. [44] В этой предложенной структуре компоненты SMC когезина играют структурную роль, так что гетеродимер SMC может функционировать как ДНК-связывающий белок, конформация которого регулируется АТФ . [45] Однако Scc1p и Scc3p будут играть регулирующую роль. [29]

У S. cerevisiae Pds1p (также известный как секурин ) регулирует слипание сестринских хроматид, поскольку он связывает и ингибирует протеазу Esp1p ( сепарин или сепаразу ). Когда начинается анафаза, комплекс, способствующий анафазе ( APC/C или циклосома), разрушает секурин. APC/C представляет собой кольцевую убиквитинлигазу E3, которая рекрутирует фермент, конъюгирующий убиквитин E2, нагруженный убиквитином. Секурин распознается только в том случае, если Cdc20, субъединица активатора, связана с ядром APC/C. Когда секурин, Cdc20 и E2 связаны с APC/C, E2 убиквитинирует секурин и избирательно разрушает его. Деградация секурина высвобождает протеазу Esp1p/сепаразу, которая разрушает кольца когезина, связывающие две сестринские хроматиды, тем самым способствуя разделению сестринских хроматид. [46] Было также показано, что киназа Polo/Cdc5 фосфорилирует остатки серина рядом с сайтом разрезания Scc1, и это фосфорилирование будет способствовать активности разрезания. [47]

Хотя этот механизм сохраняется в ходе эволюции, [48] [49] у позвоночных большинство молекул когезина высвобождаются в профазе, независимо от присутствия APC/C, в процессе, зависящем от Polo-like 1 ( PLK1 ) и Aurora B. [50] Тем не менее, было показано, что небольшое количество Scc1 остается связанным с центромерами в клетках человека до метафазы, и такое же количество сокращается в анафазе, когда оно исчезает из центромер. [51] С другой стороны, некоторые эксперименты показывают, что слипание сестринских хроматид в плечах постепенно теряется после разделения сестринских центромер и сестринские хроматиды движутся к противоположным полюсам клетки. [52] [53]

По некоторым наблюдениям, часть когезинов в плечах хромосом и центромерных когезинов защищена белком Шугошин (Sgo1), предотвращающим их высвобождение во время профазы. [54] [55] Чтобы иметь возможность функционировать в качестве защитника центромерной слипчивости, Sgo1 должен быть инактивирован в начале анафазы, как и Pds1p. Фактически, и Pds1p, и Sgo1 являются субстратами APC/C у позвоночных. [56]

Мейоз

[ редактировать ]

В ооцитах мыши повреждение ДНК вызывает остановку профазы I мейоза , что опосредовано контрольной точкой сборки веретена. [57] Задержанные ооциты не переходят в следующую стадию, анафазу I. Двухцепочечные разрывы ДНК, повреждение ДНК, вызванное УФВ и ионизирующим излучением, вызывают эффективную блокировку анафазы, способствуя комплексной активности. [57] Эта контрольная точка может помочь предотвратить превращение ооцитов с поврежденной ДНК в пригодные для оплодотворения зрелые яйцеклетки. [57] Во время остановки профазы мышиные ооциты, по-видимому, используют как гомологичную рекомбинационную репарацию , так и негомологичное соединение концов для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. [58]

Обзор контрольных точек сборки шпинделя

[ редактировать ]

Контрольная точка сборки веретена (SAC) — это активный сигнал, вырабатываемый неправильно прикрепленными кинетохорами , который сохраняется у всех эукариот . SAC останавливает клеточный цикл путем негативной регуляции CDC20, тем самым предотвращая активацию полиубиквитинирования комплекса, способствующего анафазе (APC). Белки, ответственные за сигнал SAC, составляют комплекс митотических контрольных точек (MCC), который включает белки SAC, MAD2 / MAD3 (дефицит митотического ареста), BUB3 (почкование, не ингибируемое бензимидазолом) и CDC20 . [59] Другие белки, участвующие в SAC, включают MAD1 , BUB1 , MPS1 и Aurora B. У высших эукариот дополнительными регуляторами SAC являются составляющие комплекса ROD-ZW10 , p31. комета , MAPK , CDK1-циклин-B , NEK2 и PLK1 . [60]

Схема, изображающая различные компоненты контрольной точки веретена у позвоночных.

Активация контрольной точки

[ редактировать ]

SAC контролирует взаимодействие между неправильно соединенными кинетохорами и микротрубочками веретена и поддерживается до тех пор, пока кинетохоры не будут правильно прикреплены к веретену. Во время прометафазы CDC20 и белки SAC концентрируются в кинетохорах перед прикреплением к узлу веретена. Эти белки поддерживают активацию SAC до тех пор, пока они не будут удалены и не произойдет правильное прикрепление кинетохор к микротрубочкам. Даже один неприкрепленный кинетохор может поддерживать контрольную точку веретена. [59] После прикрепления плюс-концов микротрубочек и образования микротрубочек кинетохор, MAD1 и MAD2 истощаются из сборки кинетохор. Другим регулятором активации контрольных точек является напряжение кинетохор. Когда сестринские кинетохоры правильно прикреплены к противоположным полюсам веретена, силы в митотическом веретене создают напряжение в кинетохорах. Биориентированные сестринские кинетохоры стабилизируют сборку кинетохор-микротрубочки, тогда как слабое натяжение оказывает дестабилизирующий эффект. В ответ на неправильное прикрепление кинетохор, такое как синтелическое прикрепление, когда обе кинетохоры прикрепляются к одному полюсу веретена, возникающее слабое напряжение дестабилизирует неправильное прикрепление и позволяет кинетохору правильно прикрепиться к телу веретена. Во время этого процесса кинетохоры, прикрепленные к митотическому веретену, но не находящиеся под натяжением, запускают контрольную точку веретена. Киназа Aurora-B/Ipl1 хромосомного комплекса-пассажира действует как датчик напряжения при неправильном прикреплении кинетохор. Он обнаруживает и дестабилизирует неправильное прикрепление посредством контроля разрывающего микротрубочки кинезина KINI MCAK, Комплекс DASH и Ndc80/Hec1 комплекс [61] на границе микротрубочки-кинетохоры. [60] Киназа Aurora-B/Ipl1 также имеет решающее значение для коррекции меротелических прикреплений, когда один кинетохор одновременно прикрепляется к обоим полюсам веретена. Меротелические прикрепления создают достаточное напряжение и не обнаруживаются SAC, а без коррекции могут привести к неправильной сегрегации хромосом из-за медленной скорости миграции хроматид. Хотя прикрепление микротрубочек независимо необходимо для активации SAC, неясно, является ли напряжение независимым регулятором SAC, хотя ясно, что при напряжении возникают различные регуляторные поведения.

