Jump to content

Ядерный рецептор 4А1

NR4A1
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы NR4A1 , GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, член 1 группы А подсемейства 4 ядерных рецепторов, NH41
Внешние идентификаторы Опустить : 139139 ; МГИ : 1352454 ; Гомологен : 1612 ; Генные карты : NR4A1 ; ОМА : NR4A1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001202233
НМ_001202234
НМ_002135
НМ_173157
НМ_173158

НМ_010444

RefSeq (белок)

НП_034574

Местоположение (UCSC) Чр 12: 52.02 – 52.06 Мб Чр 15: 101,15 – 101,17 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Ядерный рецептор 4A1 ( NR4A1 для «члена 1 группы A подсемейства 4 ядерных рецепторов»), также известный как Nur77 , TR3 и NGFI-B, представляет собой белок , который у людей кодируется NR4A1 геном . [5] [6]

Ядерный рецептор 4А1 (NR4A1) является членом NR4A. ядерных рецепторов семейства [7] внутриклеточных транскрипционных факторов . [6] [8] NR4A1 участвует в опосредовании клеточного цикла , воспалении и апоптозе . [9]

Ядерный рецептор 4А1 играет ключевую роль в обеспечении воспалительных реакций в макрофагах . [9] Кроме того, субклеточная локализация белка NR4A1, по-видимому, играет ключевую роль в выживании и гибели клеток. [10]

Экспрессия индуцируется фитогемагглютинином в лимфоцитах человека и стимуляцией сывороткой арестованных фибробластов. Транслокация белка из ядра в митохондрии вызывает апоптоз. Было идентифицировано множество альтернативно сплайсированных вариантов, кодирующих один и тот же белок. [5]

Структура

[ редактировать ]

Ген NR4A1 содержит семь экзонов . Аминоконцевой домен трансактивации кодируется в экзоне 2, ДНК-связывающий домен — в экзонах 3 и 4, а димеризационный и лигандсвязывающий домен — в экзонах с 5 по 7. [11]

Белок имеет атипичный лигандсвязывающий домен, который отличается от классического лигандсвязывающего домена большинства ядерных рецепторов. Классический домен содержит карман, принимающий лиганд, и сайт коактиватора, оба из которых отсутствуют в семействе NR4A. В то время как большинство ядерных рецепторов имеют гидрофобную поверхность, приводящую к образованию щели, NR4A1 имеет гидрофильную поверхность. [7]

Кофакторы взаимодействуют с ядерным рецептором 4А1 в гидрофобной области между спиралями 11 и 12, модулируя транскрипцию. [7]

Наряду с двумя другими членами семейства NR4A , NR4A1 экспрессируется в макрофагах после воспалительных стимулов. Этот процесс опосредован комплексом NF-κB (ядерный фактор-каппа B), повсеместно распространенным фактором транскрипции, участвующим в клеточном ответе на стресс. [9]

Ядерный рецептор 4А1 может индуцироваться многими физиологическими и физическими стимулами. К ним относятся физиологические стимулы, такие как «жирные кислоты, стресс, простагландины, факторы роста, кальций, воспалительные цитокины, пептидные гормоны, форболовые эфиры и нейротрансмиттеры», а также физические стимулы, включая «магнитные поля, механическое возбуждение (вызывающее напряжение сдвига жидкости) и мембранные стимулы. деполяризация». [7] Эндогенные лиганды, связывающиеся с NR4A1, еще не идентифицированы, поэтому модуляция происходит на уровне экспрессии белка и посттрансляционной модификации. Помимо этого, NR4A1 может опосредовать функцию Т-клеток, транскрипционный фактор NR4A1 стабильно экспрессируется на высоких уровнях в толерантных Т-клетках. СверхэкспрессияЯдерный рецептор 4А1 ингибирует дифференцировку эффекторных Т-клеток, тогда как делеция NR4A1 преодолевает толерантность Т-клеток и усиливает эффекторную функцию, а также усиливает иммунитет против опухоли и хронического вируса. Механистически NR4A1 преимущественно рекрутируется в сайты связывания транскрипционного фактора AP-1, где он подавляет экспрессию эффекторного гена путем ингибирования функции AP-1. Связывание NR4A1 также способствует ацетилированию гистона 3 по лизину 27 ( H3K27ac ), что приводит к активации генов, связанных с толерантностью. [12]

Существует несколько лигандов, которые напрямую связывают NR4A1, включая цитоспорон B , целастрол и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Эти лиганды NR4A1 связываются с различными сайтами NR4A1 и проявляют активность, которая зависит от структуры лиганда и клеточного контекста. Эти лиганды NR4A1 могут иметь отношение к лечению рака, метаболических заболеваний, воспалений и эндометриоза. [13] NR4A1 может играть роль в лекарственно-индуцированном разрастании десен, связанном с воздействием фенитоина, нифедипина и циклоспорина А. [14]

Биохимия

[ редактировать ]

Ядерный рецептор 4А1 связывается в виде мономера или гомодимера с ответным элементом NBRE. [15] и как гомодимер NurRE. [16] Он также способен к гетеродимеризации с COUP-TF (сиротским ядерным рецептором) и ретиноидным X-рецептором (RXR), опосредуя транскрипцию в ответ на ретиноиды . [17]

Сайты связывания на элементах ответа NR4A1, которые являются общими для двух других членов семейства NR4A : [7]

  • НОМЕР - 5'-А/TAAAGGTCA,
  • NurRE - повтор AAAT(G/A)(C/T)CA,
  • RXR - DX, мотив .

Эволюция и гомология

[ редактировать ]

Ядерный рецептор 4А1 имеет систематический HUGO символ гена NR4A1 . Он принадлежит к группе из трех тесно связанных рецепторов-сирот, семейства NR4A ( NR4A ). Два других члена — это ядерный рецептор 4A2 ( NR4A2 ) и ядерный рецептор 4A3 ( NR4A3 ).

Ядерный рецептор 4А1 имеет высокую степень структурного сходства с другими членами семейства в ДНК-связывающем домене с консервативностью последовательности 91-95% . С-концевой лиганд-связывающий домен консервативен в меньшей степени - 60%, а N-концевая область AB не консервативна и различается у каждого члена. [7]

Все три члена схожи по биохимии и функциям. Это ранние гены, активируемые лиганд-независимым образом, которые связываются в гомологичных сайтах на реагирующих элементах. [11]

Ядерный рецептор 4А1 и остальная часть семейства NR4A структурно аналогичны другим членам суперсемейства ядерных рецепторов , но содержат дополнительный интрон . ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4 гена NR4A1 консервативен среди всех членов ядерного рецептора. [11]

NR4A1 имеет гомологичные гены у ряда видов, включая клон B, индуцированный фактором роста нейронов, у крыс , Nur77 у мышей и TR3 у людей . [18]

Патология

[ редактировать ]

Наряду с 16 другими генами, NR4A1 является характерным геном метастазов некоторых первичных солидных опухолей. В этом процессе он подавляется. [19]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что ядерный рецептор 4А1 взаимодействует с:

