БУБ3
| БУБ3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | BUB3 , BUB3L, белок митотической контрольной точки, белок митотической контрольной точки BUB3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603719 ; МГИ : 1343463 ; Гомологен : 3470 ; Генные карты : BUB3 ; ОМА : BUB3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок митотической контрольной точки BUB3 — это белок , который у человека кодируется BUB3 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Bub3 представляет собой белок, участвующий в регуляции контрольной точки сборки веретена (SAC) ; хотя BUB3 несущественен для дрожжей, он необходим высшим эукариотам. Как один из белков контрольной точки, Bub3 задерживает необратимое начало анафазы за счет направления кинетохор локализации во время прометафазы. [ 5 ] для достижения биоориентации. Направляя взаимодействие кинетохор-микротрубочки, это обеспечивает правильное (и, следовательно, биориентированное) прикрепление хромосом до анафазы. Bub3 и родственные ему белки, которые образуют контрольную точку сборки веретена (SAC), ингибируют действие комплекса, способствующего анафазе (APC) , предотвращая ранний вход в анафазу и выход из митоза; это служит механизмом точности хромосомной сегрегации. [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Bub3 является ключевым компонентом в формировании комплекса сборки митотического веретена, который образует комплекс с другими важными белками. [ 8 ] Для правильного разделения клеток необходимо, чтобы все митотические веретена правильно прикреплялись к кинетохору каждой хромосомы. Это контролируется комплексом контрольных точек митотического веретена, который действует как реакция обратной связи. [ 8 ] Если есть сигнал о дефекте прикрепления, митоз будет остановлен, чтобы гарантировать, что все хромосомы имеют амфитетическое связывание с веретеном. После исправления ошибки клетка перейдет в анафазу. Комплекс белков, регулирующих арест клеток, представляет собой BUB1 , BUB2 , BUB3 (этот белок), Mad1 , Mad2 , Mad3 и MPS1 . [ 8 ]
Роль в контрольной точке сборки шпинделя
[ редактировать ]В неприкрепленных кинетохорах комплекс, состоящий из BubR1 , Bub3 и Cdc20, взаимодействует с комплексом Mad2-Cdc20, ингибируя APC, тем самым ингибируя образование активного APC. Cdc20 . [ 9 ] [ 10 ] Bub3 конститутивно связывается с BubR1; в таком расположении Bub3 действует как ключевой компонент SAC при формировании ингибирующего комплекса. [ 11 ] Секурин и циклин B также стабилизируются перед анафазным переходом неприкрепленными кинетохорами. [ 12 ] Стабилизация циклина и секурина предотвращает деградацию, которая могла бы привести к необратимому и быстрому разделению сестринских хроматид .
Формирование этих «ингибирующих комплексов» и стадий служат сигналом «ожидания» перед активацией сепаразы ; на стадии, предшествующей анафазе, секурин ингибирует активность сепаразы и поддерживает комплекс сцепления . [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Кристаллическая структура Bub3 указывает на белок семилопастной структуры бета-пропеллера с наличием повторов WD40 , при этом каждое лезвие образовано четырьмя антипараллельными нитями бета-листа , которые организованы вокруг сужающегося канала. Данные о мутациях указывают на несколько важных поверхностей взаимодействия для формирования SAC, в частности, консервативные триптофаны (в лопастях 1 и 3) и консервативные последовательности VAVE в лопастях 5.
Rae1 (фактор экспорта мРНК), еще один член семейства белков WD40 , демонстрирует высокую консервативность последовательности по сравнению с Bub3. Оба связываются с мотивами Gle2p-связывающей последовательности (GLEBS); в то время как Bub3 специфически связывает Mad3 и Bub1 , Rae1 имеет более беспорядочное связывание, поскольку он связывает как комплекс ядерных пор, так и Bub1. Это указывает на сходство во взаимодействии Bub3 и Rae1 с Bub1. [ 13 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что BUB3 взаимодействует с BUB1B . [ 5 ] [ 14 ] [ 15 ] HDAC1 [ 16 ] и деацетилаза гистонов 2 . [ 16 ]
Показано, что Bub3 образует комплексы с Mad1 -Bub1 и с Cdc20 (взаимодействие которых не требует интактных кинетохор). Кроме того, было показано, что он связывает Mad2 и Mad3. [ 11 ] [ 17 ]
Bub3 направляет локализацию Bub1 в кинетохоре, чтобы активировать SAC. [ 5 ] как у Saccharomyces cerevisiae , так и у многоклеточных животных Bub3 связывает BubR1 и Bub1. Было показано, что [ 7 ]
Было установлено, что компонентами, которые необходимы для контрольной точки сборки веретена у дрожжей, являются Bub1, Bub3, Mad1, Mad2, Mad3 и все более важная Mps1 (протеинкиназа).
Регулирование
[ редактировать ]Когда SAC активируется, активируется выработка комплекса Bub3-Cdc20. После завершения прикрепления кинетохор комплексы контрольных точек веретена (включая BubR1-Bub3) испытывают снижение концентрации. [ 18 ] [ 19 ]
Bub3 также действует как регулятор, влияя на связывание Mad3 с Mad2. [ 11 ]
Структурный анализ и анализ последовательности показали существование трех консервативных областей, называемых повторами WD40. Мутация одного из этих мотивов указывает на нарушение способности Bub3 взаимодействовать с Mad2, Mad3 и Cdc20. Структурные данные позволяют предположить, что Bub3 действует как платформа, опосредующая взаимодействие белковых комплексов SAC. [ 11 ] [ 13 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]BUB3 образует комплекс с BUB1 (комплекс BUB1/BUB3) для ингибирования комплекса, способствующего анафазе, или циклосомы (APC/C), как только активируется контрольная точка сборки веретена. BUB3 также фосфорилирует:
- CDC20 (активатор) и тем самым ингибирует активность убиквитинлигазы APC/C.
- MAD1L1, который обычно взаимодействует с BUB1 и BUBR1, а комплекс BUB1/BUB3, в свою очередь, взаимодействует с MAD1L1.
Другая функция BUB3 заключается в обеспечении правильного прикрепления кинетохор-микротрубочек (K-MT), когда контрольная точка сборки веретена активна. Он играет роль в локализации кинетохора BUB1.
BUB3 служит в мейозе ооцитов регулятором сегрегации хромосом.
Дефекты BUB3 в клеточном цикле могут способствовать следующим заболеваниям: [ 8 ]
- гепатоцеллюлярная карцинома
- рак желудка
- рак молочной железы
- рак шейки матки
- аденоматозный полипоз
- остеосаркома, семейный рак молочной железы
- глиобластома, цервицит
- рак легких, карцинома
- Коли-полипоз
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000154473 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000066979 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д Тейлор С.С., Ха Э, МакКеон Ф (июль 1998 г.). «Человеческий гомолог Bub3 необходим для кинетохорной локализации Bub1 и связанной с Mad3/Bub1 протеинкиназы» . Журнал клеточной биологии . 142 (1): 1–11. дои : 10.1083/jcb.142.1.1 . ПМК 2133037 . ПМИД 9660858 .
- ^ «Ген Энтрез: BUB3 Почкование BUB3, не ингибируемое гомологом бензимидазола 3 (дрожжи)» .
- ^ Jump up to: а б с Морган, Дэвид О (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: Опубликовано New Science Press совместно с Oxford University Press. ISBN 978-0-87893-508-6 .
- ^ Jump up to: а б с д Калитсис П., Эрл Э., Фаулер К.Дж., Чу К.Х. (сентябрь 2000 г.). «Нарушение гена Bub3 у мышей обнаруживает важную функцию контрольной точки митотического веретена во время раннего эмбриогенеза» . Гены и развитие . 14 (18): 2277–82. дои : 10.1101/gad.827500 . ПМК 316933 . ПМИД 10995385 .
- ^ * Эйтан Э., Браунштейн И., Ганот Д., Тейхнер А., Хиттл Дж.К., Йен Т.Дж., Хершко А. (июль 2008 г.). «Два разных ингибитора митотических контрольных точек комплекса/циклосомы, способствующего анафазе, противодействуют действию активатора Cdc20» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (27): 9181–5. Бибкод : 2008PNAS..105.9181E . дои : 10.1073/pnas.0804069105 . ПМК 2453698 . ПМИД 18591651 .
- ^ * Фанг Г., Ю Х., Киршнер М.В. (август 1998 г.). «Прямое связывание членов семейства белков CDC20 активирует комплекс, способствующий анафазе, в митозе и G1» . Молекулярная клетка . 2 (2): 163–71. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80126-4 . ПМИД 9734353 .
- ^ Jump up to: а б с д * Фраскини Р., Беретта А., Сирони Л., Мусаккио А., Луккини Г., Пиатти С. (декабрь 2001 г.). «Взаимодействие Bub3 с Mad2, Mad3 и Cdc20 опосредовано повторами WD40 и не требует интактных кинетохор» . Журнал ЭМБО . 20 (23): 6648–59. дои : 10.1093/emboj/20.23.6648 . ПМК 125326 . ПМИД 11726501 .