После активации контрольная точка веретена блокирует анафазу, вход в ингибируя комплекс, способствующий анафазе, посредством регуляции активности комплекса митотической контрольной точки. Механизм ингибирования APC с помощью комплекса митотических контрольных точек плохо изучен, хотя предполагается, что MCC связывается с APC как псевдосубстрат с использованием мотива KEN-box в BUBR1 . В то же время, когда активируется комплекс митотических контрольных точек, центромерный белок CENP-E активирует BUBR1, который также блокирует анафазу. [60]

Образование комплекса митотических контрольных точек

[ редактировать ]

Комплекс митотических контрольных точек состоит из BUB3 вместе с MAD2 и MAD3, связанными с Cdc20 . MAD2 и MAD3 имеют разные сайты связывания на CDC20 и действуют синергично, ингибируя APC/C. Комплекс MAD3 состоит из BUB3, который связывается с Mad3 и BUB1B посредством короткого линейного мотива, известного как мотив GLEBS. Точный порядок присоединения, который должен произойти для формирования MCC, остается неизвестным. Возможно, что Mad2-Cdc20 образует комплекс одновременно с BUBR1-BUB3-Cdc20, образующим другой комплекс, и эти два субкомплекса впоследствии объединяются, образуя комплекс митотической контрольной точки. [59] В клетках человека связывание BUBR1 с CDC20 требует предварительного связывания MAD2 с CDC20, поэтому возможно, что субкомплекс MAD2-CDC20 действует как инициатор образования MCC. Истощение BUBR1 приводит лишь к умеренному снижению уровней Mad2-Cdc20, тогда как Mad2 необходим для связывания BubR1-Bub3 с Cdc20. Тем не менее, BUBR1 по-прежнему необходим для активации контрольной точки. [60]

Механизм формирования MCC неясен, и существуют конкурирующие теории как кинетохор-зависимого, так и кинетохор-независимого образования. В подтверждение теории, независимой от кинетохор, MCC обнаруживается в клетках S. cerevisiae , в которых основные белки сборки кинетокора были мутированы, и в клетках, в которых SAC был деактивирован, что предполагает, что MCC может собираться во время митоза без локализации кинетохор. В одной модели неприкрепленные кинетохоры прометафазы могут «сенсибилизировать» APC к ингибированию MCC путем рекрутирования APC в кинетохоры через функционирующий SAC. Более того, истощение различных белков SAC показало, что истощение MAD2 и BUBR1 влияет на время митоза независимо от кинетохор, в то время как истощение других белков SAC приводит к дисфункциональному SAC без изменения продолжительности митоза. Таким образом, возможно, что SAC функционирует посредством двухэтапного таймера, где MAD2 и BUBR1 контролируют продолжительность митоза на первой стадии, которая может быть увеличена на второй стадии, если есть неприкрепленные кинетохоры, а также другие белки SAC. [60] Однако есть доказательства, говорящие в пользу независимой от кинетохор сборки. MCC еще не обнаружен во время интерфазы , тогда как MCC не образуется из его компонентов в X. laevis экстрактах мейоза II без добавления ядер сперматозоидов и нокодазола для предотвращения сборки веретена.

Ведущей моделью формирования MCC является «модель MAD2-шаблона», которая зависит от динамики кинетохора MAD2 для создания MCC. MAD1 локализуется на неприкрепленных кинетохорах, прочно связываясь с MAD2. Локализация MAD2 и BubR1 в кинетохоре также может зависеть от киназы Aurora B. [62] Клетки, лишенные Aurora B, не могут остановиться в метафазе, даже если у хромосом нет прикрепления микротрубочек. [63] Неприкрепленные кинетохоры сначала связываются с MAD1-C-MAD2-p31. комета комплекс и высвобождает p31 комета посредством неизвестных механизмов. Образующийся комплекс MAD1-C-MAD2 рекрутирует открытый конформер Mad2 (O-Mad2) в кинетохоры. Этот O-Mad2 меняет свою конформацию на закрытый Mad2 (C-Mad2) и связывает Mad1. Этот комплекс Mad1/C-Mad2 отвечает за рекрутирование большего количества O-Mad2 в кинетохоры, что меняет его конформацию на C-Mad2 и связывает Cdc20 в реакции автоамплификации. Поскольку MAD1 и CDC20 содержат схожий мотив связывания MAD2, пустая конформация O-MAD2 меняется на C-MAD2 при связывании с CDC20. Эта петля положительной обратной связи отрицательно регулируется p31. комета , который конкурентно связывается с C-MAD2, связанным либо с MAD1, либо с CDC20, и снижает дальнейшее связывание O-MAD2 с C-MAD2. Могут существовать и другие механизмы контроля, учитывая, что p31 комета отсутствует у низших эукариот. Таким образом, номенклатура «шаблонной модели» получена из процесса, в котором MAD1-C-MAD2 действует как шаблон для формирования копий C-MAD2-CDC20. Эта секвестрация Cdc20 необходима для поддержания контрольной точки веретена. [59]

Деактивация контрольно-пропускного пункта

[ редактировать ]

Существует несколько механизмов дезактивации SAC после правильной биориентации сестринских хроматид . При прикреплении микротрубочек к кинетохорам механизм отщепления посредством динеин-динеинового моторного комплекса транспортирует белки контрольной точки веретена от кинетохор. [60] Удаленные белки, в том числе MAD1, MAD2, MPS1 и CENP-F , затем перераспределяются к полюсам веретена . Процесс удаления сильно зависит от неповрежденной структуры микротрубочек, а также от подвижности динеина вдоль микротрубочек. P31 не только действует как регулятор петли положительной обратной связи C-MAD2. комета также может выступать в качестве деактиватора САК. Неприкрепившиеся кинетохоры временно инактивируют р31. комета , но прикрепление реактивирует белок и ингибирует активацию MAD2, возможно, за счет ингибирующего фосфорилирования. Другой возможный механизм инактивации SAC возникает в результате энергозависимой диссоциации комплекса MAD2-CDC20 посредством недеградационного убиквитилирования CDC20. И наоборот, деубиквитилирующий фермент протектин необходим для поддержания SAC. Таким образом, неприкрепленные кинетохоры поддерживают контрольную точку, постоянно воссоздавая субкомплекс MAD2-CDC20 из его компонентов. SAC также может быть деактивирован путем протеолиза , индуцированного активацией APC . Поскольку SAC не активируется повторно за счет потери сцепления сестринских хроматид во время анафазы, протеолиз циклина B и инактивация киназы CDK1-циклин-B также ингибируют активность SAC. Деградация MPS1 во время анафазы предотвращает реактивацию SAC после устранения слипания сестринских хроматид. После дезактивации контрольной точки и во время нормальной анафазы клеточного цикла комплекс, способствующий анафазе, активируется за счет снижения активности MCC. В этом случае ферментный комплекс полиубиквитинирует ингибитор анафазы секурин . Убиквитинирование и разрушение секурина в конце метафазы высвобождает активную протеазу, называемую сепаразой. Сепараза расщепляет молекулы сцепления, которые удерживают вместе сестринские хроматиды, чтобы активировать анафазу. [23]

Новая модель деактивации SAC у S. cerevisiae : механический переключатель

[ редактировать ]

