ген HES7
| ГЭС7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HES7 , SCDO4, bHLHb37, транскрипционный фактор 7 bHLH семейства hes, ген HES7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 608059 ; МГИ : 2135679 ; Гомологен : 23779 ; Генные карты : HES7 ; ОМА : HES7 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
( HES7 ) или bHLHb37 млекопитающих представляет собой белок, кодирующий ген , обнаруженный на хромосоме 17 у человека. HES7 является членом семейств «волосатые» и «усилители расщепления» основных белков спираль-петля-спираль . Продукт гена является фактором транскрипции и циклически экспрессируется в пресомитной мезодерме как часть сигнального пути Notch . [4] HES7 участвует в сегментации сомитов пресомитной мезодермы у позвоночных. Ген HES7 саморегулируется с помощью петли отрицательной обратной связи , в которой продукт гена может связываться со своим собственным промотором. Это приводит к тому, что ген экспрессируется колебательным образом. Белок HES7 также подавляет экспрессию Lunatic Fringe ( LFNG ). [5] тем самым как прямо, так и косвенно регулируя сигнальный путь Notch. Мутации HES7 могут привести к деформациям позвоночника, ребер и сердца. Спондилокостальный дизостоз – распространенное заболевание, вызванное мутациями гена HES7. Тип наследования спондилокостального дизостоза аутосомно-рецессивный. [6]
Ген
[ редактировать ]Транскрипционный фактор HES7 принадлежит к Hairy и Enhancer разделенных семейств транскрипционных факторов bHLH. [7] Ген, кодирующий человеческий белок HES7, имеет длину 5 т.п.н. и находится на хромосоме 17 , на коротком плече в положении 13.1. [8] от базовой пары 8 120 590 до 8 126 032. У мышей HES7 расположен на 11 хромосоме. [9] HES7 имеет 62 известных ортолога. [10] Ген HES7 экспрессируется в пресомитной мезодерме. [9] где экспрессия колеблется в двухчасовых циклах. [11] HES7 регулируется сигнальным путем Notch, который функционирует у позвоночных и беспозвоночных, опосредуя судьбу и дифференцировку клеток. [12]
Продукт гена HES7 подавляет экспрессию генов с промоторами, содержащими N-бокс или Е-бокс. Также было показано, что HES7 отрицательно регулирует экспрессию генов, активируемых фактором транскрипции E47. [9] HES7 регулирует собственную экспрессию посредством петли отрицательной обратной связи, связываясь со своим собственным промотором. Этот механизм обратной связи позволяет белку HES7 накапливаться и разлагаться, так что его экспрессия колеблется в двухчасовом цикле. HES7 также отрицательно регулирует белок Lunatic Fringe ( Lfng ). [13] Lfng кодирует ацетилглюкозаминилтрансферазу, которая регулирует экспрессию сигнального пути Notch. [5] Путем саморегуляции и регуляции белка Lfng HES7 как прямо, так и косвенно изменяет экспрессию сигнального пути Notch.
Мутации
[ редактировать ]Несколько мутаций в HES7 связаны с заболеванием.
