ТП63
| ТП63 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TP63 , AIS, B(p51A), B(p51B), EEC3, KET, LMS, NBP, OFC8, RHS, SHFM4, TP53CP, TP53L, TP73L, p40, p51, p53CP, p63, p73H, p73L, опухолевый белок p63 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 603273 ; МГИ : 1330810 ; Гомологен : 31189 ; Генные карты : TP63 ; ОМА : TP63 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Опухолевой белок p63, обычно называемый p63 , также известный как белок 63, связанный с трансформацией, представляет собой белок , который у человека кодируется геном ( также известным как p63 ) TP63 . [5] [6] [7] [8]
Ген TP63 был открыт через 20 лет после открытия гена-супрессора опухоли p53 и вместе с p73 составляет семейство генов p53 на основании их структурного сходства. [9] Несмотря на то, что р53, р63 и р73 были обнаружены значительно позже, чем р53 , филогенетический анализ р53 , р63 и р73 позволяет предположить, что р63 был первоначальным членом семейства, из которого произошли р53 и р73 . [10]
Функция
[ редактировать ]Опухолевой белок p63 является членом семейства транскрипционных факторов p53 . Мыши p63-/- имеют несколько дефектов развития, которые включают отсутствие конечностей и других тканей, таких как зубы и молочные железы, которые развиваются в результате взаимодействия между мезенхимой и эпителием . TP63 кодирует две основные изоформы с помощью альтернативных промоторов (TAp63 и ΔNp63). ΔNp63 участвует во многих функциях во время развития кожи и в регуляции стволовых клеток/клеток-предшественников взрослых. [11] Напротив, TAp63 в основном ограничивался своей апоптотической функцией, а в последнее время и защитой целостности ооцитов. [12] Недавно TAp63 приписали две новые функции в развитии сердца. [13] и преждевременное старение. [14]
У мышей р63 необходим для нормального развития кожи посредством прямой транскрипции мембранного белка PERP . TP63 может также регулировать экспрессию PERP с помощью TP53 при раке человека . [15]
Целостность ооцита
[ редактировать ]В ооцитах развилась уникальная система контроля качества, которая устраняет путем апоптоза те ооциты, в которых хромосомы выстраиваются неправильно или в которых хромосомы не подлежат восстановлению. [16] Эта система мониторинга сохраняется от плодовых мух и нематод до человека, и центральным элементом этой системы является семейство белков p53 и, в частности, у позвоночных , белок p63. [16] Ооциты, которые не способны восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, возникающие во время мейоза в процессе гомологичной рекомбинации, уничтожаются путем апоптоза, связанного с р63. [16]
Клиническое значение
[ редактировать ]Обнаружено по меньшей мере 42 мутации этого гена, вызывающие заболевания. [17] Мутации TP63 лежат в основе нескольких синдромов пороков развития, отличительным признаком которых является расщелина губы и/или неба. [18] Мутации в гене TP63 связаны с синдромом эктродактилически-эктодермальной дисплазии и расщелины, при котором расщелина губы по средней линии является частым признаком. [18] синдром расщелины губы/неба 3 (EEC3); эктродактилия (также известная как порок развития раздвоения рук и ног 4 (SHFM4)); анкилоблефарон-эктодермальная дисплазия-расщелина губы/неба (AEC) или синдром Хей-Уэллса , при котором срединная расщелина губы также является частым признаком, [18] Акродерматоногтально-слёзно-зубной синдром (ВЗРОСЛЫЕ); конечностно-маммарный синдром ; синдром Рэпа-Ходжкина (RHS); и орофациальная расщелина 8.