Был предложен новый механизм, объясняющий, как прикрепление микротрубочек к кинетохору на конце может нарушать определенные этапы передачи сигналов SAC. В неприкрепленном кинетохоре первым шагом в формировании MCC является фосфорилирование Spc105 киназой Mps1. Фосфорилированный Spc105 затем способен рекрутировать нижестоящие сигнальные белки Bub1 и 3; Безумный 1,2 и 3; и Cdc20. Ассоциация с Mad1 в неприсоединенных кинетохорах приводит к тому, что Mad2 претерпевает конформационные изменения, которые преобразуют его из открытой формы (O-Mad2) в закрытую форму (C-Mad2). C-Mad2, связанный с Mad1, затем димеризуется со вторым O-Mad2. и катализирует его закрытие около Cdc20. Этот комплекс C-Mad2 и Cdc20, MCC, оставляет Mad1 и C-Mad2 в кинетохоре, чтобы сформировать другой MCC. Каждый из MCC изолирует две молекулы Cdc20, чтобы предотвратить их взаимодействие с APC/C, тем самым поддерживая SAC. [23] Фосфорилирование Mps1 Spc105 одновременно необходимо и достаточно для инициации сигнального пути SAC, но этот этап может происходить только в отсутствие прикрепления микротрубочек к кинетохору. Показано, что эндогенный Mps1 ассоциирован с доменом кальпонин-гомологии (CH) Ndc80, который расположен во внешней области кинетохора, удаленной от хромосомы. Хотя Mps1 пристыкован к внешнему кинетохору, он все еще способен локализоваться внутри внутреннего кинетохора и фосфорилировать Spc105 благодаря гибким шарнирным областям на Ndc80. Однако модель механического переключения предполагает, что прикрепление микротрубочки к кинетохору концом дезактивирует SAC посредством двух механизмов. Наличие прикрепленной микротрубочки увеличивает расстояние между доменом CH Ndc80 и Spc105. Кроме того, Dam1/DASH, большой комплекс, состоящий из 160 белков, образующий кольцо вокруг прикрепленной микротрубочки, действует как барьер между двумя белками. Разделение предотвращает взаимодействие между Mps1 и Spc105 и, таким образом, ингибирует сигнальный путь SAC. [64]

Эта модель неприменима к регуляции SAC у организмов более высокого порядка, включая животных. Основным аспектом механизма механического переключения является то, что у S. cerevisiae структура кинетохора позволяет прикрепить только одну микротрубочку. С другой стороны, кинетохоры у животных представляют собой гораздо более сложную сеть, содержащую места связывания для множества микротрубочек. [65] Прикрепление микротрубочек ко всем сайтам связывания кинетохор не является необходимым для дезактивации SAC и перехода в анафазу. Следовательно, в кинетохоре животных сосуществуют состояния прикрепления и неприсоединения микротрубочек, в то время как SAC ингибируется. Эта модель не включает барьер, который бы мешал Mps1, связанному с прикрепленным кинетохором, фосфорилировать Spc105 в соседнем неприкрепленном кинетохоре. Более того, дрожжевой комплекс Dam1/DASH не присутствует в клетках животных.

Дефекты и рак контрольных точек шпинделя

[ редактировать ]

Когда контрольная точка веретена функционирует неправильно, это может привести к неправильной сегрегации хромосом, анеуплоидии и даже онкогенезу . [60] Трансформация происходит и ускоряется, когда поддержание целостности генома нарушается, особенно на грубом уровне целых хромосом или больших их частей. Фактически, анеуплоидия является наиболее распространенной характеристикой солидных опухолей человека, и поэтому контрольную точку сборки веретена можно рассматривать как возможную мишень для противоопухолевой терапии. [66] Это очень недооцененный факт, поскольку в первую очередь считается, что мутации в определенных генах, известных как онкогены или супрессоры опухолей, являются причиной генетической нестабильности и онкогенеза. Обычно различные контрольные точки клеточного цикла обеспечивают целостность генома посредством высококонсервативных избыточных механизмов, которые важны для поддержания клеточного гомеостаза и предотвращения онкогенеза. Несколько белков контрольной точки сборки веретена действуют как положительные, так и отрицательные регуляторы, обеспечивая правильную сегрегацию хромосом в каждом клеточном цикле, предотвращая нестабильность хромосом (CIN), также известную как нестабильность генома .

Цитометрический анализ злокачественной карциномы с анеуплоидией

Геномная целостность в настоящее время оценивается на нескольких уровнях: некоторые опухоли демонстрируют нестабильность, проявляющуюся в виде замен оснований, вставок и делеций, в то время как большинство демонстрируют увеличение или потерю целых хромосом. [67]

В связи с тем, что изменения в митотических регуляторных белках могут привести к анеуплоидии, а это частое явление при раке , [68] Первоначально считалось, что эти гены могут мутировать в раковых тканях. [69]

Мутировавшие гены при раке

[ редактировать ]

При некоторых видах рака хорошо изучены гены, лежащие в основе дефектов, приводящих к трансформации. При гематологических раковых заболеваниях, таких как множественная миелома, цитогенетические аномалии очень распространены из-за присущей природе разрывов ДНК, необходимых для перестройки генов иммуноглобулинов. Однако дефекты белков, таких как MAD2, которые функционируют преимущественно в SAC, также характерны для множественной миеломы. [70] Большинство солидных опухолей также преимущественно анеуплоидны. При колоректальном раке BUB1 и BUBR1, а также амплификация STK15 являются ключевыми регуляторами, которые участвуют в нестабильности генома, приводящей к раку. [71] При раке молочной железы генетическая форма, характеризующаяся геном BRCA-1, демонстрирует более высокий уровень геномной нестабильности, чем спорадические формы. Эксперименты показали, что у мышей с нулевым BRCA-1 снижена экспрессия белка контрольной точки ключевого веретена MAD2. [72] Что касается других видов рака, необходимы дополнительные исследования для выявления причин анеуплоидии.

Другие гены, традиционно не связанные с SAC при раке.

[ редактировать ]

Очевидно, что вариации физиологических уровней этих белков (таких как Mad2 или BubR1) связаны с анеуплоидией и онкогенезом, и это было продемонстрировано на животных моделях . [73] [74] Однако недавние исследования показывают, что, по-видимому, происходит более сложный сценарий: анеуплоидия может привести к высокой частоте онкогенеза только тогда, когда изменения в уровнях специфических компонентов митотических контрольных точек (либо снижение, либо сверхэкспрессия) в тканях также вызывают другие дефекты, способные предрасполагают их к опухолям. [75] То есть такие дефекты, как увеличение повреждений ДНК, хромосомные перестройки и/или снижение частоты гибели клеток. Известно, что некоторые компоненты митотических контрольных точек участвуют в функциях вне митоза: ядерный импорт (Mad1), транскрипционная репрессия (Bub3) и гибель клеток, реакция на повреждение ДНК, старение и мегакариопоэз для BubR1. Все это подтверждает вывод о том, что усиление онкогенеза связано не только с анеуплоидией, но и с другими дефектами. [75]

