ГЛИС1
| ГЛИС1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GLIS1 , цинковый палец семейства GLIS 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 610378 ; МГИ : 2386723 ; Гомологен : 77390 ; GeneCards : GLIS1 ; ОМА : GLIS1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Glis1 (Zinc Finger 1 семейства Glis) представляет собой ген, кодирующий Krüppel одноименный -подобный белок, локус которого находится на хромосоме 1p32.3 . [5] [6] Ген обогащен неоплодотворенными яйцеклетками и эмбрионами на одноклеточной стадии. [7] и его можно использовать для стимулирования прямого перепрограммирования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки , также известные как iPS-клетки. [7] Glis1 представляет собой весьма беспорядочный транскрипционный фактор , регулирующий экспрессию множества генов как положительно, так и отрицательно. В организмах Glis1, по-видимому, не выполняет каких-либо непосредственно важных функций. Мыши , у которых был удален ген Glis1 , не имеют заметных изменений в своем фенотипе . [8]
Структура
[ редактировать ]
Glis1 представляет собой 84,3 кДа богатый пролином белок массой , состоящий из 789 аминокислот. [6] Glis1 пока не Кристаллическая структура определена, однако он гомологичен другим белкам во многих частях своей аминокислотной последовательности, структура которых уже решена.
Домен цинкового пальца
[ редактировать ]Glis1 использует домен цинкового пальца , содержащий пять тандемных мотивов цинкового пальца Cys 2 His 2 (это означает, что атом цинка координируется двумя остатками цистеина и двумя гистидиновыми остатками) для взаимодействия с целевыми ДНК последовательностями для регуляции транскрипции генов . Домен специфически взаимодействует с ДНК, следуя по большой бороздке двойной спирали . Он имеет консенсусную последовательность GACCACCCAC. [6] Отдельные мотивы цинковых пальцев отделены друг от друга аминокислотной последовательностью (T/S)GEKP(Y/F)X, [6] где X может быть любой аминокислотой, а (A/B) может быть либо A, либо B. Этот домен гомологичен домену цинкового пальца, обнаруженному в Gli1, и поэтому считается, что он взаимодействует с ДНК таким же образом. [6] Альфа -спирали четвертого и пятого цинковых пальцев вставляются в большую бороздку и обеспечивают наиболее обширный из всех цинковых пальцев контакт с ДНК. [9] [10] Второй и третий пальцы соприкасаются очень редко, а первый палец вообще не контактирует с ДНК. [10] Однако первый палец действительно осуществляет многочисленные белок-белковые взаимодействия со вторым цинковым пальцем. [9] [10]
Условия
[ редактировать ]Glis1 имеет домен активации на С-конце и репрессивный домен на N-конце . Репрессивный домен намного сильнее, чем домен активации, что означает, что транскрипция слабая. Домен активации Glis1 в четыре раза сильнее в присутствии киназы IV CaM . Это может быть связано с коактиватором. Богатая пролином область белка также находится ближе к N-концу. Концы белка довольно необычны и не имеют сильного сходства последовательностей с другими белками. [6]
Использование при перепрограммировании клеток
[ редактировать ]Glis1 можно использовать в качестве одного из четырех факторов, используемых при перепрограммировании соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. [7] Три фактора транскрипции Oct3/4 , Sox2 и Klf4 необходимы для перепрограммирования, но сами по себе крайне неэффективны: полностью перепрограммируются примерно только 0,005% числа клеток, обработанных этими факторами. [11] Когда Glis1 вводится с этими тремя факторами, эффективность перепрограммирования значительно увеличивается, создавая гораздо больше полностью перепрограммированных клеток. Транскрипционный фактор c-Myc также может использоваться в качестве четвертого фактора, и он был первоначальным четвертым фактором, использованным Шинья Яманака , получившим Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2012 года за свою работу по преобразованию соматических клеток в iPS-клетки. [12] [13] [14] Работа Яманаки позволяет обойти противоречия вокруг стволовых клеток . [14]
Механизм
[ редактировать ]Соматические клетки чаще всего полностью дифференцируются для выполнения определенной функции и поэтому экспрессируют только те гены, которые необходимы для выполнения их функции. Это означает, что гены, необходимые для дифференцировки в другие типы клеток, упакованы в структуры хроматина и не экспрессируются. [15]
Glis1 перепрограммирует клетки, стимулируя несколько путей про-перепрограммирования. [7] Эти пути активируются за счет усиления транскрипционных факторов N-Myc , Mycl1 , c-Myc, Nanog , ESRRB , FOXA2 , GATA4 , NKX2-5 , а также трех других факторов, используемых для перепрограммирования. [7] Glis1 также усиливает экспрессию белка LIN28 , который связывает let-7 микроРНК предшественник , предотвращая выработку активного let-7. МикроРНК Let-7 снижают экспрессию генов, способствующих репрограммированию, посредством РНК-интерференции . [16] [17] Glis1 также способен напрямую связываться с тремя другими факторами перепрограммирования, которые могут способствовать их функционированию. [7]
Результатом различных изменений в экспрессии генов является преобразование гетерохроматина , доступ к которому очень затруднен, в эухроматин , к которому легко получить доступ транскрипционные белки и ферменты, такие как РНК-полимераза . [18] Во время перепрограммирования гистоны , составляющие нуклеосомы , комплексы, используемые для упаковки ДНК, обычно деметилируются и ацетилируются , «распаковывая» ДНК путем нейтрализации положительного заряда остатков лизина на N-концах гистонов. [18]
Преимущества перед c-myc
[ редактировать ]Glis1 имеет ряд чрезвычайно важных преимуществ перед c-myc в перепрограммировании клеток.
- Отсутствие риска рака. Хотя c-myc повышает эффективность перепрограммирования, его основным недостатком является то, что он является протоонкогеном , а это означает, что iPS-клетки, полученные с использованием c-myc, с гораздо большей вероятностью станут раковыми. Это огромное препятствие между iPS-клетками и их использованием в медицине. [19] не увеличивается Когда Glis1 используется для перепрограммирования клеток, риск развития рака . [7]
- Производство меньшего количества «плохих» колоний. Хотя c-myc способствует пролиферации перепрограммированных клеток, он также способствует пролиферации «плохих» клеток, которые не перепрограммировались должным образом и составляют подавляющее большинство клеток в чашке с обработанными клетками. Glis1 активно подавляет пролиферацию клеток, которые не полностью перепрограммировались, что делает отбор и сбор правильно перепрограммированных клеток менее трудоемким. [7] [19] Вероятно, это происходит из-за того, что многие из этих «плохих» клеток экспрессируют Glis1, но не все четыре фактора перепрограммирования. При экспрессии Glis1 сам по себе ингибирует пролиферацию. [7]
- Более эффективное перепрограммирование: сообщается, что использование Glis1 приводит к более полному перепрограммированию iPS-клеток, чем c-myc. Это важное качество, учитывая неэффективность перепрограммирования. [7]
Недостатки
[ редактировать ]- Подавление пролиферации: неспособность остановить экспрессию Glis1 после перепрограммирования подавляет пролиферацию клеток и в конечном итоге приводит к гибели перепрограммированной клетки. Следовательно, необходима тщательная регуляция экспрессии Glis1. [20] Это объясняет, почему экспрессия Glis1 выключается у эмбрионов после того, как они начали делиться. [7] [20]
Роль в болезни
[ редактировать ]Glis1 участвует в ряде заболеваний и расстройств.
Псориаз
[ редактировать ]Было показано, что Glis1 сильно регулируется при псориазе . [21] заболевание, вызывающее хроническое воспаление кожи. В норме Glis1 вообще не экспрессируется в коже. Однако во время воспаления он выражен в шиповатом слое кожи, втором слое снизу из четырех слоев, как реакция на воспаление. Это последний слой, где клетки имеют ядра , и, следовательно, последний слой, где происходит экспрессия генов. Считается, что роль Glis1 при этом заболевании заключается в стимулировании дифференцировки клеток кожи путем изменения экспрессии множества генов, способствующих дифференцировке, таких как IGFBP2 , который ингибирует пролиферацию, а также может способствовать апоптозу. [22] Он также снижает экспрессию Jagged1 , лиганда notch в сигнальном пути notch. [23] и Frizzled10 , рецептор сигнального пути wnt . [24]
Болезнь Паркинсона с поздним началом
[ редактировать ]Определенный аллель Glis1, который существует благодаря однонуклеотидному полиморфизму (изменению одного нуклеотида последовательности ДНК гена), считается фактором риска нейродегенеративного заболевания — болезни Паркинсона . Аллель связана с поздней формой болезни Паркинсона, приобретаемой в пожилом возрасте. Причина этой ссылки пока не известна. [25]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000174332 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000034762 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: цинковый палец 1 семейства GLIS» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Ким Ю.С., Левандоски М., Перантони А.О., Куребаяши С., Наканиши Г., Джеттен А.М. (август 2002 г.). «Идентификация Glis1, нового Gli-родственного круппелеподобного белка цинковых пальцев, обладающего трансактивационными и репрессорными функциями» . Ж. Биол. Хим . 277 (34): 30901–13. дои : 10.1074/jbc.M203563200 . ПМИД 12042312 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Маэкава М., Ямагути К., Накамура Т., Сибукава Р., Коданака И., Ичисака Т., Кавамура Ю., Мотидзуки Х., Гошима Н., Яманака С. (июнь 2011 г.). «Прямому перепрограммированию соматических клеток способствует материнский фактор транскрипции Glis1». Природа . 474 (7350): 225–9. дои : 10.1038/nature10106 . hdl : 2433/141930 . ПМИД 21654807 . S2CID 4428172 . *Поместить резюме в: Тиу Г (9 июня 2011 г.). «Пионер стволовых клеток Яманака открывает новый фактор Glis1 для производства iPS-клеток» . Азиатский учёный .
- ^ Канг Х.С., ЗеРут Г., Лихти-Кайзер К., Васант С., Инь З., Ким Ю.С., Джеттен А.М. (ноябрь 2010 г.). «Gli-подобные (Glis) Круппелеподобные белки цинковых пальцев: понимание их физиологических функций и критической роли при неонатальном диабете и кистозной болезни почек» . Гистол. Гистопатол . 25 (11): 1481–96. ПМЦ 2996882 . ПМИД 20865670 .
- ^ Jump up to: а б с Павлетич Н.П., Пабо Кол. (сентябрь 1993 г.). «Кристаллическая структура пятипальцевого комплекса GLI-ДНК: новые перспективы цинковых пальцев». Наука . 261 (5129): 1701–7. Бибкод : 1993Sci...261.1701P . дои : 10.1126/science.8378770 . PMID 8378770 .
- ^ Jump up to: а б с Клуг А., Швабе Дж.В. (май 1995 г.). «Белковые мотивы 5. Цинковые пальцы» . ФАСЕБ Дж . 9 (8): 597–604. дои : 10.1096/fasebj.9.8.7768350 . PMID 7768350 . S2CID 24135293 .
- ^ Накагава М, Коянаги М, Танабе К, Такахаши К, Ичисака Т, Аой Т, Окита К, Мочидуки Ю, Такидзава Н, Яманака С (январь 2008 г.). «Получение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток без Myc из фибробластов мыши и человека». Нат. Биотехнология . 26 (1): 101–6. дои : 10.1038/nbt1374 . ПМИД 18059259 . S2CID 1705950 .
- ^ Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мышей с помощью определенных факторов». Клетка . 126 (4): 663–76. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . ПМИД 16904174 . S2CID 1565219 .
- ^ Такахаши К., Танабэ К., Онуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Клетка . 131 (5): 861–72. дои : 10.1016/j.cell.2007.11.019 . hdl : 2433/49782 . ПМИД 18035408 . S2CID 8531539 .
- ^ Jump up to: а б «Нобелевская премия по физиологии и медицине – пресс-релиз 2012 г.» . Нобель Медиа АБ. 8 октября 2012 г.
- ^ Ралстон А., Шоу К. (2008). «Экспрессия генов регулирует дифференцировку клеток» . Природное образование . 1 (1).
- ^ Бойеринас Б., Парк С.М., Хау А., Мурманн А.Е., Питер М.Е. (март 2010 г.). «Роль let-7 в дифференцировке клеток и раке» . Эндокр. Отн. Рак . 17 (1): Ф19–36. дои : 10.1677/ERC-09-0184 . ПМИД 19779035 .
- ^ Али П.С., Гошдастидер У., Хоффманн Дж., Брутши Б., Филипек С. (2012). «Распознавание предшественника микроРНК let-7g человеческим Lin28B» . Письма ФЭБС . 586 (22): 3986–90. Бибкод : 2012FEBSL.586.3986S . дои : 10.1016/j.febslet.2012.09.034 . ПМИД 23063642 . S2CID 28899778 .
- ^ Jump up to: а б Люгер К., Дешасса М.Л., Треметик DJ (июль 2012 г.). «Новое понимание структуры нуклеосомы и хроматина: упорядоченное состояние или неупорядоченное состояние?» . Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 13 (7): 436–47. дои : 10.1038/nrm3382 . ПМК 3408961 . ПМИД 22722606 .
- ^ Jump up to: а б Окита К., Ичисака Т., Яманака С. (июль 2007 г.). «Получение компетентных к зародышевой линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природа . 448 (7151): 313–7. Бибкод : 2007Natur.448..313O . дои : 10.1038/nature05934 . ПМИД 17554338 . S2CID 459050 .
- ^ Jump up to: а б Мочидуки Ю, Окита К (июнь 2012 г.). «Методы получения iPS-клеток для фундаментальных исследований и клинического применения». Биотехнологий Дж . 7 (6): 789–97. дои : 10.1002/biot.201100356 . ПМИД 22378737 . S2CID 22317543 .
- ^ Наканиси Г., Ким Ю.С., Накадзима Т., Джеттен А.М. (январь 2006 г.). «Регуляторная роль Круппелеподобного белка цинковых пальцев Gli-подобного 1 (Glis1) в обработанном PMA и псориатическом эпидермисе» . Дж. Инвест. Дерматол . 126 (1): 49–60. дои : 10.1038/sj.jid.5700018 . ПМЦ 1435652 . ПМИД 16417217 .
- ^ Вольф Э., Лам Х., Ву М., Ванке Р., Хефлих А. (июль 2000 г.). «Эффекты сверхэкспрессии IGFBP-2 in vitro и in vivo». Педиатр. Нефрол . 14 (7): 572–8. дои : 10.1007/s004670000362 . ПМИД 10912521 . S2CID 5823615 .
- ^ Николофф Б.Дж., Цинь Дж.З., Чатурведи В., Деннинг М.Ф., Бониш Б., Миле Л. (август 2002 г.). «Опосредованная Jagged-1 активация передачи сигналов notch индуцирует полное созревание кератиноцитов человека посредством NF-kappaB и PPARgamma» . Гибель клеток отличается . 9 (8): 842–55. дои : 10.1038/sj.cdd.4401036 . ПМИД 12107827 .
- ^ Янда С.А., Вагрей Д., Левин А.М., Томас С., Гарсия К.К. (июль 2012 г.). «Структурная основа распознавания Wnt Frizzled» . Наука . 337 (6090): 59–64. Бибкод : 2012Sci...337...59J . дои : 10.1126/science.1222879 . ПМЦ 3577348 . ПМИД 22653731 .
- ^ Сун В., Чен Ю.П., Хуан Р., Чен К., Пан П.Л., Ли Дж., Ян Ю., Шан Х.Ф. (2012). «GLIS1 rs797906: повышенный фактор риска болезни Паркинсона с поздним началом у населения ханьцев». Евро. Нейрол . 68 (2): 89–92. дои : 10.1159/000337955 . ПМИД 22759478 . S2CID 25891959 .