Циклин А2
| CCNA2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CCNA2 , CCN1, CCNA, циклин А2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 123835 ; МГИ : 108069 ; Гомологен : 55562 ; Генные карты : CCNA2 ; OMA : CCNA2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Циклин-А2 — это белок , который у человека кодируется CCNA2 геном . [5] Это один из двух типов циклина А : циклин А1 экспрессируется во время мейоза и эмбриогенеза , а циклин А2 экспрессируется при митотическом делении соматических клеток. [6]
Функция
[ редактировать ]Циклин А2 принадлежит к семейству циклинов , члены которого регулируют ход клеточного цикла путем взаимодействия с киназами CDK . Циклин А2 уникален тем, что может активировать две разные киназы CDK ; он связывает CDK2 во время S-фазы и CDK1 во время перехода от G2 к M-фазе. [7]
Циклин А2 синтезируется в начале S-фазы и локализуется в ядре, где комплекс циклин А2-CDK2 участвует в инициации и развитии синтеза ДНК. Фосфорилирование CDC6 и MCM4 комплексом циклин A2-CDK2 предотвращает повторную репликацию ДНК во время клеточного цикла. [6]
Циклин А2 участвует в переходе G2/M, но он не может самостоятельно образовывать фактор, способствующий созреванию (MPF). [8] Недавние исследования показали, что комплекс циклин A2-CDK1 запускает активацию циклин B1 -CDK1, что приводит к конденсации хроматина и разрушению ядерной оболочки. [9]
Регулирование
[ редактировать ]Уровни циклина А2 тесно синхронизированы с развитием клеточного цикла. [10] Транскрипция начинается в конце G1, достигает пика и плато в середине S и снижается в G2. [10] [6]
Транскрипция циклина А2 в основном регулируется транскрипционным фактором E2F и начинается в G1, после R. точки [10] [6] Отсутствие циклина А2 перед точкой R обусловлено ингибированием E2F гипофосфорилированным белком ретинобластомы (pRb). После точки R pRb фосфорилируется и больше не может связывать E2F, что приводит к транскрипции циклина A2. [11] [12] Комплекс циклин A2-CDK2 в конечном итоге фосфорилирует E2F, отключая транскрипцию циклина A2. [10] E2F способствует транскрипции циклина А2 путем дерепрессии промотора. [10] [11]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что циклин А2 взаимодействует с:
Восстановление ДНК
[ редактировать ]Циклин А2 регулирует гомологичной рекомбинационной репарацию ДНК в клетках рака молочной железы человека [21] Потеря циклина А2 вызывает высокий уровень двухцепочечных разрывов ДНК. Увеличение количества двухцепочечных разрывов является следствием дефектной гомологичной рекомбинационной репарации разрывов, возникающей в результате снижения белков репарации ДНК MRE11 и RAD51 . [21] Циклин А2 опосредует численность нуклеазы MRE11 путем связывания с мРНК Mre11 . Циклин А2 опосредует распространенность белка RAD51, ингибируя протеасомами деградацию этого белка .
Во время развития и старения мышей циклин А2 способствует восстановлению ДНК, в частности восстановлению двухцепочечных разрывов, в мозге. [22] Также у мышей было обнаружено, что циклин А2 является РНК-связывающим белком, который контролирует трансляцию мРНК Mre11 . [23]
Клиническое значение
[ редактировать ]Циклин А2 (Ccna2) является ключевым белком, участвующим в управлении ростом и делением сердечных миоцитов млекопитающих, и было показано, что он вызывает восстановление сердца после инфаркта миокарда. [24] Обычно Ccna2 замалчивается постнатально в кардиомиоцитах млекопитающих. Из-за подавления генов взрослые клетки сердечной мышцы не могут легко делиться для восстановления и регенерации после сердечного приступа. [24]