- ^ * Ли М, Ли С, Юань Дж, Ван ЗБ, Сунь СК, Шаттен Х, Сунь Чью (ноябрь 2009 г.). Джин Д.И. (ред.). «Bub3 представляет собой белок контрольной точки сборки веретена, регулирующий сегрегацию хромосом во время мейоза ооцитов мыши» . ПЛОС ОДИН . 4 (11): е7701. Бибкод : 2009PLoSO...4.7701L . дои : 10.1371/journal.pone.0007701 . ПМЦ 2765619 . ПМИД 19888327 .
- ^ Jump up to: а б * Ларсен Н.А., Харрисон С.С. (декабрь 2004 г.). «Кристаллическая структура белка контрольной точки сборки веретена Bub3». Журнал молекулярной биологии . 344 (4): 885–92. дои : 10.1016/j.jmb.2004.09.094 . ПМИД 15544799 .
- ^ * Судакин В., Чан Г.К., Йен Т.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Ингибирование контрольной точки APC/C в клетках HeLa опосредовано комплексом BUBR1, BUB3, CDC20 и MAD2» . Журнал клеточной биологии . 154 (5): 925–36. дои : 10.1083/jcb.200102093 . ПМК 2196190 . ПМИД 11535616 .
- ^ * Кэрол С., Кугул С., Райт М. (ноябрь 2002 г.). «Адаптер клатрина бета2-адаптина взаимодействует с киназой митотической контрольной точки BubR1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 298 (5): 720–30. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02522-6 . ПМИД 12419313 .
- ^ Jump up to: а б * Юн ЮМ, Пэк К.Х., Чон С.Дж., Шин Х.Дж., Ха Г.Х., Чон А.Х., Хван С.Г., Чун Дж.С., Ли К.В. (сентябрь 2004 г.). «Белки митотической контрольной точки, содержащие повторы WD, действуют как репрессоры транскрипции во время интерфазы» . Письма ФЭБС . 575 (1–3): 23–9. дои : 10.1016/j.febslet.2004.07.089 . ПМИД 15388328 . S2CID 21762011 .
- ^ * Логариньо Э., Бусбаа Х. (июнь 2008 г.). «Взаимодействия кинетохор-микротрубочки «под контролем» Bub1, Bub3 и BubR1: двойная задача прикрепления и передачи сигналов» . Клеточный цикл . 7 (12): 1763–8. дои : 10.4161/cc.7.12.6180 . hdl : 1822/61471 . ПМИД 18594200 .
- ^ * Ю Х (декабрь 2002 г.). «Регулировка APC-Cdc20 КПП шпинделя». Современное мнение в области клеточной биологии . 14 (6): 706–14. дои : 10.1016/S0955-0674(02)00382-4 . ПМИД 12473343 .
- ^ * Дончич А., Бен-Джейкоб Э., Эйнав С., Баркай Н. (август 2009 г.). Ханин Р. (ред.). «Реверс-инжиниринг КПП шпиндельной сборки» . ПЛОС ОДИН . 4 (8): е6495. Бибкод : 2009PLoSO...4.6495D . дои : 10.1371/journal.pone.0006495 . ПМК 2714964 . ПМИД 19652707 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кэхилл Д.П., да Коста Л.Т., Карсон-Вальтер Э.Б., Кинцлер К.В., Фогельштейн Б., Ленгауэр С. (июнь 1999 г.). «Характеристика MAD2B и других генов контрольных точек митотического веретена» . Геномика . 58 (2): 181–7. дои : 10.1006/geno.1999.5831 . PMID 10366450 .
- Квон Т.К., Хокинс А.Л., Гриффин К.А., Габриэльсон Э. (2000). «Присвоение BUB3 полосе хромосомы человека 10q26 путем гибридизации in situ» . Цитогенетика и клеточная генетика . 88 (3–4): 202–3. дои : 10.1159/000015547 . ПМИД 10828586 . S2CID 8371224 .
- Саффери Р., Ирвин Д.В., Гриффитс Б., Калитсис П., Чу К.Х. (октябрь 2000 г.). «Компоненты механизма контроля контрольной точки веретена человека локализуются конкретно в активной центромере на дицентрических хромосомах». Генетика человека . 107 (4): 376–84. дои : 10.1007/s004390000386 . ПМИД 11129339 . S2CID 38578162 .
- Каплан К.Б., Бурдс А.А., Сведлов Дж.Р., Бекир С.С., Зоргер П.К., Нэтке И.С. (апрель 2001 г.). «Роль белка аденоматозного полипоза Coli в сегрегации хромосом». Природная клеточная биология . 3 (4): 429–32. дои : 10.1038/35070123 . ПМИД 11283619 . S2CID 12645435 .
- Судакин В., Чан Г.К., Йен Т.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Ингибирование контрольной точки APC/C в клетках HeLa опосредовано комплексом BUBR1, BUB3, CDC20 и MAD2» . Журнал клеточной биологии . 154 (5): 925–36. дои : 10.1083/jcb.200102093 . ПМК 2196190 . ПМИД 11535616 .
- Саксена А., Саффери Р., Вонг Л.Х., Калитсис П., Чу К.Х. (июль 2002 г.). «Белки центромеры Cenpa, Cenpb и Bub3 взаимодействуют с белком поли(ADP-рибоза)-полимеразы-1 и поли(ADP-рибозил)ированы» . Журнал биологической химии . 277 (30): 26921–6. дои : 10.1074/jbc.M200620200 . ПМИД 12011073 .
- Саксена А., Вонг Л.Х., Калитсис П., Эрл Э., Шаффер Л.Г., Чу К.Х. (сентябрь 2002 г.). «Поли(АДФ-рибоза)-полимераза 2 локализуется в активных центромерах млекопитающих и взаимодействует с PARP-1, Cenpa, Cenpb и Bub3, но не с Cenpc» . Молекулярная генетика человека . 11 (19): 2319–29. дои : 10.1093/hmg/11.19.2319 . ПМИД 12217960 .
- Пэк В.К., Пак Дж.В., Лим Дж.Х., Су С.И., Су М.Х., Габриэльсон Э., Квон Т.К. (июль 2002 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика человеческого почкования, не ингибируемого беномиловым (BUB3) промотором» . Джин . 295 (1): 117–23. дои : 10.1016/S0378-1119(02)00827-2 . ПМИД 12242018 .
- Лю Л., Эми В., Лю Г., Маккиэн В.Л. (2003). «Новый комплекс, объединяющий митохондрии и микротрубчатый цитоскелет с ремоделированием хромосом и супрессором опухоли RASSF1, выявленный с помощью анализа гомологии in silico, взаимодействия клонирования в дрожжах и колокализации в культивируемых клетках» . Клеточная биология и биология развития in vitro. Животное . 38 (10): 582–94. doi : 10.1290/1543-706X(2002)38<582:NCIMAT>2.0.CO;2 . ПМЦ 3225227 . ПМИД 12762840 .
- Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж.Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кэнтли Л.К., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Крупномасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12130–5. Бибкод : 2004PNAS..10112130B . дои : 10.1073/pnas.0404720101 . ПМК 514446 . ПМИД 15302935 .
- Юн ЮМ, Пэк К.Х., Чон С.Дж., Шин Х.Дж., Ха Г.Х., Чон А.Х., Хван С.Г., Чун Дж.С., Ли К.В. (сентябрь 2004 г.). «Белки митотической контрольной точки, содержащие повторы WD, действуют как репрессоры транскрипции во время интерфазы» . Письма ФЭБС . 575 (1–3): 23–9. дои : 10.1016/j.febslet.2004.07.089 . ПМИД 15388328 . S2CID 21762011 .
- Тан З, Шу Х, Онсел Д, Чен С, Ю Х (ноябрь 2004 г.). «Фосфорилирование Cdc20 с помощью Bub1 обеспечивает каталитический механизм ингибирования APC/C с помощью контрольной точки веретена» . Молекулярная клетка . 16 (3): 387–97. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.031 . ПМИД 15525512 .
- Андерсен Дж.С., Лам Ю.В., Люнг А.К., Онг С.Е., Лион К.Э., Ламонд А.И., Манн М. (январь 2005 г.). «Динамика ядрышкового протеома». Природа . 433 (7021): 77–83. Бибкод : 2005Natur.433...77A . дои : 10.1038/nature03207 . ПМИД 15635413 . S2CID 4344740 .
- Мендоса С., Дэвид Х., Гейлорд ГМ, Миллер К.В. (апрель 2005 г.). «Аллельная потеря 10q26 при остеосаркоме в области генов BUB3 и FGFR2». Генетика рака и цитогенетика . 158 (2): 142–7. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2004.08.035 . ПМИД 15796961 .
- Ло К.В., Когой Дж.М., Пфистер К.К. (апрель 2007 г.). «Легкая цепь DYNLT3 напрямую связывает цитоплазматический динеин с белком контрольной точки веретена, Bub3» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11205–12. дои : 10.1074/jbc.M611279200 . ПМИД 17289665 .