Было замечено, что как расщелина губы с расщелиной неба или без нее, так и признаки только расщелины неба разделяются в пределах одной семьи с мутацией TP63 . [18] Недавно индуцированные плюрипотентные стволовые клетки были получены у пациентов, страдающих синдромами EEC, путем перепрограммирования клеток. Дефектное эпителиальное соединение может быть частично восстановлено небольшим терапевтическим соединением. [19]
Молекулярный механизм
[ редактировать ]Фактор транскрипции p63 является ключевым регулятором пролиферации и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов. В недавнем исследовании исследователи использовали кератиноциты кожи, полученные от пациентов с EEC, несущие гетерозиготные мутации ДНК-связывающего домена p63, в качестве клеточной модели для характеристики глобальных регуляторных изменений генов. Идентичность эпидермальных клеток была нарушена в кератиноцитах с мутацией p63. Кроме того, потеря связывания p63 и потеря активных энхансеров происходят в масштабе всего генома в кератиноцитах пациентов, несущих гетерозиготные мутации EEC. [20] Кроме того, при использовании мультиомного подхода дерегулированная функция петель ДНК, опосредованная p63 и CTCF, представляет собой дополнительный уровень механизма заболевания. По-видимому, ряд локусов, расположенных рядом с эпидермальными генами, были организованы в «регуляторный центр хроматина» в рамках хроматиновых взаимодействий, опосредованных CTCF в эпидермальных кератиноцитах. Такие хабы содержат множество соединяющихся петель ДНК, которые требуют не только связывания CTCF, которое является довольно статичным, но также связывания TF, специфичных для типа клеток, таких как p63, для транскрипционной активности. В этой модели р63 может быть необходим для активизации петель ДНК при транскрипции. [21]
Рак вульвы
[ редактировать ]Сверхэкспрессия TP63 наблюдалась в образцах плоскоклеточной карциномы вульвы в сочетании с индуцированной гиперметилированием инактивацией гена- супрессора опухоли IRF6 . [22] Действительно, уровни мРНК TP63 были выше в образцах рака вульвы по сравнению с уровнями нормальной кожи и предопухолевых поражений вульвы, что подчеркивает эпигенетическую перекрестную связь между геном IRF6 и онкогеном TP63. [22]
Диагностическая утилита
[ редактировать ]
p63 Иммуноокрашивание полезно для плоскоклеточного рака головы и шеи, дифференцируя аденокарциному предстательной железы (наиболее распространенный тип рака простаты ) и доброкачественную предстательной железы ; ткань [23] ядра . базальных клеток нормальных предстательных желез окрашиваются р63, тогда как злокачественные железы при аденокарциноме предстательной железы (в которой эти клетки отсутствуют) не окрашиваются [24] P63 также помогает отличить низкодифференцированный плоскоклеточный рак от мелкоклеточного рака или аденокарциномы. P63 должен быть сильно окрашен в плохо дифференцированных плоскоклеточных клетках, но отрицательным в мелкоклеточной или аденокарциноме. [25]
Цитоплазматическое окрашивание при иммуногистохимическом исследовании наблюдается в клетках с мышечной дифференцировкой. [26]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что TP63 взаимодействует с HNRPAB . [27] Он также активирует транскрипцию IRF6 через элемент-энхансер IRF6. [18]
Регулирование
[ редактировать ]Есть некоторые свидетельства того, что экспрессия р63 регулируется микроРНК миР-203. [28] [29] и USP28 на уровне белка [30] [31]
См. также
[ редактировать ]- AMACR – еще один маркер аденокарциномы простаты.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000073282 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022510 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ян А., Кагад М., Ван Й., Джиллетт Э., Флеминг М.Д., Дётч В. и др. (сентябрь 1998 г.). «p63, гомолог p53 в 3q27-29, кодирует множество продуктов с трансактивирующей, вызывающей смерть и доминантно-негативной активностью» . Молекулярная клетка . 2 (3): 305–16. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80275-0 . ПМИД 9774969 .
- ^ Осада М., Оба М., Кавахара С., Ишиока С., Канамару Р., Като И. и др. (июль 1998 г.). «Клонирование и функциональный анализ человеческого р51, который структурно и функционально напоминает р53». Природная медицина . 4 (7): 839–43. дои : 10.1038/nm0798-839 . ПМИД 9662378 . S2CID 21953916 .
- ^ Цзэн X, Чжу Ю, Лу Х (февраль 2001 г.). «NBP является гомологом р53 р63» . Канцерогенез . 22 (2): 215–9. дои : 10.1093/carcin/22.2.215 . ПМИД 11181441 .
- ^ Тан М., Бянь Дж., Гуань К., Сунь Ю (февраль 2001 г.). «p53CP — это p51/p63, третий член семейства генов p53: частичная очистка и характеристика» . Канцерогенез . 22 (2): 295–300. дои : 10.1093/carcin/22.2.295 . ПМИД 11181451 .
- ^ Ву Дж., Номото С., Хок М.О., Драчева Т., Осада М., Ли CC и др. (май 2003 г.). «DeltaNp63alpha и TAp63alpha регулируют транскрипцию генов с различными биологическими функциями при раке и развитии». Исследования рака . 63 (10): 2351–7. ПМИД 12750249 .
- ^ Шкипер М (январь 2007 г.). «Специальная защита женской зародышевой линии». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 8 (1): 4–5. дои : 10.1038/nrm2091 . S2CID 10702219 .
- ^ Крам CP, МакКеон FD (2010). «p63 в выживании эпителия, наблюдении за зародышевыми клетками и неоплазии». Ежегодный обзор патологии . 5 : 349–71. doi : 10.1146/annurev-pathol-121808-102117 . ПМИД 20078223 .
- ^ Дойч ГБ, Зелонка Э.М., Кутандин Д., Вебер Т.А., Шефер Б., Ханневальд Дж. и др. (февраль 2011 г.). «Повреждение ДНК в ооцитах вызывает переключение фактора контроля качества TAp63α с димера на тетрамер» . Клетка . 144 (4): 566–76. дои : 10.1016/j.cell.2011.01.013 . ПМК 3087504 . ПМИД 21335238 .
- ^ Руло М., Медавар А., Хамон Л., Шивтиэль С., Волчински З., Чжоу Х. и др. (ноябрь 2011 г.). «TAp63 важен для сердечной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток и развития сердца» . Стволовые клетки . 29 (11): 1672–83. дои : 10.1002/stem.723 . hdl : 2066/97162 . ПМИД 21898690 . S2CID 40628077 . Архивировано из оригинала 8 августа 2014 г.
- ^ Су X, Пэрис М., Ги YJ, Цай К.Ю., Чо М.С., Лин Ю.Л. и др. (июль 2009 г.). «TAp63 предотвращает преждевременное старение, способствуя поддержанию взрослых стволовых клеток» . Клеточная стволовая клетка . 5 (1): 64–75. дои : 10.1016/j.stem.2009.04.003 . ПМЦ 3418222 . ПМИД 19570515 .
- ^ Робертс О., Параоан Л. (декабрь 2020 г.). «Вмешательство PERP в различные механизмы патогенеза рака: регуляция и роль эффектора p53/p63 PERP». Biochim Biophys Acta Rev Рак . 1874 (1): 188393. doi : 10.1016/j.bbcan.2020.188393 . ПМИД 32679166 . S2CID 220631324 .
- ^ Jump up to: а б с Гебель Дж., Туппи М., Сенгер Н., Шумахер Б., Дётч В. Вызванная повреждением ДНК гибель клеток в ооцитах. Молекулы. 3 декабря 2020 г.;25(23):5714. doi: 10.3390/molecules25235714. PMID: 33287328; PMCID: PMC7730327
- ^ Шимчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S . дои : 10.1038/s41598-019-54976-4 . ПМК 6901466 . ПМИД 31819097 .
- ^ Jump up to: а б с д и Диксон М.Дж., Маразита М.Л., Бити Т.Х., Мюррей Дж.К. (март 2011 г.). «Расщелина губы и неба: понимание генетических и экологических влияний» . Обзоры природы. Генетика . 12 (3): 167–78. дои : 10.1038/nrg2933 . ПМК 3086810 . ПМИД 21331089 .
- ^ Шалом-Фейерштейн Р., Серрор Л., Абердам Э., Мюллер Ф.Дж., ван Боховен Х., Виман К.Г. и др. (февраль 2013 г.). «Нарушение эпителиальной дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток у пациентов, связанных с эктодермальной дисплазией, восстанавливается с помощью небольшого соединения APR-246/PRIMA-1MET» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (6): 2152–6. Бибкод : 2013PNAS..110.2152S . дои : 10.1073/pnas.1201753109 . ПМЦ 3568301 . ПМИД 23355677 .
