НПАС2
| НПАС2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NPAS2 , MOP4, PASD4, bHLHe9, белок 2 нейронального домена PAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603347 ; МГИ : 109232 ; Гомологен : 1887 ; Генные карты : NPAS2 ; ОМА : NPAS2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 2 нейронального домена PAS (NPAS2), также известный как белок 4 PAS (MOP4), представляет собой транскрипционного фактора белок , который у людей кодируется NPAS2 геном . [5] [6] NPAS2 является паралогом CLOCK , и оба являются ключевыми белками, участвующими в поддержании циркадных ритмов у млекопитающих. [7] В мозге NPAS2 функционирует как генератор и поддержание циркадных ритмов млекопитающих . Более конкретно, NPAS2 является активатором транскрипции и трансляции основных часов и генов, контролируемых часами, благодаря своей роли в петле отрицательной обратной связи в супрахиазматическом ядре (SCN), области мозга, ответственной за контроль циркадных ритмов. [8]
Открытие
[ редактировать ]млекопитающих и мышей Ген Npas2 был впервые секвенирован и охарактеризован в 1997 году в лаборатории доктора Стивена Макнайта и опубликован Yu-Dong Zhou et al. [9] [10] гена, кДНК кодирующего мышиную и человеческую формы NPAS2, были выделены и секвенированы. Анализы РНК-блоттинга использовали для демонстрации избирательного присутствия гена в тканях головного и спинного мозга мышей. Гибридизация in situ показала, что характер распределения мРНК Npas2 в мозге мышей является широким и сложным и в значительной степени не перекрывается с таковым Npas1 . [10]
Используя иммуногистохимию яичек человека, Ramasamy et al. (2015) обнаружили присутствие белка NPAS2 как в зародышевых клетках внутри канальцев семенников, так и в интерстициальном пространстве клеток Лейдига . [10]
Структура
[ редактировать ]У людей
[ редактировать ]Ген Npas2 расположен на хромосоме 2 в участке q13. [10] Ген имеет длину 176 679 оснований и содержит 25 экзонов. [11] Предсказанный человеческий белок NPAS2 из 824 аминокислот имеет 87% идентичности последовательности с мышиным Npas2 . [10]
У мышей
[ редактировать ]оснований . Было обнаружено, что ген Npas2 расположен на хромосоме 1 в 17,98 сантиморганах и имеет длину 169 505 [12]
Функция
[ редактировать ]В мозгу
[ редактировать ]Белок NPAS2 является членом спираль-петля-спираль (bHLH)-PAS семейства основных транскрипционных факторов и экспрессируется в SCN . NPAS2 представляет собой белок, содержащий домен PAS , который связывает другие белки через их собственные домены связывания белок-белок (PAS). Как и его аналог, CLOCK (еще один белок, содержащий домен PAS), белок NPAS2 может димеризоваться с белком BMAL1 и участвовать в петле отрицательной обратной связи транскрипции/трансляции (TTFL), чтобы активировать транскрипцию основных часовых генов Per и Cry млекопитающих . [8] Было показано, что NPAS2 образует гетеродимер с BMAL1 как в мозге, так и в клеточных линиях, что указывает на его сходство по функциям с белком CLOCK в этом TTFL.
Компенсация является ключевой особенностью TTFL, которые регулируют циркадные ритмы. BMAL1 компенсирует CLOCK: если CLOCK отсутствует, BMAL1 активируется для поддержания циркадных ритмов млекопитающих. Было показано, что NPAS2 аналогичен функции CLOCK у мышей с дефицитом CLOCK. [8] У мышей с нокаутом по Clock активность NPAS2 активируется, чтобы сохранить ритмы нетронутыми. [8] Мыши с мутацией Npas2 , которые не экспрессируют функциональный белок NPAS2, все еще поддерживают устойчивые циркадные ритмы при передвижении. Однако, как и мыши с дефицитом CLOCK в CLOCK/BMAL1 TTFL, Npas2 - мутантные мыши (в NPAS2/BMAL1 TTFL) все еще имеют небольшие дефекты в своих циркадных ритмах, такие как укороченный циркадный период и измененный ответ на изменения типичного освещения. -темный цикл. [8] Кроме того, Npas2 у мышей с нокаутом наблюдаются нарушения сна и снижается экспрессия mPer2 в переднем мозге . [13] Мыши, не имеющие функциональных аллелей как Clock , так и Npas2, стали аритмичны, когда их поместили в постоянную темноту, что позволяет предположить, что оба гена играют перекрывающуюся роль в поддержании циркадных ритмов. У мышей как дикого типа , так и по Clock у мышей с нокаутом экспрессия Npas2 наблюдается на одинаковых уровнях, подтверждая, что Npas2 играет роль в поддержании этих ритмов в отсутствие Clock . [8]
В других тканях
[ редактировать ]Npas2 экспрессируется повсюду на периферии тела. Особое внимание было уделено его функции в тканях печени , а его мРНК активируется -мутантных мышей у Clock . Однако исследования показали, что Npas2 сам по себе не способен поддерживать циркадные ритмы в периферических тканях в отсутствие белка CLOCK, в отличие от SCN. [8] Одна из теорий, объясняющая это наблюдение, заключается в том, что нейроны головного мозга характеризуются межклеточной связью и, таким образом, могут реагировать на дефицит ключевых часовых белков в близлежащих нейронах для поддержания ритмов. Однако в периферических тканях, таких как печень и легкие , отсутствие межклеточной связи не позволяет реализовать этот компенсаторный механизм. Вторая теория, объясняющая, почему NPAS2 может поддерживать ритмы в SCN с дефицитом CLOCK, но не в периферических тканях с дефицитом CLOCK, заключается в том, что в SCN существует дополнительный неизвестный фактор, которого нет в периферических тканях. [8]