Распространенные мутации у человека
[ редактировать ]Мутации HES7 могут приводить к аномалиям формирования сердца, позвонков и нервной трубки. Гомозиготные мутации в HES7 были связаны со спондилокостальным дистостозом и декстрокардией. Декстрокардия может сопровождаться перевернутым положением тела. [14] Единственная нуклеотидная мутация в 3'UTR была связана с синдромом Коатса плюс в дополнение к декстрокардии. [15]
Модели животных
[ редактировать ]Исследования эмбрионов животных связали мутации HES7 с врожденным сколиозом. [16] Было показано, что у собак экзонные делеции в HES7 отражают заболевание человека и вызывают спондилокостальный дистостоз у собак цвергшнауцера. [17] Миссенс-мутации в HES7 связаны с короткими и изогнутыми хвостами у азиатских домашних кошек. [18] Гомозиготы по миссенс-мутации V2A в консервативной последовательности HES7 позвоночных привели к образованию изогнутых хвостов, тогда как гетерозиготы по мутации имели умеренно изогнутые хвосты. [19]
Белок
[ редактировать ]Исследования с мышиным HES7 показали, что ген содержит 4 экзона. [9] Существует три известных варианта HES7 человека, возникших в результате альтернативного сплайсинга. [20] Продукт гена представляет собой белок транскрипционного фактора. Домен спираль-петля-спираль расположен на N-конце белка. Было показано, что и человеческий, и мышиный белок содержат 225 аминокислот и имеют оранжевый домен, а также консервативную последовательность из четырех аминокислот на С-конце. Четыре аминокислоты — это триптофан-аргинин-пролин-триптофан. [9] Эта консервативная последовательность из четырех аминокислот связывает членов семейства Groucho/TLE. [21] Groucho/TLE являются корепрессорами транскрипции. Белки, родственные волоскам, могут направлять эти корепрессоры транскрипции на гены-мишени. [22] Оранжевые домены представляют собой мотивы из ~35 аминокислот, которые находятся на С-концевой стороне основных доменов спираль-петля-спираль в некоторых факторах транскрипции в эукариотических организмах. Белки с оранжевыми доменами делятся на четыре подсемейства, три из которых содержат основной домен спираль-петля-спираль. Подсемейства, содержащие оранжевые домены и базовые домены спираль-петля-спираль, — это Hairy, Enhancer of Split и Hey. Факторы транскрипции с доменами Orange связывают ДНК и регулируют биологические процессы, такие как дифференцировка клеток и формирование эмбрионального паттерна. [21]
Функция
[ редактировать ]Белок HES7 представляет собой фактор транскрипции , который действует как репрессор транскрипции. Он участвует в сомитогенезе, важном цикле развития позвоночных. Сомитогенез включает раннюю сегментацию позвоночных. [4] HES7 участвует в сегментации пресомитной мезодермы на сомиты . [11] Осциллирующая экспрессия HES7 в пресомитной мезодерме происходит в двухчасовом цикле и регулируется петлей отрицательной обратной связи. [23] Этот цикл накопления и деградации белка HES7 был предложен в качестве основы для часов сегментации сомитов. [24] Циклическая природа HES7 основана на деградации, опосредованной протеасомами. [13] Каждый цикл экспрессии HES7 совпадает с образованием пары сомитов . Считается, что период полураспада белка HES7 важен для правильного функционирования гена HES7. Важность точности двухчасового цикла экспрессии была подчеркнута в эксперименте, в котором мыши, экспрессирующие HES7 с мутацией, обеспечивающей более длительный период полувыведения при сохранении нормальной репрессорной функции, имели аномальную сегментацию. [24] Было продемонстрировано, что 3'UTR необходим для достаточного накопления белка HES7 для функционирования. Это было установлено, когда транскрипты с неправильно сплайсированным интроном в 3'UTR преждевременно деградировали. [25] Также было продемонстрировано, что правильное количество интронов необходимо для поддержания циклического ритма. Сокращение задержки накопления белка HES7 за счет уменьшения количества интронов привело к увеличению числа сомитов. [23]
Сопутствующие условия
[ редактировать ]Нефункциональный белок HES7 приводит к ошибкам в сегментации пресомитной мезодермы. Мутации могут привести к деформации позвоночника, ребер, сердца и нервной трубки. [14] Следующие состояния могут возникнуть в результате ошибок сегментации из-за мутаций в HES7:
- Спондилокостальный дизостоз характеризуется аномалиями развития позвоночника и ребер. Позвонки могут быть сросшимися или иметь неправильную форму. Кости ребер также могут быть сросшимися или полностью отсутствовать. Эти аномалии могут привести к сколиозу . Эти симптомы приводят к карликовости, при которой у человека укороченная длина тела, а ноги и руки имеют обычную длину. Тип наследования спондилокостального дизостоза аутосомно-рецессивный. [6]
- Декстрокардия характеризуется направлением сердца в правую сторону грудной клетки, тогда как в норме оно направлено влево. Декстрокардия может сопровождаться или не сопровождаться обратным расположением положения. [26]
- Декстрокардия с обратным положением тела возникает, когда, помимо сердца, основные внутренние органы тела формируются в зеркальном отображении своего нормального положения. [27]
- Сколиоз характеризуется искривлением позвоночника. Кривая может иметь С-образную или S-образную форму. [28]
- Spina bifida – дефект нервной трубки. Он характеризуется деформацией позвоночника, когда нервная трубка не закрывается должным образом. Расщелина позвоночника может привести к физической и умственной инвалидности. [29] Типы расщелины позвоночника, которые были зарегистрированы у лиц, гомозиготных по мутациям в HES7, - это скрытая расщелина позвоночника и миеломенингоцеле. [14]
- Мальформация Киари возникает в результате дефектов нервной трубки и поражает основание черепа и мозжечок. При мальформации Киари мозжечок распространяется ниже основания черепа в верхний отдел позвоночного канала. [30]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000179111 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б Марото М., Боун Р.А., Дейл Дж.К. (июль 2012 г.). «Сомитогенез» . Разработка . 139 (14): 2453–2456. дои : 10.1242/dev.069310 . ПМЦ 3928720 . ПМИД 22736241 .