- ^ Цюй Дж., Танис С.Е., Смитс Дж.П., Кувенховен Э.Н., Оти М., ван ден Богаард Э.Х. и др. (декабрь 2018 г.). «Мутантный р63 влияет на идентичность эпидермальных клеток посредством перестройки ландшафта энхансеров» . Отчеты по ячейкам . 25 (12): 3490–503. дои : 10.1016/j.celrep.2018.11.039 . hdl : 2066/200262 . ПМИД 30566872 .
- ^ Цюй Дж, И Г, Чжоу Х (июнь 2019 г.). «p63 взаимодействует с CTCF, модулируя архитектуру хроматина в кератиноцитах кожи» . Эпигенетика и хроматин . 12 (1): 31. дои : 10.1186/s13072-019-0280-y . ПМК 6547520 . ПМИД 31164150 .
- ^ Jump up to: а б Ротондо Х.К., Борги А., Селватичи Р., Магри Э., Бьянкини Э., Монтинари Э. и др. (август 2016 г.). «Вызванная гиперметилированием инактивация гена IRF6 как возможное раннее событие прогрессирования плоскоклеточного рака вульвы, связанного со склероатрофическим лишаем». JAMA Дерматология . 152 (8): 928–33. дои : 10.1001/jamadermatol.2016.1336 . ПМИД 27223861 .
- ^ Ширан М.С., Тан Г.К., Сабария А.Р., Рампал Л., Пханг К.С. (март 2007 г.). «p63 как базальноклеточный специфичный маркер высокомолекулярного цитокератина для дифференциации рака предстательной железы от доброкачественных поражений предстательной железы». Медицинский журнал Малайзии . 62 (1): 36–9. ПМИД 17682568 .
- ^ Херави М., Эпштейн Дж.И. (июнь 2007 г.). «Иммуногистохимическое окрашивание коктейлем антител (p63/HMWCK/AMACR) протоковой аденокарциномы и крибриформных и некрибриформных ацинарных аденокарцином предстательной железы с рисунком Глисона 4». Американский журнал хирургической патологии . 31 (6): 889–94. дои : 10.1097/01.pas.0000213447.16526.7f . ПМИД 17527076 . S2CID 9054387 .
- ^ Чжан Х, Лю Дж, Кейгл П.Т., Аллен Т.С., Лага AC, Зандер Д.С. (январь 2005 г.). «Отличие мелкоклеточного рака легких от низкодифференцированного плоскоклеточного рака: иммуногистохимический подход» . Современная патология . 18 (1): 111–8. doi : 10.1038/modpathol.3800251 . ПМИД 15309021 .
- ^ Мартин С.Э., Темм С.Дж., Гохин, член парламента, Улбрайт Т.М., Хаттаб Э.М. (октябрь 2011 г.). «Цитоплазматическая иммуногистохимия р63 является полезным маркером мышечной дифференцировки: иммуногистохимическое и иммуноэлектронно-микроскопическое исследование» . Современная патология . 24 (10): 1320–1326. дои : 10.1038/modpathol.2011.89 . ПМИД 21623385 .
- ^ Фоменков А, Хуанг Ю.П., Топалоглу О, Брехман А, Осада М, Фоменкова Т и др. (июнь 2003 г.). «Мутации P63-альфа приводят к аберрантному сплайсингу рецептора фактора роста кератиноцитов при синдроме Хей-Уэллса» . Журнал биологической химии . 278 (26): 23906–14. дои : 10.1074/jbc.M300746200 . ПМИД 12692135 .
- ^ Йи Р., Пой М.Н., Стоффель М., Фукс Э. (март 2008 г.). «МикроРНК кожи способствует дифференцировке, подавляя «стволовость» » . Природа . 452 (7184): 225–9. Бибкод : 2008Natur.452..225Y . дои : 10.1038/nature06642 . ПМЦ 4346711 . ПМИД 18311128 .