Было обнаружено, что Ccna2 вызывает восстановление сердца на моделях мелких животных после инфаркта миокарда. [24] Доклинические испытания, включающие инъекции аденовируса, содержащего ген Ccna2, в пораженные инфарктом сердца свиней (свиней), показали, что они защищают от ИМ в сердцах свиней. [24] Ccna2-опосредованное восстановление сердца показало как уменьшение фиброза в периинфарктной ткани, так и большее количество кардиомиоцитов в местах инъекции. [24] Доставка Ccna2 в сердечную ткань вызывает регенеративную реакцию и заметно улучшает функцию сердца. [24] [25] [26]
Рак
[ редактировать ]Повышенная экспрессия циклина А2 наблюдалась при многих типах рака, таких как рак молочной железы, шейки матки, печени и легких. [6] [27] [28] [29] [30] Хотя неясно, является ли повышенная экспрессия циклина А2 причиной или результатом онкогенеза , это указывает на прогностические значения, такие как прогноз выживаемости или рецидива. [6]
Сверхэкспрессия циклина А2 в клетках млекопитающих может привести к задержке начала метафазы и анафазы . [31] Также возможно, что циклин A2-CDK способствует онкогенезу путем фосфорилирования онкопротеинов или супрессоров опухолей, таких как p53 . [32]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000145386 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027715 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Патерлини П., Де Митри М.С., Мартин С., Мюнхен А., Брешо С. (июль 1991 г.). «Полиморфизм TaqI в гене циклина А человека» . Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (9): 2516. doi : 10.1093/nar/19.9.2516 . ПМК 329485 . ПМИД 1675006 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ям Ч., Фунг Т.К., Пун Р.Ю. (август 2002 г.). «Циклин А в контроле клеточного цикла и раке». Клетка. Мол. Наука о жизни . 59 (8): 1317–1326. дои : 10.1007/s00018-002-8510-y . ПМИД 12363035 . S2CID 97398 .
- ^ Пагано М., Пепперкок Р., Верде Ф., Ансорж В., Дрэтта Г. (март 1992 г.). «Циклин А необходим в двух точках клеточного цикла человека» . ЭМБО Дж . 11 (3): 961–971. дои : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05135.x . ПМК 556537 . ПМИД 1312467 .
- ^ Фунг Т.К., Ма Х.Т., Пун Р.Ю. (март 2007 г.). «Специализированные роли двух митотических циклинов в соматических клетках: циклин А как активатор фактора, способствующего фазе М» . Мол. Биол. Клетка . 18 (5): 1861–1873. дои : 10.1091/mbc.E06-12-1092 . ПМК 1855023 . ПМИД 17344473 .
- ^ Гонг Д., Феррел Дж. Э. (сентябрь 2010 г.). «Роль циклина A2, B1 и B2 в ранних и поздних митотических событиях» . Мол. Биол. Клетка . 21 (18): 3149–3161. дои : 10.1091/mbc.E10-05-0393 . ПМЦ 2938381 . ПМИД 20660152 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хенглейн Б., Шенивесс Х., Ван Дж., Эйк Д., Брешо К. (июнь 1994 г.). «Структура и регулируемая клеточным циклом транскрипция гена циклина А человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (12): 5490–5494. Бибкод : 1994PNAS...91.5490H . дои : 10.1073/pnas.91.12.5490 . ПМК 44021 . ПМИД 8202514 .
- ^ Jump up to: а б Ву РА, Пун Р.Ю. (июль – август 2003 г.). «Циклин-зависимые киназы и контроль S-фазы в клетках млекопитающих» . Клеточный цикл . 2 (4): 316–324. дои : 10.4161/cc.2.4.468 . ПМИД 12851482 .
- ^ Jump up to: а б Сюй М., Шеппард К.А., Пэн С.И., Йи А.С., Piwnica-Worms H (1994). «Циклин A/CDK2 напрямую связывается с E2F-1 и ингибирует ДНК-связывающую активность E2F-1/DP-1 путем фосфорилирования» . Мол. Клетка. Биол . 14 (12): 8420–8431. дои : 10.1128/MCB.14.12.8420 . ПМК 359381 . ПМИД 7969176 .
- ^ Петерсен Б.О., Лукас Дж., Соренсен К.С., Бартек Дж., Хелин К. (январь 1999 г.). «Фосфорилирование CDC6 млекопитающих с помощью циклина A/CDK2 регулирует его субклеточную локализацию» . ЭМБО Дж . 18 (2): 396–410. дои : 10.1093/emboj/18.2.396 . ПМЦ 1171134 . ПМИД 9889196 .
- ^ Саха П., Чен Дж., Том К.С., Лоулис С.Дж., Хоу Ж.Х., Хендрикс М., Парвин Дж.Д., Датта А. (май 1998 г.). «Человеческий CDC6/Cdc18 связывается с Orc1 и циклином-cdk и избирательно выводится из ядра в начале S-фазы» . Мол. Клетка. Биол . 18 (5): 2758–2767. дои : 10.1128/mcb.18.5.2758 . ПМЦ 110655 . ПМИД 9566895 .