Нециркадная функция
[ редактировать ]Было показано, что мыши с дефицитом NPAS2 имеют дефицит долговременной памяти , что позволяет предположить, что этот белок может играть ключевую роль в приобретении таких воспоминаний. Эта теория была проверена путем вставки репортерного гена (lacZ), что привело к образованию белка NPAS2, лишенного домена bHLH. Затем этим мышам было проведено несколько тестов, в том числе задание на определение страха и контекстуальный страх , и в обоих заданиях у них наблюдался дефицит долговременной памяти. [14]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что NPAS2 взаимодействует с:
- ARNTL (также известный как BMAL1). Как и Clock, циклы мРНК Npas2 аналогичны фазам Bmal1, причем оба достигают пика за 8 часов до пика Per2 экспрессии мРНК . Это согласуется с наблюдением, что NPAS2 образует гетеродимер с BMAL1 для управления экспрессией Per2 . [15] [16]
- ЭП300 . NPAS2 и EP300 взаимодействуют синхронно и в зависимости от времени. EP300 рекрутируется в NPAS2 в качестве коактиватора экспрессии часового гена. [17]
- Рецептор ретиноевой кислоты альфа (RARα) и рецептор ретиноида X альфа (RXRα). В периферических часах RARα и RXRα взаимодействуют с NPAS2, ингибируя опосредованную гетеродимером NPAS2:BMAL1 экспрессию генов часов. Это взаимодействие зависит от гуморальной передачи сигналов ретиноевой кислотой и служит для сдвига фаз часов. [15]
- Малый гетеродимер-партнер (SHP). В циркадных часах печени NPAS2 и SHP участвуют в TTFL: NPAS2 контролирует циркадные ритмы SHP путем ритмического связывания с его промотором, тогда как SHP ингибирует транскрипцию Npas2, если он присутствует. [18]
Клиническое значение
[ редактировать ]Npas2 Генотипы можно определить с помощью образцов тканей, из которых геномную ДНК экстрагируют и анализируют . Анализ проводится в условиях ПЦР и может использоваться для определения специфических мутаций и полиморфизмов . [19]
Полиморфизмы и онкогенез
[ редактировать ]Все больше данных свидетельствуют о том, что белок NPAS2 и другие циркадные гены участвуют в онкогенезе и росте опухолей, возможно, посредством контроля биологических путей, связанных с раком. железы . Было показано, что миссенс-полиморфизм в NPAS2 (Ala394Thr) связан с риском возникновения опухолей у человека, включая рак молочной [19] Эти результаты предоставляют доказательства возможной роли циркадного гена Npas2 в прогнозе рака. Эти результаты были подтверждены как при раке молочной железы, так и при колоректальном раке. [20]
NPAS2 и расстройства настроения
[ редактировать ]Текущие исследования выявили связь между сезонным аффективным расстройством (САР) и общим расстройством настроения, связанным с NPAS2, ARNTL и CLOCK полиморфизмами . Эти гены могут влиять на сезонные колебания посредством метаболических факторов, таких как масса тела и аппетит. [21] [22]
Было обнаружено, что NPAS2, связанный с расстройствами настроения, участвует в деградации дофамина. Это было впервые предложено наблюдением, что компоненты часов BMAL1 и NPAS2 транскрипционно активируют репортер люциферазы , управляемый промотором мышиной моноаминоксидазы A ( MAOA ) циркадным способом. [23] Это позволило предположить, что эти два компонента часов (BMAL1 и NPAS2) напрямую регулируют MAOA транскрипцию . [23] Последующие результаты обнаружили положительную регуляцию транскрипции BMAL1/NPAS2 с помощью PER2. У мышей, лишенных PER2, уровни мРНК МАОА и белка МАОА были снижены. Таким образом, деградация дофамина уменьшалась, а уровни дофамина в прилежащем ядре повышались. Эти данные показывают, что деградация моноаминов регулируется циркадными часами. Весьма вероятно, что описанная часовая регуляция моноаминов актуальна для человека, поскольку однонуклеотидные полиморфизмы в Per2 , Bmal1 и Npas2 аддитивно связаны с сезонными аффективными расстройствами или зимней депрессией. [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170485 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026077 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Чжоу Ю.Д., Барнард М., Тиан Х., Ли Х, Ринг Х.З., Франке У., Шелтон Дж., Ричардсон Дж., Рассел Д.В., Макнайт С.Л. (январь 1997 г.). «Молекулярная характеристика двух белков домена bHLH-PAS млекопитающих, избирательно экспрессируемых в центральной нервной системе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (2): 713–8. Бибкод : 1997PNAS...94..713Z . дои : 10.1073/pnas.94.2.713 . ЧВК 19579 . ПМИД 9012850 .