- ^ Перейти обратно: а б Данвуди С.Л. (февраль 2009 г.). «Мутация фукозоспецифической бета1,3-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы LFNG приводит к аномальному формированию позвоночника» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1792 (2): 100–11. дои : 10.1016/j.bbadis.2008.11.003 . ПМИД 19061953 . S2CID 10686448 .
- ^ Перейти обратно: а б Справочник, Дом генетики. «спондилокостальный дизостоз» . Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ «Фактор транскрипции 7 bHLH семейства HES7 hes [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 1 декабря 2017 г.
- ^ «HES7 — транскрипционный фактор 7 bHLH семейства hes [Homo sapiens (человек)]» . НКБИ. 3 сентября 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Бессё Ю., Миёси Г., Саката Р., Кагеяма Р. (февраль 2001 г.). «Hes7: ген-репрессор типа bHLH, регулируемый Notch и экспрессируемый в пресомитной мезодерме». Гены в клетки . 6 (2): 175–85. дои : 10.1046/j.1365-2443.2001.00409.x . ПМИД 11260262 . S2CID 30436382 .
- ^ «Ген: HES7 (ENSG00000179111) - Ортологи - Homo sapiens - Браузер генома Ensembl 90» . www.ensembl.org-gb . Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б Бессё Ю., Саката Р., Комацу С., Сиота К., Ямада С., Кагеяма Р. (октябрь 2001 г.). «Динамическая экспрессия и основные функции Hes7 в сегментации сомитов» . Гены и развитие . 15 (20): 2642–7. дои : 10.1101/gad.930601 . ПМК 312810 . ПМИД 11641270 .
- ^ Барон М. (апрель 2003 г.). «Обзор сигнального пути Notch». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 14 (2): 113–9. дои : 10.1016/s1084-9521(02)00179-9 . ПМИД 12651094 .
- ^ Перейти обратно: а б Бессё Ю., Хирата Х., Масамидзу Ю., Кагеяма Р. (июнь 2003 г.). «Периодическая репрессия с помощью фактора bHLH Hes7 является важным механизмом часов сегментации сомитов» . Гены и развитие . 17 (12): 1451–6. дои : 10.1101/gad.1092303 . ЧВК 196074 . ПМИД 12783854 .
- ^ Перейти обратно: а б с Воробей Д.Б., Факей Э.А., Саллаут Б., Алсвайд А., Абабнех Ф., Аль-Сайед М., Рукбан Х., Эйайд В.М., Кагеяма Р., Эллард С., Тернпенни П.Д., Данвуди С.Л. (сентябрь 2013 г.). «Мутация HES7 в большой большой семье со спондилокостальным дизостозом и декстрокардией с обратным расположением органов». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 161А (9): 2244–9. дои : 10.1002/ajmg.a.36073 . ПМИД 23897666 . S2CID 24275928 .
- ^ Нетравати М., Кумари Р., Капур С., Дакле П., Двиведи М.К., Рой С.Д., Панди П., Сайни Дж., Рамакришна А., Навалли Д., Сатишчандра П., Пал ПК, Кумар А., Фарук М. (февраль 2015 г.). «Полное секвенирование экзома в индийской семье связывает синдром Коутса плюс и декстрокардию с гомозиготным новым CTC1 и редкой вариацией HES7» . BMC Медицинская генетика . 16 :5. дои : 10.1186/s12881-015-0151-8 . ПМЦ 4422476 . ПМИД 25928698 .