- ^ Хеннеке Г., Кундриукофф С., Хюбшер У. (июль 2003 г.). «Фосфорилирование человеческого Fen1 циклин-зависимой киназой модулирует его роль в регуляции репликационной вилки». Онкоген . 22 (28): 4301–4313. дои : 10.1038/sj.onc.1206606 . ПМИД 12853968 . S2CID 5787920 .
- ^ Отоши А., Маэда Т., Хигаси Х., Асидзава С., Ямада М., Хатакеяма М. (январь 2000 г.). «Бета3-эндонексин как новый ингибитор циклин А-ассоциированной киназы». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 267 (3): 947–952. дои : 10.1006/bbrc.1999.2007 . ПМИД 10673397 .
- ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттей А., Нгву С., Юэн М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ белков, связанных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от связанного с pRB E2F-1» . Дж. Вирол . 67 (12): 7641–7647. doi : 10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993 . ПМК 238233 . ПМИД 8230483 .
- ^ Хоакин М., Бесса М., Сэвилл М.К., Уотсон Р.Дж. (ноябрь 2002 г.). «B-Myb преодолевает блокировку пролиферации клеток, опосредованную p107, взаимодействуя с N-концевым доменом p107». Онкоген . 21 (52): 7923–7932. дои : 10.1038/sj.onc.1206001 . ПМИД 12439743 . S2CID 21761703 .
- ^ Рознер М., Хенгстшлегер М. (ноябрь 2004 г.). «Туберин связывает p27 и негативно регулирует его взаимодействие с компонентом SCF Skp2» . Ж. Биол. Хим . 279 (47): 48707–48715. дои : 10.1074/jbc.M405528200 . ПМИД 15355997 .
- ^ Марти А., Вирбелауэр С., Шеффнер М., Крек В. (май 1999 г.). «Взаимодействие убиквитин-протеинлигазы SCFSKP2 и E2F-1 лежит в основе регуляции деградации E2F-1». Нат. Клеточная Биол . 1 (1): 14–19. дои : 10.1038/8984 . ПМИД 10559858 . S2CID 8884226 .
- ^ Jump up to: а б Гу В.В., Линь Дж., Хун XY (октябрь 2017 г.). «Циклин А2 регулирует репарацию гомологичной рекомбинации ДНК и чувствительность к агентам, повреждающим ДНК, и ингибиторам поли(АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) в клетках рака молочной железы человека» . Онкотаргет . 8 (53): 90842–90851. дои : 10.18632/oncotarget.20412 . ПМК 5710888 . ПМИД 29207607 .
- ^ Гигли П.Е., Чанг Дж.К., Гокозан Х.Н., Катакутан Ф.П., Шмидт Т.А., Кая Б. и др. (июль 2016 г.). «Циклин А2 способствует восстановлению ДНК в мозге как во время развития, так и во время старения» . Старение . 8 (7): 1540–1570. дои : 10.18632/aging.100990 . ПМЦ 4993346 . ПМИД 27425845 .
- ^ Канаккантара А., Джеганатан К.Б., Лимзервала Дж.Ф., Бейкер DJ, Хамада М., Нам Х.Дж. и др. (сентябрь 2016 г.). «Циклин А2 представляет собой РНК-связывающий белок, который контролирует трансляцию мРНК Mre11» . Наука . 353 (6307): 1549–1552. Бибкод : 2016Sci...353.1549K . doi : 10.1126/science.aaf7463 . ПМК 5109925 . ПМИД 27708105 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Шапиро С.Д., Ранджан А.К., Кавасе Ю., Ченг Р.К., Кара Р.Дж., Бхаттачарья Р., Гузман-Мартинес Г., Санс Дж., Гарсия М.Дж., Чаудри Х.В. (2014). «Циклин А2 индуцирует регенерацию сердца после инфаркта миокарда посредством цитокинеза взрослых кардиомиоцитов». Научный перевод Мед . 6 (224): 224ра27. doi : 10.1126/scitranslmed.3007668 . ПМИД 24553388 . S2CID 20386712 .