Связанные с раком мутации, затрагивающие известные гены контрольных точек, такие как BUB1 или BUBR1, на самом деле редки. Однако некоторые белки, участвующие в развитии рака, пересекаются с сетями сборки веретена. Ключевые супрессоры опухоли, такие как р53, также играют роль в контрольной точке веретена. Отсутствие p53, наиболее часто мутирующего гена при раке человека, оказывает серьезное влияние на регуляторы контрольной точки клеточного цикла и, как было показано в прошлом, действует на контрольную точку G1, но теперь, по-видимому, играет важную роль и в регуляции контрольной точки веретена. [76] Другим ключевым аспектом рака является ингибирование гибели клеток или апоптоза . Сурвивин , член семейства ингибиторов апоптоза (IAP), локализуется в пулах микротрубочек митотического веретена вблизи центросом и в кинетохорах метафазных хромосом. Сурвивин не только ингибирует апоптоз, способствуя опухолевому генезу, но также был признан (через экспериментальных нокаутных мышей) важным регулятором сегрегации хромосом и митоза на поздних стадиях, аналогичных его роли в более примитивных организмах. [77]

Другие аспекты контрольной точки сборки веретена, такие как прикрепление кинетохор, функция микротрубочек и слипание сестринских хроматид, вероятно, также являются дефектными и вызывают анеуплоидию. Было замечено, что раковые клетки делятся в нескольких направлениях, уклоняясь от контрольной точки сборки веретена, что приводит к мультиполярным митозам. [78] Мультиполярный переход метафаза-анафаза происходит посредством неполного цикла сепаразы, что приводит к частым событиям нерасхождения, которые усиливают анеуплоидию в раковых клетках.

Лечение рака САК

[ редактировать ]
Химическая структура паклитаксела или таксола, ингибитора митоза, используемого при химиотерапии рака.

Достижения в этой области привели к разработке некоторых методов лечения, направленных на устранение дефектов сборки шпинделя. Старые методы лечения, такие как алкалоиды барвинка и таксаны, нацелены на микротрубочки, которые сопровождают образование митотического веретена, путем нарушения динамики микротрубочек, которые задействуют SAC, останавливая клетку и в конечном итоге приводя к ее гибели. [79] Таксол и доцетаксел , которые могут вызывать митотическую катастрофу , до сих пор используются при лечении рака молочной железы, рака яичников и других типов эпителиального рака. [80] Однако эти методы лечения часто характеризуются высоким уровнем побочных эффектов и лекарственной устойчивостью.