  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000123358 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023034 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: подсемейство ядерных рецепторов NR4A1 4, группа А, член 1» .
  6. ^ Перейти обратно: а б Чанг С., Коконтис Дж., Ляо С.С., Чанг Ю (1989). «Выделение и характеристика человеческого рецептора TR3: члена суперсемейства стероидных рецепторов». Журнал биохимии стероидов . 34 (1–6): 391–395. дои : 10.1016/0022-4731(89)90114-3 . ПМИД   2626032 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Максвелл М.А., Маскат Дж.Э. (2006). «Подгруппа NR4A: гены немедленного раннего ответа с плейотропной физиологической ролью» . Передача сигналов ядерных рецепторов . 4 : e002. дои : 10.1621/nrs.04002 . ПМК   1402209 . ПМИД   16604165 .
  8. ^ Милбрандт Дж. (май 1988 г.). «Фактор роста нервов индуцирует ген, гомологичный гену рецептора глюкокортикоидов». Нейрон . 1 (3): 183–188. дои : 10.1016/0896-6273(88)90138-9 . ПМИД   3272167 . S2CID   41639878 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Пей Л., Кастрильо А., Тонтонос П. (апрель 2006 г.). «Регуляция экспрессии воспалительных генов макрофагов с помощью сиротского ядерного рецептора Nur77» . Молекулярная эндокринология . 20 (4): 786–794. дои : 10.1210/me.2005-0331 . ПМИД   16339277 .
  10. ^ Чжан XK (январь 2007 г.). «Нацеливание на транслокацию Nur77». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (1): 69–79. дои : 10.1517/14728222.11.1.69 . ПМИД   17150035 . S2CID   2217539 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с Сауседо-Карденас О., Кардон Р., Эдигер Т.Р., Лайдон Дж.П., Коннили О.М. (март 1997 г.). «Клонирование и структурная организация гена, кодирующего транскрипционный фактор мышиного ядерного рецептора, NURR1». Джин . 187 (1): 135–139. дои : 10.1016/S0378-1119(96)00736-6 . ПМИД   9073077 .
  12. ^ Лю Х, Ван Ю, Лу Х, Ли Дж, Ян Х, Сяо М и др. (март 2019 г.). «Полногеномный анализ идентифицирует NR4A1 как ключевой медиатор дисфункции Т-клеток» . Природа . 567 (7749): 525–529. Бибкод : 2019Natur.567..525L . дои : 10.1038/s41586-019-0979-8 . ПМК   6507425 . ПМИД   30814730 .
  13. ^ Сейф С., Шреста Р., Моханкумар К. (декабрь 2021 г.). «Сиротский ядерный рецептор 4А1 (NR4A1) и новые лиганды». Очерки по биохимии . 65 (6): 877–886. дои : 10.1042/EBC20200164 . ПМИД   34096590 . S2CID   235360253 .
  14. ^ Хатано С., Мацуда С., Оканобу А., Фурутама Д., Мемида Т., Каджия М. и др. (июль 2021 г.). «Роль ядерного рецептора 4А1 (NR4A1) в избыточном росте десен, вызванном лекарствами» . Журнал ФАСЭБ . 35 (7): e21693. дои : 10.1096/fj.202100032R . ПМИД   34109683 . S2CID   235393903 .
  15. ^ Хиромура М., Суизу Ф., Нарита М., Киноваки К., Ногучи М. (сентябрь 2006 г.). «Идентификация чувствительного к фактору роста нервов элемента промотора TCL1 как нового негативного регуляторного элемента» . Журнал биологической химии . 281 (38): 27753–27764. дои : 10.1074/jbc.M602420200 . hdl : 2115/14759 . ПМИД   16835233 .
  16. ^ Филипс А., Лесаж С., Гинграс Р., Майра М.Х., Готье Ю., Хьюго П., Друэн Дж. (октябрь 1997 г.). «Новый димерный сигнальный механизм Nur77 в эндокринных и лимфоидных клетках» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5946–5951. дои : 10.1128/MCB.17.10.5946 . ПМЦ   232442 . ПМИД   9315652 .
  17. ^ Хан Ю.Х., Цао X, Лин Б., Лин Ф., Коллури С.К., Стеббинс Дж. и др. (май 2006 г.). «Регуляция ядерного экспорта Nur77 с помощью N-концевой киназы c-Jun и Akt» . Онкоген . 25 (21): 2974–2986. дои : 10.1038/sj.onc.1209358 . ПМИД   16434970 .
  18. ^ Вэй Т., Гейзер А.Г., Цянь Х.Р., Су С., Хелверинг Л.М., Кулкарини Н.Х. и др. (апрель 2007 г.). «Интеграция данных микрочипов ДНК с помощью анализа ортологов генов выявляет потенциальные молекулярные механизмы эстроген-зависимого роста миомы матки человека» . BMC Женское здоровье . 7 :5. дои : 10.1186/1472-6874-7-5 . ПМЦ   1852551 . ПМИД   17407572 .
  19. ^ Рамасвами С., Росс К.Н., Ландер Э.С., Голуб Т.Р. (январь 2003 г.). «Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях». Природная генетика . 33 (1): 49–54. дои : 10.1038/ng1060 . ПМИД   12469122 . S2CID   12059602 .
  20. ^ Пекарский Ю., Халлас С., Паламарчук А., Коваль А., Буллрич Ф., Хирата Ю. и др. (март 2001 г.). «Акт фосфорилирует и регулирует сиротский ядерный рецептор Nur77» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690–3694. Бибкод : 2001PNAS...98.3690P . дои : 10.1073/pnas.051003198 . ПМК   31113 . ПМИД   11274386 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Лин Б., Коллури С.К., Лин Ф., Лю В., Хан Ю.Х., Цао X и др. (февраль 2004 г.). «Превращение Bcl-2 из защитника в убийцу путем взаимодействия с ядерным рецептором-сиротой Nur77/TR3» . Клетка . 116 (4): 527–540. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . ПМИД   14980220 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Ким БАЙ, Ким Х, Чо Э.Дж., Юн Х.Д. (февраль 2008 г.). «Nur77 усиливает регуляцию HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (1): 71–83. дои : 10.3858/эмм.2008.40.1.71 . ПМЦ   2679322 . ПМИД   18305400 .
  23. ^ Сон Ю.К., Квак Э., На Ю., Ли Дж.В., Ли С.К. (ноябрь 2001 г.). «Заглушающий медиатор рецепторов ретиноидов и гормонов щитовидной железы и активирующий сигнальный коинтегратор-2 как корегуляторы транскрипции сиротского ядерного рецептора Nur77» . Журнал биологической химии . 276 (47): 43734–43739. дои : 10.1074/jbc.M107208200 . ПМИД   11559707 .
  24. ^ Ву WS, Сюй ZX, Ран Р., Мэн Ф., Чанг КС (май 2002 г.). «Белок промиелоцитарного лейкоза PML ингибирует Nur77-опосредованную транскрипцию посредством специфических функциональных взаимодействий». Онкоген . 21 (24): 3925–3933. дои : 10.1038/sj.onc.1205491 . ПМИД   12032831 . S2CID   23367035 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0a8172a50549da6a749c66c5b3bf548b__1711583580
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0a/8b/0a8172a50549da6a749c66c5b3bf548b.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nuclear receptor 4A1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)