- ^ Ву Ю.Дж., Панлилио К.М., Ченг Р.К., Ляо Г.П., Суарес Э.Э., Атлури П., Чаудри Х.В. (2007). «Регенеративная терапия миокарда при ишемической кардиомиопатии циклином А2» . Дж. Торак. Кардиоваск. Сург . 133 (4): 927–933. дои : 10.1016/j.jtcvs.2006.07.057 . ПМИД 17382628 .
- ^ Лафламм М.А., Мерри CE (2011). «Регенерация сердца» . Природа . 473 (7347): 326–335. Бибкод : 2011Natur.473..326L . дои : 10.1038/nature10147 . ПМК 4091722 . ПМИД 21593865 .
- ^ Бухольм И.Р., Бухольм Г., Несланд Дж.М. (июль 2001 г.). «Сверхэкспрессия циклина А тесно связана с ранним рецидивом и снижением выживаемости у пациентов с первичным раком молочной железы». Межд. Дж. Рак . 93 (2): 283–287. дои : 10.1002/ijc.1311 . ПМИД 11410878 . S2CID 10543682 .
- ^ Канаи М., Сиодзава Т., Синь Л., Никайдо Т., Фуджи С. (май 1998 г.). «Иммуногистохимическое обнаружение рецепторов половых стероидов, циклинов и циклин-зависимых киназ в нормальном и неопластическом плоском эпителии шейки матки» . Рак . 82 (9): 1709–1719. doi : 10.1002/(sici)1097-0142(19980501)82:9<1709::aid-cncr18>3.0.co;2-8 . ПМИД 9576293 . S2CID 46236286 .
- ^ Охаси Р., Гао С., Миядзаки М., Хамазаки К., Цудзи Т., Иноуэ Ю., Уэмура Т., Хираи Р., Симидзу Н., Намба М. (январь – февраль 2001 г.). «Усиленная экспрессия циклина Е и циклина А при гепатоцеллюлярной карциноме человека». Противораковые рез . 21 (1Б): 657–662. ПМИД 11299822 .
- ^ Волм М., Коомяги Р., Маттерн Дж., Стаммлер Г. (1997). «Циклин А связан с неблагоприятным исходом у пациентов с немелкоклеточным раком легких» . Бр. Дж. Рак . 75 (12): 1774–1778. дои : 10.1038/bjc.1997.302 . ПМК 2223613 . ПМИД 9192980 .
- ^ ден Эльзен Н., Пайнс Дж. (апрель 2001 г.). «Циклин А разрушается в прометафазе и может задерживать выравнивание хромосом и анафазу» . Дж. Клеточная Биол . 153 (1): 121–136. дои : 10.1083/jcb.153.1.121 . ПМК 2185531 . ПМИД 11285279 .
- ^ Ван Ю, Привес С (июль 1995 г.). «Увеличенное и измененное связывание ДНК человеческого p53 с помощью S и G2/M, но не циклин-зависимых киназ G1». Природа . 376 (6535): 88–91. Бибкод : 1995Natur.376...88W . дои : 10.1038/376088a0 . ПМИД 7596441 . S2CID 4240439 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Байи Э., Пайнс Дж., Хантер Т., Борненс М. (1992). «Цитоплазматическое накопление циклина B1 в клетках человека: ассоциация с устойчивым к детергентам отсеком и с центросомой». Дж. Клеточная наука . 101 (3): 529–545. дои : 10.1242/jcs.101.3.529 . ПМИД 1387877 .
- Фаха Б., Юэн М.Э., Цай Л.Х., Ливингстон Д.М., Харлоу Э. (1992). «Взаимодействие между человеческим циклином А и белком p107, связанным с аденовирусом E1A». Наука . 255 (5040): 87–90. Бибкод : 1992Sci...255...87F . дои : 10.1126/science.1532458 . ПМИД 1532458 .
- Бандара Л.Р., Адамчевски Дж.П., Хант Т., Ла Танг Н.Б. (1991). «Циклин А и комплекс продуктов гена ретинобластомы с общим фактором транскрипции». Природа . 352 (6332): 249–251. Бибкод : 1991Natur.352..249B . дои : 10.1038/352249a0 . ПМИД 1830372 . S2CID 1019851 .
- Бланке В., Ван Дж.А., Шенивесс Х., Хенглейн Б., Гарро Ф., Брешо С., Тюрло С. (1990). «Присвоение гена циклина А человека 4q26-q27». Геномика . 8 (3): 595–597. дои : 10.1016/0888-7543(90)90052-В . ПМИД 1962755 .
- Ван Дж., Шенивесс Х., Хенглейн Б., Брешо С. (1990). «Интеграция вируса гепатита B в ген циклина А при гепатоцеллюлярной карциноме». Природа . 343 (6258): 555–557. Бибкод : 1990Natur.343..555W . дои : 10.1038/343555a0 . ПМИД 1967822 . S2CID 4269638 .
- Джеффри П.Д., Руссо А.А., Поляк К., Гиббс Э., Гурвиц Дж., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (1995). «Механизм активации CDK, выявленный структурой комплекса циклинА-CDK2». Природа . 376 (6538): 313–320. Бибкод : 1995Natur.376..313J . дои : 10.1038/376313a0 . ПМИД 7630397 . S2CID 4361179 .
- Кастро А., Жаумот М., Вержес М., Ажель Н., Бахс О. (1994). «Микросомальная локализация циклина А и cdk2 в пролиферирующих клетках печени крыс». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 201 (3): 1072–1078. дои : 10.1006/bbrc.1994.1814 . ПМИД 8024548 .
- Дайсон Н., Дембски М., Фаттей А., Нгву С., Юэн М., Хелин К. (1993). «Анализ белков, связанных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от связанного с pRB E2F-1» . Дж. Вирол . 67 (12): 7641–7647. doi : 10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993 . ПМК 238233 . ПМИД 8230483 .
- Ли Ю, Грэм С., Лейси С., Дункан А.М., Уайт П. (1993). «Белок массой 130 кДа, ассоциированный с аденовирусом Е1А, кодируется членом семейства генов ретинобластомы и физически взаимодействует с циклинами А и Е» . Генс Дев . 7 (12А): 2366–2377. дои : 10.1101/gad.7.12a.2366 . ПМИД 8253383 .
- Лиз Э.М., Харлоу Э. (1993). «Последовательности внутри консервативного циклинового бокса человеческого циклина А достаточны для связывания и активации киназы cdc2» . Мол. Клетка. Биол . 13 (2): 1194–1201. дои : 10.1128/MCB.13.2.1194 . ПМК 359004 . ПМИД 8423786 .
- Себастьян Б., Какизука А., Хантер Т. (1993). «Активация Cdc25M2 циклин-зависимых киназ путем дефосфорилирования треонина-14 и тирозина-15» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (8): 3521–3524. Бибкод : 1993PNAS...90.3521S . дои : 10.1073/pnas.90.8.3521 . ПМК 46332 . ПМИД 8475101 .
- Карбонаро-Холл Д., Уильямс Р., Ву Л., Уорбертон Д., Зейхнер-Дэвид М., МакДугалл М., Толо В., Холл Ф (1993). «Экспрессия G1 и многоступенчатая динамика циклина А в клетках остеосаркомы человека». Онкоген . 8 (6): 1649–1659. ПМИД 8502485 .
- Мейкранц В., Шлегель Р. (1996). «Подавление апоптоза доминантно-негативными мутантами циклин-зависимых протеинкиназ» . Ж. Биол. Хим . 271 (17): 10205–10209. дои : 10.1074/jbc.271.17.10205 . ПМИД 8626584 .
- Пун Р.Ю., Цзян В., Тоёсима Х., Хантер Т. (1996). «Циклин-зависимые киназы инактивируются за счет комбинации фосфорилирования p21 и Thr-14/Tyr-15 после повреждения ДНК, вызванного УФ-излучением» . Ж. Биол. Хим . 271 (22): 13283–13291. дои : 10.1074/jbc.271.22.13283 . ПМИД 8662825 .
- Руссо А.А., Джеффри П.Д., Паттен А.К., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (1996). «Кристаллическая структура ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1, связанного с комплексом циклин A-Cdk2». Природа . 382 (6589): 325–331. Бибкод : 1996Natur.382..325R . дои : 10.1038/382325a0 . ПМИД 8684460 . S2CID 4284942 .
- Руссо А.А., Джеффри П.Д., Павлетич Н.П. (1996). «Структурные основы активации циклинзависимой киназы путем фосфорилирования». Нат. Структура. Биол . 3 (8): 696–700. дои : 10.1038/nsb0896-696 . ПМИД 8756328 . S2CID 383015 .
галерея PDB |
|---|