- ^ Цю XS, Чжоу С, Цзян Х, Цзи МЛ, Дин Q, Lv F, Лю Z, Тан Н, Ченг JC, Цю Ю (2012). «Мутационный анализ экзонов генов MESP2, HES7 и DUSP6 у пациентов с врожденным сколиозом». Исследования в области медицинских технологий и информатики . 176 : 52–5. ПМИД 22744456 .
- ^ Уиллет С.Э., Макара М., Реппас Г., Цукалас Г., Малик Р., Хаасе Б., Уэйд С.М. (2015). «Заболевание собак отражает заболевание человека: делеция экзона в HES7 вызывает аутосомно-рецессивный спондилокостальный дизостоз у собак цвергшнауцера» . ПЛОС ОДИН . 10 (2): e0117055. Бибкод : 2015PLoSO..1017055W . дои : 10.1371/journal.pone.0117055 . ПМК 4319916 . ПМИД 25659135 .
- ^ Сюй X, Сунь X, Ху XS, Чжуан Y, Лю YC, Мэн Х, Мяо Л, Ю Х, Луо SJ (август 2016 г.). «Полногеномное секвенирование выявило миссенс-мутацию в HES7, связанную с короткими хвостами у азиатских домашних кошек» . Научные отчеты . 6 (1): 31583. Бибкод : 2016NatSR...631583X . дои : 10.1038/srep31583 . ПМЦ 4997960 . ПМИД 27560986 .
- ^ Сюй X, Сунь X, Ху XS, Чжуан Y, Лю YC, Мэн Х, Мяо Л, Ю Х, Луо SJ (август 2016 г.). «Полногеномное секвенирование выявило миссенс-мутацию в HES7, связанную с короткими хвостами у азиатских домашних кошек» . Научные отчеты . 6 : 31583. Бибкод : 2016NatSR...631583X . дои : 10.1038/srep31583 . ПМЦ 4997960 . ПМИД 27560986 .
- ^ «Ген: HES7 (ENSG00000179111) - Краткое описание - Homo sapiens - Браузер генома Ensembl 90» . www.ensembl.org-gb . Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б ЭМБЛ-ЭБИ, ИнтерПро. «Оранжевый домен (IPR003650) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ «HES7 - Фактор транскрипции HES-7 - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок HES7» . www.uniprot.org . Проверено 1 декабря 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б Харима Ю, Такашима Ю, Уэда Ю, Оцука Т, Кагеяма Р (январь 2013 г.). «Ускорение темпа часов сегментации за счет уменьшения количества интронов в гене Hes7» . Отчеты по ячейкам . 3 (1): 1–7. дои : 10.1016/j.celrep.2012.11.012 . hdl : 2433/163492 . ПМИД 23219549 .
- ^ Перейти обратно: а б Хирата Х, Бесшо Ю, Кокубу Х, Масамидзу Ю, Ямада С, Льюис Дж, Кагеяма Р (июль 2004 г.). «Нестабильность белка Hes7 имеет решающее значение для часов сегментации сомитов» . Природная генетика . 36 (7): 750–4. дои : 10.1038/ng1372 . ПМИД 15170214 .
- ^ Фуджимуро Т., Мацуи Т., Нитанда Ю., Матта Т., Сакумура Ю., Сайто М., Коно К., Накахата Ю., Бессё Ю. (сентябрь 2014 г.). «3'UTR Hes7 необходим для функции сегментации сомитов» . Научные отчеты . 4 (1): 6462. Бибкод : 2014NatSR...4E6462F . дои : 10.1038/srep06462 . ПМК 4173035 . ПМИД 25248974 .
- ^ «Декстрокардия: Медицинская энциклопедия MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ «Декстрокардия с обратным расположением места | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ Директор, Нэнси Гаррик, заместитель (07.04.2017). «Медицинская информация НИАМС о сколиозе» . Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний . Проверено 1 декабря 2017 г.
{{cite news}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ «Факты | Расщелина позвоночника | NCBDDD | CDC» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . 20.11.2017 . Проверено 1 декабря 2017 г.
- ^ «Информационный бюллетень по мальформации Киари | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта» . www.ninds.nih.gov . Проверено 1 декабря 2017 г.