- ^ Хогенеш Дж.Б., Чан В.К., Джекив В.Х., Браун Р.К., Гу Ю.З., Прей-Грант М., Пердью Г.Х., Брэдфилд, Калифорния (март 1997 г.). «Характеристика подмножества суперсемейства основная спираль-петля-спираль-PAS, которое взаимодействует с компонентами сигнального пути диоксина» . Журнал биологической химии . 272 (13): 8581–93. дои : 10.1074/jbc.272.13.8581 . ПМИД 9079689 . S2CID 14908247 .
- ^ ДеБрейн Дж. П., Уивер Д. Р., Репперт С. М. (май 2007 г.). «CLOCK и NPAS2 выполняют перекрывающиеся роли в супрахиазматических циркадных часах» . Природная неврология . 10 (5): 543–5. дои : 10.1038/nn1884 . ПМЦ 2782643 . ПМИД 17417633 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Дебрюйн JP (декабрь 2008 г.). «Колеблющееся восприятие: взлеты и падения белка CLOCK в циркадной системе мыши» . Журнал генетики . 87 (5): 437–46. дои : 10.1007/s12041-008-0066-7 . ПМК 2749070 . ПМИД 19147932 .
- ^ Чжоу Ю.Д., Барнард М., Тиан Х., Ли Х, Ринг Х.З., Франке У., Шелтон Дж., Ричардсон Дж., Рассел Д.В., Макнайт С.Л. (январь 1997 г.). «Молекулярная характеристика двух белков домена bHLH-PAS млекопитающих, избирательно экспрессируемых в центральной нервной системе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (2): 713–8. Бибкод : 1997PNAS...94..713Z . дои : 10.1073/pnas.94.2.713 . ЧВК 19579 . ПМИД 9012850 .
- ^ Jump up to: а б с д и «Запись OMIM: 603347 — белок 2 нейронального домена PAS (NPAS2)» . ОМИМ .
- ^ «Белок 2 домена PAS нейронов NPAS2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 20 апреля 2017 г.
- ^ «Детали мышиного гена Npas2 MGI - MGI: 109232 - белок 2 домена PAS нейронов» . www.informatics.jax.org . Проверено 20 апреля 2017 г.
- ^ Ашер Дж., Шиблер У. (ноябрь 2006 г.). «Часы без часов». Тенденции в клеточной биологии . 16 (11): 547–9. дои : 10.1016/j.tcb.2006.09.005 . ПМИД 16996737 .
- ^ Гарсия Дж.А., Чжан Д., Эстилл С.Дж., Михнофф С., Раттер Дж., Рейк М., Скотт К., Диас-Аррастиа Р., Макнайт С.Л. (июнь 2000 г.). «Нарушение сигнальной и контекстуальной памяти у мышей с дефицитом NPAS2». Наука . 288 (5474): 2226–30. Бибкод : 2000Sci...288.2226G . дои : 10.1126/science.288.5474.2226 . ПМИД 10864874 .
- ^ Jump up to: а б Макнамара П., Со С.Б., Рудич Р.Д., Сегал А., Чакраварти Д., Фитцджеральд Г.А. (июнь 2001 г.). «Регуляция CLOCK и MOP4 ядерными рецепторами гормонов в сосудистой сети: гуморальный механизм сброса периферических часов» . Клетка . 105 (7): 877–89. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00401-9 . ПМИД 11439184 . S2CID 6251321 .
- ^ Хогенеш Дж.Б., Гу Ю.З., Джайн С., Брэдфилд, Калифорния (май 1998 г.). «Основная спираль-петля-спираль-PAS-сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными факторами и факторами гипоксии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5474–9. Бибкод : 1998PNAS...95.5474H . дои : 10.1073/pnas.95.10.5474 . ПМК 20401 . ПМИД 9576906 .