- ^ Абердам Д., Кэнди Э., Найт Р.А., Мелино Дж. (декабрь 2008 г.). «миРНК, «ствол» и кожа» . Тенденции биохимических наук . 33 (12): 583–91. дои : 10.1016/j.tibs.2008.09.002 . ПМИД 18848452 . Архивировано из оригинала 21 апреля 2013 г.
- ^ Прието-Гарсия С., Хартманн О., Рейсланд М., Браун Ф., Фишер Т., Уолц С. и др. (июнь 2019 г.). «Ось USP28-∆Np63 представляет собой уязвимость плоскоклеточных опухолей» . bioRxiv : 683508. doi : 10.1101/683508 . S2CID 198263967 .
- ^ Прието-Гарсия С., Хартманн О., Рейсланд М., Браун Ф., Фишер Т., Уолц С. и др. (март 2020 г.). «Поддержание стабильности белка ∆Np63 посредством USP28 необходимо клеткам плоскоклеточного рака» . ЭМБО Молекулярная медицина . 12 (4): е11101. дои : 10.15252/emmm.201911101 . ПМК 7136964 . ПМИД 32128997 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Литтл Н.А., Йохемсен АГ (январь 2002 г.). «р63». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (1): 6–9. дои : 10.1016/S1357-2725(01)00086-3 . ПМИД 11733180 .
- ван Боховен Х., МакКеон Ф. (март 2002 г.). «Мутации в гомологе p53 p63: аллель-специфические синдромы развития у человека». Тенденции молекулярной медицины . 8 (3): 133–9. дои : 10.1016/S1471-4914(01)02260-2 . ПМИД 11879774 .
- ван Боховен Х., Бруннер Х.Г. (июль 2002 г.). «Расщепление р63» . Американский журнал генетики человека . 71 (1): 1–13. дои : 10.1086/341450 . ПМК 384966 . ПМИД 12037717 .
- Бруннер Х.Г., Хамель БК, ван Боховен Х. (октябрь 2002 г.). «Мутации гена P63 и синдромы развития человека». Американский журнал медицинской генетики . 112 (3): 284–90. дои : 10.1002/ajmg.10778 . ПМИД 12357472 .
- Джейкобс В.Б., Уолш Г.С., Миллер Ф.Д. (октябрь 2004 г.). «Выживание нейронов и p73/p63/p53: семейное дело». Нейробиолог . 10 (5): 443–55. дои : 10.1177/1073858404263456 . ПМИД 15359011 . S2CID 39702742 .
- Зусман I (2005). «Растворимый белок p51 в диагностике, профилактике и терапии рака». В Виво . 19 (3): 591–8. ПМИД 15875781 .
- Морассо М.И., Радоя Н. (сентябрь 2005 г.). «Гены Dlx, p63 и эктодермальные дисплазии» . Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня . 75 (3): 163–71. дои : 10.1002/bdrc.20047 . ПМЦ 1317295 . ПМИД 16187309 .
- Барбьери CE, Питенполь JA (апрель 2006 г.). «p63 и эпителиальная биология». Экспериментальные исследования клеток . 312 (6): 695–706. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.11.028 . ПМИД 16406339 .
- Шалом-Фейерштейн Р., Лена А.М., Чжоу Х., Де Ла Форест Дивонн С., Ван Боховен Х., Канди Е. и др. (май 2011 г.). «ΔNp63 является эктодермальным привратником эпидермального морфогенеза» . Смерть клеток и дифференцировка . 18 (5): 887–96. дои : 10.1038/cdd.2010.159 . ПМК 3131930 . ПМИД 21127502 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- TP73L+белок,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW об анкилоблефарон-эктодермальных дефектах-синдроме расщелины губы/неба или синдроме AEC, синдроме Хей-Уэллса. Включает: Синдром Раппа-Ходжкина.
- Записи OMIM в AEC
- TP63 Расположение человеческого гена в браузере генома UCSC .
- Подробности о гене человека TP63 в браузере генома UCSC .
галерея PDB |
|---|