Преследуются и другие цели в сети регуляторов, влияющих на SAC; Сильный интерес сместился к белкам аврора-киназы . [81] Ген киназы Aurora A при амплификации действует как онкоген, подавляющий SAC, что приводит к аномальному началу анафазы и последующей анеуплоидии, а также к устойчивости к таксолу. [82] Примечательно, что низкомолекулярный ингибитор Aurora A продемонстрировал противоопухолевые эффекты на модели in vivo, что позволяет предположить, что это может быть хорошей мишенью для дальнейших клинических разработок. [83] Ингибиторы Aurora B , которые также находятся в клинической разработке, приводят к аномальному прикреплению кинетохор к микротрубочкам, а также отменяют митотический контрольный пункт. [81] Сурвивин также является привлекательной молекулярной мишенью для разработки клинических терапевтических средств, поскольку он действует как основной узел во множестве путей, одним из которых является формирование веретена и контроль контрольных точек. [84] Дальнейшие подходы включали изучение ингибирования митотических моторных белков, таких как KSP. Эти ингибиторы, которые недавно прошли клинические испытания, вызывают остановку митоза и, задействуя контрольную точку сборки веретена, вызывают апоптоз. [85] [3]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Сантагуида С., Мусаккио А. (сентябрь 2009 г.). «Жизнь и чудеса кинетохор» . Журнал ЭМБО . 28 (17): 2511–31. дои : 10.1038/emboj.2009.173 . ПМЦ   2722247 . ПМИД   19629042 .
  2. ^ Морган, Дэвид Оуэн, 1958- (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press. ISBN  978-0-19-920610-0 . ОСЛК   70173205 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  3. ^ Перейти обратно: а б Синха, Д.; Дуйф, PHG; Ханна, К.К. (2019), «Митотическое проскальзывание: старая сказка с новым поворотом», Cell Cycle , 18 (1): 7–15, doi : 10.1080/15384101.2018.1559557 , PMC   6343733 , PMID   30601084
  4. ^ Сантагуида С., Амон А. (август 2015 г.). «Кратко- и долгосрочные последствия неправильной сегрегации хромосом и анеуплоидии». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 16 (8): 473–85. дои : 10.1038/nrm4025 . hdl : 1721.1/117201 . ПМИД   26204159 . S2CID   205495880 .
  5. ^ Перейти обратно: а б Зиркле Р.Э. (март 1970 г.). «Ультрафиолетово-микролучевое облучение цитоплазмы тритоновых клеток: разрушение веретена, ложная анафаза и задержка истинной анафазы». Радиационные исследования . 41 (3): 516–37. Бибкод : 1970РадР...41..516З . дои : 10.2307/3572841 . JSTOR   3572841 . ПМИД   5438206 .
  6. ^ Ридер CL, Палаццо RE (июль 1992 г.). «Колцемид и митотический цикл». Журнал клеточной науки . 102 (Часть 3) (3): 387–92. дои : 10.1242/jcs.102.3.387 . ПМИД   1506421 .
  7. ^ Берк DJ, Stukenberg PT (апрель 2008 г.). «Связывание связывания кинетохор-микротрубочки с контрольной точкой веретена» . Развивающая клетка . 14 (4): 474–9. дои : 10.1016/j.devcel.2008.03.015 . ПМК   2696048 . ПМИД   18410725 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Ли Р., Мюррей А.В. (август 1991 г.). «Контроль митоза почкующихся дрожжей с помощью обратной связи». Клетка . 66 (3): 519–31. дои : 10.1016/0092-8674(81)90015-5 . ПМИД   1651172 . S2CID   11306198 .
  9. ^ Хойт М.А., Тотис Л., Робертс Б.Т. (август 1991 г.). «Гены S. cerevisiae, необходимые для остановки клеточного цикла в ответ на потерю функции микротрубочек» . Клетка . 66 (3): 507–17. дои : 10.1016/0092-8674(81)90014-3 . ПМИД   1651171 . S2CID   10832842 .
  10. ^ Нефф М.В., Берк-ди-джей (сентябрь 1992 г.). «Задержка клеточного цикла Saccharomyces cerevisiae, индуцируемая дицентрической хромосомой и зависящая от митотических контрольных точек» . Молекулярная и клеточная биология . 12 (9): 3857–64. дои : 10.1128/MCB.12.9.3857 . ПМК   360258 . ПМИД   1324407 .
  11. ^ Уэллс, Вашингтон, Мюррей А.В. (апрель 1996 г.). «Аберрантное разделение центромер активирует контрольную точку сборки веретена у почкующихся дрожжей» . Журнал клеточной биологии . 133 (1): 75–84. дои : 10.1083/jcb.133.1.75 . ПМК   2120768 . ПМИД   8601615 .
  12. ^ Хардвик К.Г., Вайс Э., Лука ФК, Уайни М., Мюррей А.В. (август 1996 г.). «Активация контрольной точки сборки веретена почкующихся дрожжей без разрушения митотического веретена». Наука . 273 (5277): 953–6. Бибкод : 1996Sci...273..953H . дои : 10.1126/science.273.5277.953 . ПМИД   8688079 . S2CID   37404757 .
  13. ^ Ван И, Берк-диджей (декабрь 1995 г.). «Гены контрольных точек, необходимые для задержки деления клеток в ответ на нокодазол, реагируют на нарушение функции кинетохор у дрожжей Saccharomyces cerevisiae» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (12): 6838–44. дои : 10.1128/MCB.15.12.6838 . ПМК   230938 . ПМИД   8524250 .
  14. ^ Спенсер Ф., Хитер П. (октябрь 1992 г.). «Мутации центромерной ДНК вызывают задержку митоза у Saccharomyces cerevisiae» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (19): 8908–12. Бибкод : 1992PNAS...89.8908S . дои : 10.1073/pnas.89.19.8908 . JSTOR   2360300 . ПМЦ   50033 . ПМИД   1409584 .
  15. ^ Хардвик К.Г., Ли Р., Мистрот С., Чен Р.Х., Данн П., Раднер А., Мюррей А.В. (июнь 1999 г.). «Поражения многих различных компонентов веретена активируют контрольную точку веретена у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 152 (2): 509–18. дои : 10.1093/генетика/152.2.509 . ПМЦ   1460633 . ПМИД   10353895 .
  16. ^ Макинтош-младший (1991). «Структурный и механический контроль митотической прогрессии». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 56 : 613–9. дои : 10.1101/sqb.1991.056.01.070 . ПМИД   1819511 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Ридер К.Л., Коул Р.В., Ходжаков А., Слудер Г. (август 1995 г.). «Контрольная точка, задерживающая анафазу в ответ на моноориентацию хромосом, опосредована тормозным сигналом, вырабатываемым неприкрепленными кинетохорами» . Журнал клеточной биологии . 130 (4): 941–8. дои : 10.1083/jcb.130.4.941 . ПМК   2199954 . ПМИД   7642709 .
  18. ^ Ли Икс, Никлас Р.Б. (март 1997 г.). «Чувствительное к натяжению кинетохорное фосфорилирование и контрольная точка распределения хромосом в сперматоцитах богомолов» . Журнал клеточной науки . 110 (Часть 5) (5): 537–45. дои : 10.1242/jcs.110.5.537 . ПМИД   9092936 .
  19. ^ Ридер К.Л., Ходжаков А., Палиулис Л.В., Фортье Т.М., Коул Р.В., Слудер Г. (май 1997 г.). «Митоз в соматических клетках позвоночных с двумя веретенами: значение для контрольной точки метафазного / анафазного перехода и расщепления» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (10): 5107–12. Бибкод : 1997PNAS...94.5107R . дои : 10.1073/pnas.94.10.5107 . ПМК   24639 . ПМИД   9144198 .
  20. ^ Конлон I, Рафф М. (январь 1999 г.). «Контроль размера в развитии животных» . Клетка . 96 (2): 235–44. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80563-2 . ПМИД   9988218 .
  21. ^ Меральди П., Лукас Дж., Фрай А.М., Бартек Дж., Нигг Э.А. (июнь 1999 г.). «Дупликация центросом в соматических клетках млекопитающих требует E2F и Cdk2-циклина А». Природная клеточная биология . 1 (2): 88–93. дои : 10.1038/10054 . ПМИД   10559879 . S2CID   24795991 .
  22. ^ Мэр Т., Меральди П., Штирхоф Ю.Д., Нигг Э.А., Фрай А.М. (июнь 1999 г.). «Протеинкиназы в контроле центросомного цикла». Письма ФЭБС . 452 (1–2): 92–5. дои : 10.1016/S0014-5793(99)00534-7 . ПМИД   10376685 . S2CID   22671038 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Морган, Дэвид О. (6 сентября 2006 г.). Клеточный цикл: принципы контроля (Буквары по биологии) (1-е изд.). Нью Сайенс Пресс, ООО ISBN  978-0-87893-508-6 .
  24. ^ Никлас РБ (январь 1997 г.). «Как клетки получают правильные хромосомы». Наука . 275 (5300): 632–7. дои : 10.1126/science.275.5300.632 . ПМИД   9005842 . S2CID   30090031 .
  25. ^ Лонкарек Дж., Кисурина-Евгеньева О., Виноградова Т., Хергерт П., Ла Терра С., Капур Т.М., Ходжаков А. (ноябрь 2007 г.). «Геометрия центромеры, необходимая для предотвращения ошибок в митозе, контролируется силами веретена» . Природа . 450 (7170): 745–9. Бибкод : 2007Natur.450..745L . дои : 10.1038/nature06344 . ПМК   2586812 . ПМИД   18046416 .
  26. ^ Дьюар Х, Танака К, Нэсмит К, Танака ТУ (март 2004 г.). «Напряжения между двумя кинетохорами достаточно для их биориентации на митотическом веретене». Природа . 428 (6978): 93–7. Бибкод : 2004Natur.428...93D . дои : 10.1038/nature02328 . ПМИД   14961024 . S2CID   4418232 .
  27. ^ Чимини Д., Ван Х., Хирел CB, Салмон Э.Д. (сентябрь 2006 г.). «Киназа Авроры способствует обновлению микротрубочек кинетохор, чтобы уменьшить ошибки сегрегации хромосом» . Современная биология . 16 (17): 1711–8. дои : 10.1016/j.cub.2006.07.022 . ПМИД   16950108 . S2CID   18117282 .
  28. ^ Гаучи О., Хайвей Дж., Мак ПК, Пернелл П.Р., Лара П.Н., Гандара Д.Р. (март 2008 г.). «Аврора-киназы как мишени противораковых препаратов» . Клинические исследования рака . 14 (6): 1639–48. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-2179 . ПМИД   18347165 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Хирано Т. (2000). «Слипание, конденсация и разделение хромосом». Ежегодный обзор биохимии . 69 : 115–44. doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.115 . ПМИД   10966455 .
  30. ^ Танака К., Хао З., Кай М., Окаяма Х. (октябрь 2001 г.). «Установление и поддержание сцепления сестринских хроматид у делящихся дрожжей с помощью уникального механизма» . Журнал ЭМБО . 20 (20): 5779–90. дои : 10.1093/emboj/20.20.5779 . ПМК   125673 . ПМИД   11598020 .
  31. ^ Гонсалес С., Касаль Хименес Дж., Риполь П., Сункель С.Э. (январь 1991 г.). «Веретено необходимо для процесса разделения сестринских хроматид в нейробластах дрозофилы». Экспериментальные исследования клеток . 192 (1): 10–5. дои : 10.1016/0014-4827(91)90150-С . ПМИД   1898588 .
  32. ^ Лосада А., Хирано Т. (октябрь 2001 г.). «Формирование метафазной хромосомы: координация слипания и конденсации». Биоэссе . 23 (10): 924–35. дои : 10.1002/bies.1133 . ПМИД   11598959 . S2CID   31210810 .
  33. ^ Бернар П., Мор Дж. Ф., Партридж Дж. Ф., Женьер С., Джаверза Дж. П., Олшир RC (декабрь 2001 г.). «Требование гетерохроматина для сцепления центромер». Наука . 294 (5551): 2539–42. Бибкод : 2001Sci...294.2539B . дои : 10.1126/science.1064027 . ПМИД   11598266 . S2CID   31166180 .
  34. ^ Нонака Н., Китаджима Т., Ёкобаяши С., Сяо Г., Ямамото М., Гревал С.И., Ватанабэ Ю. (январь 2002 г.). «Привлечение когезина в гетерохроматические области с помощью Swi6/HP1 у делящихся дрожжей» . Природная клеточная биология . 4 (1): 89–93. дои : 10.1038/ncb739 . ПМИД   11780129 . S2CID   23036084 .
  35. ^ Холл И.М., Нома К., Гревал С.И. (январь 2003 г.). «Машина РНК-интерференции регулирует динамику хромосом во время митоза и мейоза у делящихся дрожжей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (1): 193–8. Бибкод : 2003PNAS..100..193H . дои : 10.1073/pnas.232688099 . ПМК   140924 . ПМИД   12509501 .
  36. ^ Фукагава Т., Ногами М., Ёсикава М., Икено М., Оказаки Т., Таками Ю., Накаяма Т., Осимура М. (август 2004 г.). «Dicer необходим для формирования структуры гетерохроматина в клетках позвоночных». Природная клеточная биология . 6 (8): 784–91. дои : 10.1038/ncb1155 . ПМИД   15247924 . S2CID   24798145 .
  37. ^ Вебер С.А., Гертон Дж.Л., Поланчич Дж.Э., ДеРизи Дж.Л., Кошланд Д., Меги ПК (сентябрь 2004 г.). «Кинетохор является усилителем перицентрического связывания когезина» . ПЛОС Биология . 2 (9): Е260. doi : 10.1371/journal.pbio.0020260 . ПМК   490027 . ПМИД   15309047 . Значок открытого доступа
  38. ^ Прасант С.Г., Прасант К.В., Сиддики К., Спектор Д.Л., Стиллман Б. (июль 2004 г.). «Человеческий Orc2 локализуется в центросомах, центромерах и гетерохроматине во время хромосомного наследования» . Журнал ЭМБО . 23 (13): 2651–63. дои : 10.1038/sj.emboj.7600255 . ПМЦ   449767 . ПМИД   15215892 .
  39. ^ Шимада К., Гассер С.М. (январь 2007 г.). «Комплекс распознавания происхождения участвует в слипании сестринских хроматид у Saccharomyces cerevisiae» . Клетка . 128 (1): 85–99. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.045 . ПМИД   17218257 .
  40. ^ Като Х, Мацунага Ф, Миядзаки С, Инь Л, Д'Урсо Дж, Танака К, Мураками Ю (апрель 2008 г.). «Schizosaccharomyces pombe Orc5 играет множество ролей в поддержании стабильности генома на протяжении всего клеточного цикла» . Клеточный цикл . 7 (8): 1085–96. дои : 10.4161/cc.7.8.5710 . ПМИД   18414064 .
  41. ^ Хауф С., Ватанабэ Ю. (октябрь 2004 г.). «Ориентация кинетохор в митозе и мейозе» . Клетка . 119 (3): 317–27. дои : 10.1016/j.cell.2004.10.014 . ПМИД   15507205 .
  42. ^ Сонода Э., Мацусака Т., Моррисон С., Вагнарелли П., Хоши О., Ушики Т., Нодзима К., Фукагава Т., Вайценеггер И.С., Питерс Дж.М., Эрншоу В.К., Такеда С. (декабрь 2001 г.). «Scc1/Rad21/Mcd1 необходим для слипания сестринских хроматид и функции кинетохор в клетках позвоночных» . Развивающая клетка . 1 (6): 759–70. дои : 10.1016/S1534-5807(01)00088-0 . ПМИД   11740938 .
  43. ^ Васс С., Коттерилл С., Вальдеолмиллос А.М., Барберо Дж.Л., Лин Э., Уоррен В.Д., Хек М.М. (февраль 2003 г.). «Истощение Drad21/Scc1 в клетках дрозофилы приводит к нестабильности комплекса когезина и нарушению митотической прогрессии» (PDF) . Современная биология . 13 (3): 208–18. дои : 10.1016/S0960-9822(03)00047-2 . hdl : 20.500.11820/b75b5706-3f21-4cfe-85be-466268afc918 . ПМИД   12573216 . S2CID   16037196 .
  44. ^ Херинг Ч., Лёве Дж., Хохваген А., Нэсмит К. (апрель 2002 г.). «Молекулярная архитектура белков SMC и когезинового комплекса дрожжей» . Молекулярная клетка . 9 (4): 773–88. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00515-4 . ПМИД   11983169 .
  45. ^ Хирано Т. (январь 1999 г.). «Механика хромосом, опосредованная SMC: консервативная схема от бактерий до позвоночных?» . Гены и развитие . 13 (1): 11–9. дои : 10.1101/gad.13.1.11 . ПМИД   9887095 .
  46. ^ Чиоск Р., Захария В., Михаэлис С., Шевченко А., Манн М., Нэсмит К. (июнь 1998 г.). «Комплекс ESP1/PDS1 регулирует потерю сцепления сестринских хроматид при переходе от метафазы к анафазе у дрожжей» . Клетка . 93 (6): 1067–76. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81211-8 . ПМИД   9635435 .
  47. ^ Александру Г., Ульманн Ф., Мехтлер К., Пупар М.А., Нэсмит К. (май 2001 г.). «Фосфорилирование субъединицы когезина Scc1 киназой Polo/Cdc5 регулирует разделение сестринских хроматид у дрожжей» . Клетка . 105 (4): 459–72. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00362-2 . ПМИД   11371343 .
  48. ^ Лейсманн О, Херциг А, Хайдманн С, Ленер К.Ф. (сентябрь 2000 г.). «Деградация PIM дрозофилы регулирует разделение сестринских хроматид во время митоза» . Гены и развитие . 14 (17): 2192–205. дои : 10.1101/gad.176700 . ПМК   316890 . ПМИД   10970883 .
  49. ^ Зур А, Брандейс М (февраль 2001 г.). «Деградация секурина опосредована fzy и fzr и необходима для полного разделения хроматид, но не для цитокинеза» . Журнал ЭМБО . 20 (4): 792–801. дои : 10.1093/emboj/20.4.792 . ПМК   145417 . ПМИД   11179223 .
  50. ^ Сумара I, Форлауфер Э., Гифферс С., Питерс Б.Х., Питерс Дж.М. (ноябрь 2000 г.). «Характеристика когезиновых комплексов позвоночных и их регуляция в профазе» . Журнал клеточной биологии . 151 (4): 749–62. дои : 10.1083/jcb.151.4.749 . ПМК   2169443 . ПМИД   11076961 .
  51. ^ Лосада А., Ёкочи Т., Кобаяши Р., Хирано Т. (август 2000 г.). «Идентификация и характеристика субъединиц SA/Scc3p в комплексах когезина Xenopus и человека» . Журнал клеточной биологии . 150 (3): 405–16. дои : 10.1083/jcb.150.3.405 . ПМК   2175199 . ПМИД   10931856 .
  52. ^ Хименес-Абиан Х.Ф., Сумара И., Хирота Т., Хауф С., Герлих Д., де ла Торре С., Элленберг Дж., Петерс Дж.М. (июль 2004 г.). «Регуляция сцепления сестринских хроматид между плечами хромосом» . Современная биология . 14 (13): 1187–93. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.052 . ПМИД   15242616 .
  53. ^ Палиулис Л.В., Никлас Р.Б. (декабрь 2004 г.). «Микроманипуляция хромосом показывает, что высвобождение сцепления во время деления клеток происходит постепенно и не требует напряжения» . Современная биология . 14 (23): 2124–9. дои : 10.1016/j.cub.2004.11.052 . ПМИД   15589155 .
  54. ^ Накадзима М., Кумада К., Хатакеяма К., Нода Т., Питерс Дж.М., Хирота Т. (декабрь 2007 г.). «Полное удаление когезина из плеч хромосом зависит от сепаразы» . Журнал клеточной науки . 120 (Часть 23): 4188–96. дои : 10.1242/jcs.011528 . ПМИД   18003702 .
  55. ^ МакГиннесс Б.Е., Хирота Т., Кудо Н.Р., Питерс Дж.М., Нэсмит К. (март 2005 г.). «Шугошин предотвращает диссоциацию когезина из центромер во время митоза в клетках позвоночных» . ПЛОС Биология . 3 (3): е86. дои : 10.1371/journal.pbio.0030086 . ПМЦ   1054882 . ПМИД   15737064 . Значок открытого доступа
  56. ^ Салик А., Уотерс Дж.С., Митчисон Т.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Шугошин позвоночных связывает слипание сестринских центромер и стабильность микротрубочек кинетохор в митозе» . Клетка . 118 (5): 567–78. дои : 10.1016/j.cell.2004.08.016 . ПМИД   15339662 .
  57. ^ Перейти обратно: а б с Коллинз Дж.К., Лейн СЭР, Мерриман Дж.А., Джонс К.Т. Повреждение ДНК вызывает остановку мейоза в ооцитах мыши, опосредованную контрольной точкой сборки веретена. Нац Коммун. 2 ноября 2015 г.;6:8553. doi: 10.1038/ncomms9553. PMID: 26522232; PMCID: PMC4659839
  58. ^ Ли С., Лим Дж., О Дж.С. Селективное использование негомологичного соединения концов и гомологичной рекомбинации для репарации ДНК во время мейотического созревания в ооцитах мыши. Сотовый Пролиф. Апрель 2023 г.;56(4):e13384. дои: 10.1111/cpr.13384. Epub 2022, 23 декабря. PMID: 36564861; PMCID: PMC10068936
  59. ^ Перейти обратно: а б с д Де Антони А., Пирсон К.Г., Чимини Д., Канман Дж.К., Сала В., Нези Л., Мапелли М., Сирони Л., Фаретта М., Салмон Э.Д., Мусаккио А. (февраль 2005 г.). «Комплекс Mad1/Mad2 как шаблон активации Mad2 в контрольной точке шпиндельной сборки» . Современная биология . 15 (3): 214–25. дои : 10.1016/j.cub.2005.01.038 . ПМИД   15694304 . S2CID   3224122 .
  60. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Мусаккио А., Салмон Э.Д. (май 2007 г.). «Контрольный узел шпинделя в пространстве и времени». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (5): 379–93. дои : 10.1038/nrm2163 . ПМИД   17426725 . S2CID   205494124 .
  61. ^ Мартин-Люэсма С., Штуке В.М., Нигг Е.А. (сентябрь 2002 г.). «Роль Hec1 в передаче сигналов контрольной точки веретена и рекрутировании кинетохор Mad1/Mad2». Наука . 297 (5590): 2267–70. Бибкод : 2002Sci...297.2267M . дои : 10.1126/science.1075596 . ПМИД   12351790 . S2CID   7879023 .
  62. ^ Ленс С.М., Вольтуис Р.М., Кломпмейкер Р., Кау Дж., Агами Р., Бруммелькамп Т., Копс Г., Медема Р.Х. (июнь 2003 г.). «Сурвивин необходим для продолжительной остановки контрольной точки шпинделя в ответ на отсутствие напряжения» . Журнал ЭМБО . 22 (12): 2934–47. дои : 10.1093/emboj/cdg307 . ПМК   162159 . ПМИД   12805209 .
  63. ^ Хауф С., Коул Р.В., ЛаТерра С., Циммер С., Шнапп Г., Уолтер Р., Хекель А., ван Мил Дж., Ридер К.Л., Петерс Дж.М. (апрель 2003 г.). «Малая молекула гесперадина раскрывает роль Aurora B в коррекции прикрепления кинетохор к микротрубочкам и в поддержании контрольной точки сборки веретена» . Журнал клеточной биологии . 161 (2): 281–94. дои : 10.1083/jcb.200208092 . ПМК   2172906 . ПМИД   12707311 .
  64. ^ Аравамудхан П., Гольдфарб А.А., Джоглекар А.П. (июль 2015 г.). «Кинетохор кодирует механический переключатель, прерывающий передачу сигналов контрольной точки сборки шпинделя» . Природная клеточная биология . 17 (7): 868–79. дои : 10.1038/ncb3179 . ПМК   4630029 . ПМИД   26053220 .
  65. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2015). Молекулярная биология клетки (6-е изд.) . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science, Taylor & Francisco Group. п. 988. ИСБН  978-0-8153-4432-2 .
  66. ^ Копс Г.Дж., Уивер Б.А., Кливленд Д.В. (октябрь 2005 г.). «На пути к раку: анеуплоидия и митотическая контрольная точка». Обзоры природы. Рак . 5 (10): 773–85. дои : 10.1038/nrc1714 . ПМИД   16195750 . S2CID   2515388 .
  67. ^ Ленгауэр С., Кинцлер К.В., Фогельштейн Б. (декабрь 1998 г.). «Генетическая нестабильность при раке человека». Природа . 396 (6712): 643–9. Бибкод : 1998Natur.396..643L . дои : 10.1038/25292 . ПМИД   9872311 . S2CID   204996480 .
  68. ^ Уивер Б.А., Кливленд Д.В. (декабрь 2006 г.). «Вызывает ли анеуплоидия рак?». Современное мнение в области клеточной биологии . 18 (6): 658–67. дои : 10.1016/j.ceb.2006.10.002 . ПМИД   17046232 .
  69. ^ Кэхилл Д.П., Ленгауэр С., Ю Дж., Риггинс Г.Дж., Уилсон Дж.К., Марковиц С.Д., Кинцлер К.В., Фогельштейн Б. (март 1998 г.). «Мутации генов митотических контрольных точек при раке человека». Природа . 392 (6673): 300–3. Бибкод : 1998Natur.392..300C . дои : 10.1038/32688 . ПМИД   9521327 . S2CID   4416376 .
  70. ^ Диас-Родригес Э., Альварес-Фернандес С., Чен Х., Пайва Б., Лопес-Перес Р., Гарсиа-Эрнандес Х.Л., Сан-Мигель Х.Ф., Пандиелла А. (2011). «Контрольная точка недостаточной сборки веретена при множественной миеломе» . ПЛОС ОДИН . 6 (11): e27583. Бибкод : 2011PLoSO...627583D . дои : 10.1371/journal.pone.0027583 . ПМК   3223182 . ПМИД   22132115 . Значок открытого доступа
  71. ^ Грейди, Уильям М. (2004). «Геномная нестабильность и рак толстой кишки». Обзоры рака и метастазов . 23 (1–2): 11–27. дои : 10.1023/A:1025861527711 . ПМИД   15000146 . S2CID   1177511 .
  72. ^ Ван Р.Х., Ю Х, Дэн CX (декабрь 2004 г.). «Требование к гену 1, связанному с раком молочной железы (BRCA1), в контрольной точке веретена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17108–13. Бибкод : 2004PNAS..10117108W . дои : 10.1073/pnas.0407585101 . ПМК   535394 . ПМИД   15563594 .
  73. ^ Сотильо Р., Эрнандо Э., Диас-Родригес Э., Теруя-Фельдштейн Дж., Кордон-Кардо С., Лоу С.В., Бенезра Р. (январь 2007 г.). «Сверхэкспрессия Mad2 способствует анеуплоидии и онкогенезу у мышей» . Раковая клетка . 11 (1): 9–23. дои : 10.1016/j.ccr.2006.10.019 . ПМК   1850996 . ПМИД   17189715 .
  74. ^ Ямамото Ю, Мацуяма Х, Чочи Ю, Окуда М, Каваучи С, Иноуэ Р, Фуруя Т, Ога А, Наито К, Сасаки К (апрель 2007 г.). «Сверхэкспрессия BUBR1 связана с хромосомной нестабильностью при раке мочевого пузыря». Генетика рака и цитогенетика . 174 (1): 42–7. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2006.11.012 . ПМИД   17350465 .
  75. ^ Перейти обратно: а б Уивер Б.А., Кливленд Д.В. (июнь 2009 г.). «Роль анеуплоидии в развитии и подавлении опухолей» . Журнал клеточной биологии . 185 (6): 935–7. дои : 10.1083/jcb.200905098 . ПМК   2711620 . ПМИД   19528293 .
  76. ^ Кросс, Шон М.; Санчес, Карисса А; Морган, Кэтрин А.; Шимке, Мелана К.; Рид, Брайан Дж. (1995). «Контрольная точка веретена мыши, зависящая от p53». Наука . 3 (5202): 1353–1356. Бибкод : 1995Sci...267.1353C . дои : 10.1126/science.7871434 . ПМИД   7871434 . S2CID   38128370 .
  77. ^ Альтиери, округ Колумбия (декабрь 2001 г.). «Молекулярная основа и потенциальная роль сурвивина в диагностике и терапии рака». Тенденции молекулярной медицины . 7 (12): 542–7. дои : 10.1016/S1471-4914(01)02243-2 . ПМИД   11733216 .
  78. ^ Гиссельссон Д., Хокансон У., Столлер П., Марти Д., Джин Ю., Розенгрен А.Х., Стевениус Ю., Каль Ф., Панагопулос I (апрель 2008 г.). «Когда геном играет в кости: обход контрольной точки сборки веретена и почти случайная сегрегация хромосом в мультиполярных митозах раковых клеток» . ПЛОС ОДИН . 3 (4): е1871. Бибкод : 2008PLoSO...3.1871G . дои : 10.1371/journal.pone.0001871 . ПМК   2289843 . ПМИД   18392149 . Значок открытого доступа
  79. ^ Чжоу Дж., Яннакакоу П. (январь 2005 г.). «Нацеливание на микротрубочки для химиотерапии рака». Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 5 (1): 65–71. дои : 10.2174/1568011053352569 . ПМИД   15720262 .
  80. ^ Денисенко Татьяна Владимировна; Сорокина Ирина Викторовна; Гогвадзе, Владимир; Животовский, Борис (01.01.2016). «Митотическая катастрофа и устойчивость рака к лекарствам: связь, которую необходимо разорвать» . Обновления по лекарственной устойчивости . 24 : 1–12. дои : 10.1016/j.drup.2015.11.002 . ISSN   1368-7646 . ПМИД   26830311 .
  81. ^ Перейти обратно: а б Карвахал Р.Д., Це А., Шварц Г.К. (декабрь 2006 г.). «Аврора-киназы: новые мишени для терапии рака» . Клинические исследования рака . 12 (23): 6869–75. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1405 . ПМИД   17145803 .
  82. ^ Ананд С., Пенрин-Лоу С., Венкитараман А.Р. (январь 2003 г.). «Амплификация AURORA-A игнорирует контрольную точку сборки митотического веретена, вызывая устойчивость к таксолу» . Раковая клетка . 3 (1): 51–62. дои : 10.1016/S1535-6108(02)00235-0 . ПМИД   12559175 .
  83. ^ Харрингтон Э.А., Беббингтон Д., Мур Дж., Расмуссен Р.К., Аджосе-Адеогун А.О., Накаяма Т., Грэм Дж.А., Демур С., Херсенд Т., Диу-Херсенд А., Су М., Голец Дж.М., Миллер К.М. (март 2004 г.). «VX-680, мощный и селективный низкомолекулярный ингибитор киназ Авроры, подавляет рост опухоли in vivo». Природная медицина . 10 (3): 262–7. дои : 10.1038/nm1003 . ПМИД   14981513 . S2CID   12918452 .
  84. ^ Альтьери, округ Колумбия (январь 2008 г.). «Сурвивин, раковые сети и открытие лекарств, направленных на путь развития». Обзоры природы. Рак . 8 (1): 61–70. дои : 10.1038/nrc2293 . ПМИД   18075512 . S2CID   25597711 .
  85. ^ Тао В., Саут В.Дж., Чжан Ю., Давиде Дж.П., Фаррелл Л., Коль Н.Е., Сепп-Лоренцино Л., Лобелл Р.Б. (июль 2005 г.). «Индукция апоптоза ингибитором митотического кинезина KSP требует как активации контрольной точки сборки веретена, так и митотического проскальзывания» . Раковая клетка . 8 (1): 49–59. дои : 10.1016/j.ccr.2005.06.003 . ПМИД   16023598 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • Лаборатория Теда Сэлмона: фильмы о делящихся клетках. [1]
  • Лаборатория Андреа Мусаккио: схемы контрольных точек шпинделя. [2]
  • http://www.uniprot.org/uniprot/O60566
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Spindle_checkpoint&oldid=1231407402"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ee8818975a565c70b458e65230f9ff77__1719534660
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ee/77/ee8818975a565c70b458e65230f9ff77.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Spindle checkpoint - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)