- ^ Кертис А.М., Со С.Б., Вестгейт Э.Дж., Рудик Р.Д., Смит Э.М., Чакраварти Д., Фитцджеральд Г.А., Макнамара П. (февраль 2004 г.). «Гистон-ацетилтрансфераза-зависимое ремоделирование хроматина и сосудистые часы» . Журнал биологической химии . 279 (8): 7091–7. дои : 10.1074/jbc.M311973200 . ПМИД 14645221 . S2CID 11865543 .
- ^ Ли С.М., Чжан Ю., Цучия Х., Смоллинг Р., Джеттен А., Ван Л. (апрель 2014 г.). «Циркадный контроль печеночного метаболизма посредством ядерного рецептора SHP (579.3)» . Журнал ФАСЭБ . 28 (1 дополнение): 579.3. дои : 10.1096/fasebj.28.1_supplement.579.3 . S2CID 82270260 .
- ^ Jump up to: а б Йи С, Му Л, де ла Лонгре ИА, Сочирка О, Арисио Р, Ю Х, Хоффман А.Е., Чжу Ю, Кацаро Д (апрель 2010 г.). «Циркадный ген NPAS2 является новым прогностическим биомаркером рака молочной железы» . Исследование и лечение рака молочной железы . 120 (3): 663–9. дои : 10.1007/s10549-009-0484-0 . ПМК 3108061 . ПМИД 19649706 .
- ^ Юань П., Ли Дж., Чжоу Ф., Хуан Ц., Чжан Дж., Го Х., Лю З., Чжан Х., Син Дж. (март 2017 г.). «NPAS2 способствует выживанию клеток гепатоцеллюлярной карциномы путем трансактивации CDC25A» . Смерть клеток и болезни . 8 (3): e2704. дои : 10.1038/cddis.2017.131 . ПМЦ 5386534 . ПМИД 28333141 .
- ^ Ким ХИ, Ли Х.Дж., Чо Ч., Кан С.Г., Юн Х.К., Пак Ю.М., Ли Ш., Мун Дж.Х., Сон Х.М., Ли Э, Ким Л (01.01.2015). «Ассоциация полиморфизмов генов CLOCK, ARNTL и NPAS2 и сезонных изменений настроения и поведения». Хронобиология Интернэшнл . 32 (6): 785–91. дои : 10.3109/07420528.2015.1049613 . ПМИД 26134245 . S2CID 25985873 .
- ^ Сория В, Мартинес-Аморос Э, Эскарамис Г, Валеро Х, Перес-Эхеа Р, Гарсиа К, Гутьеррес-Сотес А, Пучдемон Д, Байес М, Креспо ХМ, Марторелл Л, Вилелья Е, Лабад А, Вальехо Х, Перес В. , Менчон Х.М., Эстивилл Х., Гратакос М., Урретавиская М. (май 2010 г.). «Дифференциальная ассоциация циркадных генов с расстройствами настроения: CRY1 и NPAS2 связаны с униполярной большой депрессией, а CLOCK и VIP — с биполярным расстройством» . Нейропсихофармакология . 35 (6): 1279–89. дои : 10.1038/нпп.2009.230 . ПМК 3055337 . ПМИД 20072116 .
- ^ Jump up to: а б Хамп Г., Риппергер Дж.А., Хубен Т., Шмуц И., Блекс С., Перро-Ленц С., Бранк И., Спанагель Р., Анерт-Хильгер Г., Мейер Дж.Х., Альбрехт У. (май 2008 г.). «Регуляция моноаминоксидазы А с помощью компонентов циркадных часов подразумевает влияние часов на настроение» (PDF) . Современная биология . 18 (9): 678–83. Бибкод : 2008CBio...18..678H . дои : 10.1016/j.cub.2008.04.012 . ПМИД 18439826 . S2CID 7006379 .
- ^ Партонен Т., Тройтлейн Дж., Альпман А., Фрэнк Дж., Йоханссон С., Депнер М., Арон Л., Ритшель М., Веллек С., Соронен П., Паунио Т., Кох А., Чен П., Латроп М., Адольфссон Р., Перссон М.Л., Каспер С. , Шаллинг М., Пелтонен Л., Шуман Г. (март 2007 г.). «Три гена циркадных часов Per2, Arntl и Npas2 способствуют зимней депрессии». Анналы медицины . 39 (3): 229–38. дои : 10.1080/07853890701278795 . ПМИД 17457720 . S2CID 36387074 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- NPAS2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Стивен Макнайт , первый учёный, доказавший, что Npas2 участвует в циркадных ритмах.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .