Ядерный рецептор 4А1
NR4A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | NR4A1 , GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, член 1 группы А подсемейства 4 ядерных рецепторов, NH41 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 139139 ; МГИ : 1352454 ; Гомологен : 1612 ; Генные карты : NR4A1 ; ОМА : NR4A1 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Ядерный рецептор 4A1 ( NR4A1 для «члена 1 группы A подсемейства 4 ядерных рецепторов»), также известный как Nur77 , TR3 и NGFI-B, представляет собой белок , который у людей кодируется NR4A1 геном . [5] [6]
Ядерный рецептор 4А1 (NR4A1) является членом NR4A. ядерных рецепторов семейства [7] внутриклеточных транскрипционных факторов . [6] [8] NR4A1 участвует в опосредовании клеточного цикла , воспалении и апоптозе . [9]
Ядерный рецептор 4А1 играет ключевую роль в обеспечении воспалительных реакций в макрофагах . [9] Кроме того, субклеточная локализация белка NR4A1, по-видимому, играет ключевую роль в выживании и гибели клеток. [10]
Экспрессия индуцируется фитогемагглютинином в лимфоцитах человека и стимуляцией сывороткой арестованных фибробластов. Транслокация белка из ядра в митохондрии вызывает апоптоз. Было идентифицировано множество альтернативно сплайсированных вариантов, кодирующих один и тот же белок. [5]
Структура
[ редактировать ]Ген NR4A1 содержит семь экзонов . Аминоконцевой домен трансактивации кодируется в экзоне 2, ДНК-связывающий домен — в экзонах 3 и 4, а димеризационный и лигандсвязывающий домен — в экзонах с 5 по 7. [11]
Белок имеет атипичный лигандсвязывающий домен, который отличается от классического лигандсвязывающего домена большинства ядерных рецепторов. Классический домен содержит карман, принимающий лиганд, и сайт коактиватора, оба из которых отсутствуют в семействе NR4A. В то время как большинство ядерных рецепторов имеют гидрофобную поверхность, приводящую к образованию щели, NR4A1 имеет гидрофильную поверхность. [7]
Кофакторы взаимодействуют с ядерным рецептором 4А1 в гидрофобной области между спиралями 11 и 12, модулируя транскрипцию. [7]
Функция
[ редактировать ]Наряду с двумя другими членами семейства NR4A , NR4A1 экспрессируется в макрофагах после воспалительных стимулов. Этот процесс опосредован комплексом NF-κB (ядерный фактор-каппа B), повсеместно распространенным фактором транскрипции, участвующим в клеточном ответе на стресс. [9]
Ядерный рецептор 4А1 может индуцироваться многими физиологическими и физическими стимулами. К ним относятся физиологические стимулы, такие как «жирные кислоты, стресс, простагландины, факторы роста, кальций, воспалительные цитокины, пептидные гормоны, форболовые эфиры и нейротрансмиттеры», а также физические стимулы, включая «магнитные поля, механическое возбуждение (вызывающее напряжение сдвига жидкости) и мембранные стимулы. деполяризация». [7] Эндогенные лиганды, связывающиеся с NR4A1, еще не идентифицированы, поэтому модуляция происходит на уровне экспрессии белка и посттрансляционной модификации. Помимо этого, NR4A1 может опосредовать функцию Т-клеток, транскрипционный фактор NR4A1 стабильно экспрессируется на высоких уровнях в толерантных Т-клетках. СверхэкспрессияЯдерный рецептор 4А1 ингибирует дифференцировку эффекторных Т-клеток, тогда как делеция NR4A1 преодолевает толерантность Т-клеток и усиливает эффекторную функцию, а также усиливает иммунитет против опухоли и хронического вируса. Механистически NR4A1 преимущественно рекрутируется в сайты связывания транскрипционного фактора AP-1, где он подавляет экспрессию эффекторного гена путем ингибирования функции AP-1. Связывание NR4A1 также способствует ацетилированию гистона 3 по лизину 27 ( H3K27ac ), что приводит к активации генов, связанных с толерантностью. [12]
Существует несколько лигандов, которые напрямую связывают NR4A1, включая цитоспорон B , целастрол и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Эти лиганды NR4A1 связываются с различными сайтами NR4A1 и проявляют активность, которая зависит от структуры лиганда и клеточного контекста. Эти лиганды NR4A1 могут иметь отношение к лечению рака, метаболических заболеваний, воспалений и эндометриоза. [13] NR4A1 может играть роль в лекарственно-индуцированном разрастании десен, связанном с воздействием фенитоина, нифедипина и циклоспорина А. [14]
Биохимия
[ редактировать ]Ядерный рецептор 4А1 связывается в виде мономера или гомодимера с ответным элементом NBRE. [15] и как гомодимер NurRE. [16] Он также способен к гетеродимеризации с COUP-TF (сиротским ядерным рецептором) и ретиноидным X-рецептором (RXR), опосредуя транскрипцию в ответ на ретиноиды . [17]
Сайты связывания на элементах ответа NR4A1, которые являются общими для двух других членов семейства NR4A : [7]
- НОМЕР - 5'-А/TAAAGGTCA,
- NurRE - повтор AAAT(G/A)(C/T)CA,
- RXR - DX, мотив .
Эволюция и гомология
[ редактировать ]Ядерный рецептор 4А1 имеет систематический HUGO символ гена NR4A1 . Он принадлежит к группе из трех тесно связанных рецепторов-сирот, семейства NR4A ( NR4A ). Два других члена — это ядерный рецептор 4A2 ( NR4A2 ) и ядерный рецептор 4A3 ( NR4A3 ).
Ядерный рецептор 4А1 имеет высокую степень структурного сходства с другими членами семейства в ДНК-связывающем домене с консервативностью последовательности 91-95% . С-концевой лиганд-связывающий домен консервативен в меньшей степени - 60%, а N-концевая область AB не консервативна и различается у каждого члена. [7]
Все три члена схожи по биохимии и функциям. Это ранние гены, активируемые лиганд-независимым образом, которые связываются в гомологичных сайтах на реагирующих элементах. [11]
Ядерный рецептор 4А1 и остальная часть семейства NR4A структурно аналогичны другим членам суперсемейства ядерных рецепторов , но содержат дополнительный интрон . ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4 гена NR4A1 консервативен среди всех членов ядерного рецептора. [11]
NR4A1 имеет гомологичные гены у ряда видов, включая клон B, индуцированный фактором роста нейронов, у крыс , Nur77 у мышей и TR3 у людей . [18]
Патология
[ редактировать ]Наряду с 16 другими генами, NR4A1 является характерным геном метастазов некоторых первичных солидных опухолей. В этом процессе он подавляется. [19]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ядерный рецептор 4А1 взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000123358 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023034 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: подсемейство ядерных рецепторов NR4A1 4, группа А, член 1» .
- ^ Перейти обратно: а б Чанг С., Коконтис Дж., Ляо С.С., Чанг Ю (1989). «Выделение и характеристика человеческого рецептора TR3: члена суперсемейства стероидных рецепторов». Журнал биохимии стероидов . 34 (1–6): 391–395. дои : 10.1016/0022-4731(89)90114-3 . ПМИД 2626032 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Максвелл М.А., Маскат Дж.Э. (2006). «Подгруппа NR4A: гены немедленного раннего ответа с плейотропной физиологической ролью» . Передача сигналов ядерных рецепторов . 4 : e002. дои : 10.1621/nrs.04002 . ПМК 1402209 . ПМИД 16604165 .
- ^ Милбрандт Дж. (май 1988 г.). «Фактор роста нервов индуцирует ген, гомологичный гену рецептора глюкокортикоидов». Нейрон . 1 (3): 183–188. дои : 10.1016/0896-6273(88)90138-9 . ПМИД 3272167 . S2CID 41639878 .
- ^ Перейти обратно: а б с Пей Л., Кастрильо А., Тонтонос П. (апрель 2006 г.). «Регуляция экспрессии воспалительных генов макрофагов с помощью сиротского ядерного рецептора Nur77» . Молекулярная эндокринология . 20 (4): 786–794. дои : 10.1210/me.2005-0331 . ПМИД 16339277 .
- ^ Чжан XK (январь 2007 г.). «Нацеливание на транслокацию Nur77». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (1): 69–79. дои : 10.1517/14728222.11.1.69 . ПМИД 17150035 . S2CID 2217539 .
- ^ Перейти обратно: а б с Сауседо-Карденас О., Кардон Р., Эдигер Т.Р., Лайдон Дж.П., Коннили О.М. (март 1997 г.). «Клонирование и структурная организация гена, кодирующего транскрипционный фактор мышиного ядерного рецептора, NURR1». Джин . 187 (1): 135–139. дои : 10.1016/S0378-1119(96)00736-6 . ПМИД 9073077 .
- ^ Лю Х, Ван Ю, Лу Х, Ли Дж, Ян Х, Сяо М и др. (март 2019 г.). «Полногеномный анализ идентифицирует NR4A1 как ключевой медиатор дисфункции Т-клеток» . Природа . 567 (7749): 525–529. Бибкод : 2019Natur.567..525L . дои : 10.1038/s41586-019-0979-8 . ПМК 6507425 . ПМИД 30814730 .
- ^ Сейф С., Шреста Р., Моханкумар К. (декабрь 2021 г.). «Сиротский ядерный рецептор 4А1 (NR4A1) и новые лиганды». Очерки по биохимии . 65 (6): 877–886. дои : 10.1042/EBC20200164 . ПМИД 34096590 . S2CID 235360253 .
- ^ Хатано С., Мацуда С., Оканобу А., Фурутама Д., Мемида Т., Каджия М. и др. (июль 2021 г.). «Роль ядерного рецептора 4А1 (NR4A1) в избыточном росте десен, вызванном лекарствами» . Журнал ФАСЭБ . 35 (7): e21693. дои : 10.1096/fj.202100032R . ПМИД 34109683 . S2CID 235393903 .
- ^ Хиромура М., Суизу Ф., Нарита М., Киноваки К., Ногучи М. (сентябрь 2006 г.). «Идентификация чувствительного к фактору роста нервов элемента промотора TCL1 как нового негативного регуляторного элемента» . Журнал биологической химии . 281 (38): 27753–27764. дои : 10.1074/jbc.M602420200 . hdl : 2115/14759 . ПМИД 16835233 .
- ^ Филипс А., Лесаж С., Гинграс Р., Майра М.Х., Готье Ю., Хьюго П., Друэн Дж. (октябрь 1997 г.). «Новый димерный сигнальный механизм Nur77 в эндокринных и лимфоидных клетках» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5946–5951. дои : 10.1128/MCB.17.10.5946 . ПМЦ 232442 . ПМИД 9315652 .
- ^ Хан Ю.Х., Цао X, Лин Б., Лин Ф., Коллури С.К., Стеббинс Дж. и др. (май 2006 г.). «Регуляция ядерного экспорта Nur77 с помощью N-концевой киназы c-Jun и Akt» . Онкоген . 25 (21): 2974–2986. дои : 10.1038/sj.onc.1209358 . ПМИД 16434970 .
- ^ Вэй Т., Гейзер А.Г., Цянь Х.Р., Су С., Хелверинг Л.М., Кулкарини Н.Х. и др. (апрель 2007 г.). «Интеграция данных микрочипов ДНК с помощью анализа ортологов генов выявляет потенциальные молекулярные механизмы эстроген-зависимого роста миомы матки человека» . BMC Женское здоровье . 7 :5. дои : 10.1186/1472-6874-7-5 . ПМЦ 1852551 . ПМИД 17407572 .
- ^ Рамасвами С., Росс К.Н., Ландер Э.С., Голуб Т.Р. (январь 2003 г.). «Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях». Природная генетика . 33 (1): 49–54. дои : 10.1038/ng1060 . ПМИД 12469122 . S2CID 12059602 .
- ^ Пекарский Ю., Халлас С., Паламарчук А., Коваль А., Буллрич Ф., Хирата Ю. и др. (март 2001 г.). «Акт фосфорилирует и регулирует сиротский ядерный рецептор Nur77» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690–3694. Бибкод : 2001PNAS...98.3690P . дои : 10.1073/pnas.051003198 . ПМК 31113 . ПМИД 11274386 .
- ^ Перейти обратно: а б Лин Б., Коллури С.К., Лин Ф., Лю В., Хан Ю.Х., Цао X и др. (февраль 2004 г.). «Превращение Bcl-2 из защитника в убийцу путем взаимодействия с ядерным рецептором-сиротой Nur77/TR3» . Клетка . 116 (4): 527–540. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . ПМИД 14980220 .
- ^ Перейти обратно: а б Ким БАЙ, Ким Х, Чо Э.Дж., Юн Х.Д. (февраль 2008 г.). «Nur77 усиливает регуляцию HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (1): 71–83. дои : 10.3858/эмм.2008.40.1.71 . ПМЦ 2679322 . ПМИД 18305400 .
- ^ Сон Ю.К., Квак Э., На Ю., Ли Дж.В., Ли С.К. (ноябрь 2001 г.). «Заглушающий медиатор рецепторов ретиноидов и гормонов щитовидной железы и активирующий сигнальный коинтегратор-2 как корегуляторы транскрипции сиротского ядерного рецептора Nur77» . Журнал биологической химии . 276 (47): 43734–43739. дои : 10.1074/jbc.M107208200 . ПМИД 11559707 .
- ^ Ву WS, Сюй ZX, Ран Р., Мэн Ф., Чанг КС (май 2002 г.). «Белок промиелоцитарного лейкоза PML ингибирует Nur77-опосредованную транскрипцию посредством специфических функциональных взаимодействий». Онкоген . 21 (24): 3925–3933. дои : 10.1038/sj.onc.1205491 . ПМИД 12032831 . S2CID 23367035 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Виното А., Литтман Д.Р. (апрель 2002 г.). «Рецепторы ядерных гормонов в Т-лимфоцитах» . Клетка . 109 Приложение (2): S57–S66. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00710-9 . ПМИД 11983153 .
- Энгельсе М.А., Аркенбоут Е.К., Паннекук Х., де Врис К.Дж. (ноябрь 2003 г.). «Активин и орфанный рецептор TR3: два «атеропротективных» гена, о чем свидетельствуют специальные мышиные модели». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 30 (11): 894–899. дои : 10.1046/j.1440-1681.2003.03928.x . ПМИД 14678255 . S2CID 11046562 .
- Бонди GP (апрель 1991 г.). «Эфир форбола, форсколин и индукция сывороткой гена рецептора ядерного гормона толстой кишки человека, связанного с генами NUR 77 / NGFI-B». Рост и дифференцировка клеток . 2 (4): 203–208. ПМИД 1651101 .
- Накаи А., Карта С., Сакурай А., Тобак Ф.Г., ДеГрут Л.Дж. (октябрь 1990 г.). «Ген раннего ответа человека, гомологичный мышиному nur77 и крысиному NGFI-B и относящийся к суперсемейству ядерных рецепторов». Молекулярная эндокринология . 4 (10): 1438–1443. дои : 10.1210/mend-4-10-1438 . ПМИД 2283997 .
- Райсек Р.П., Макдональд-Браво Х., Маттеи М.Г., Руперт С., Браво Р. (ноябрь 1989 г.). «Структура, картирование и экспрессия гена, индуцируемого фактором роста, кодирующего предполагаемый ядерный рецептор, связывающий гормоны» . Журнал ЭМБО . 8 (11): 3327–3335. дои : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08494.x . ПМК 401469 . ПМИД 2555161 .
- Уэмура Х., Мизоками А., Чанг С. (март 1995 г.). «Идентификация нового энхансера в промоторной области гена орфанного рецептора человека TR3. Член суперсемейства стероидных рецепторов» . Журнал биологической химии . 270 (10): 5427–5433. дои : 10.1074/jbc.270.10.5427 . ПМИД 7890657 .
- Хирата Ю., Киучи К., Чен Х.К., Милбрандт Дж., Гурофф Дж. (ноябрь 1993 г.). «Фосфорилирование и связывание ДНК ДНК-связывающего домена орфанного ядерного рецептора NGFI-B» . Журнал биологической химии . 268 (33): 24808–24812. дои : 10.1016/S0021-9258(19)74536-0 . ПМИД 8227042 .
- Харрисон Д.С., Робертс Дж., Кэмпбелл К.А., Крук Б., Дэвис Р., Дин К. и др. (2000). «Экспрессия рецептора смерти TR3 в нормальном и ишемизированном мозге». Нейронаука . 96 (1): 147–160. дои : 10.1016/S0306-4522(99)00502-3 . ПМИД 10777386 . S2CID 42030769 .
- Ли Х., Коллури С.К., Гу Дж., Доусон М.И., Цао X, Хоббс П.Д. и др. (август 2000 г.). «Высвобождение цитохрома с и апоптоз, индуцированные митохондриальным нацеливанием на ядерный сиротский рецептор TR3». Наука . 289 (5482): 1159–1164. Бибкод : 2000Sci...289.1159L . дои : 10.1126/science.289.5482.1159 . ПМИД 10947977 .
- Пекарский Ю., Халлас С., Паламарчук А., Коваль А., Буллрич Ф., Хирата Ю. и др. (март 2001 г.). «Акт фосфорилирует и регулирует сиротский ядерный рецептор Nur77» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690–3694. Бибкод : 2001PNAS...98.3690P . дои : 10.1073/pnas.051003198 . ПМК 31113 . ПМИД 11274386 .
- Сон Ю.К., Квак Э., На Ю., Ли Дж.В., Ли С.К. (ноябрь 2001 г.). «Заглушающий медиатор рецепторов ретиноидов и гормонов щитовидной железы и активирующий сигнальный коинтегратор-2 как корегуляторы транскрипции сиротского ядерного рецептора Nur77» . Журнал биологической химии . 276 (47): 43734–43739. дои : 10.1074/jbc.M107208200 . ПМИД 11559707 .
- Ли МО, Кан Х.Дж., Чо Х., Шин Э.К., Пак Дж.Х., Ким С.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Белок X вируса гепатита B индуцировал экспрессию гена Nur77». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 288 (5): 1162–1168. дои : 10.1006/bbrc.2001.5910 . ПМИД 11700033 .
- Слагсволд Х.Х., Оствальд А.К., Фаллгрен А.Б., Паулсен Р.Э. (март 2002 г.). «Ядерный рецептор и инициатор апоптоза NGFI-B является субстратом киназы ERK2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 291 (5): 1146–1150. дои : 10.1006/bbrc.2002.6579 . ПМИД 11883936 .
- Ву WS, Сюй ZX, Ран Р., Мэн Ф., Чанг КС (май 2002 г.). «Белок промиелоцитарного лейкоза PML ингибирует Nur77-опосредованную транскрипцию посредством специфических функциональных взаимодействий». Онкоген . 21 (24): 3925–3933. дои : 10.1038/sj.onc.1205491 . ПМИД 12032831 . S2CID 23367035 .
- Лю С., Ву Ц, Е С.Ф., Цай Дж.Х., Хуан З.В., Су В.Дж. (июнь 2002 г.). «Индукция апоптоза TPA и VP-16 происходит посредством транслокации TR3» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 8 (3): 446–450. дои : 10.3748/wjg.v8.i3.446 . ПМЦ 4656418 . ПМИД 12046067 .
- Ванса К.Д., Харрис Дж.М., Маскат Дж.Е. (сентябрь 2002 г.). «Домен функции активации-1 Nur77/NR4A1 опосредует трансактивацию, клеточную специфичность и рекрутирование коактиватора» . Журнал биологической химии . 277 (36): 33001–33011. дои : 10.1074/jbc.M203572200 . ПМИД 12082103 .
- Чтарбова С., Ниммрих И., Эрдманн С., Гертер П., Реннер М., Китаевски Дж., Мюллер О. (ноябрь 2002 г.). «Мышиные Nr4a1 и Herpud1 активируются с помощью Wnt-1, но гомологичные человеческие гены не зависят от активации бета-катенина» . Биохимический журнал . 367 (Часть 3): 723–728. дои : 10.1042/BJ20020699 . ПМЦ 1222938 . ПМИД 12153396 .
- Ву Ц, Лю С., Е XF, Хуан ZW, Су WJ (октябрь 2002 г.). «Двойная роль Nur77 в избирательной регуляции апоптоза и клеточного цикла с помощью TPA и ATRA в клетках рака желудка» . Канцерогенез . 23 (10): 1583–1592. дои : 10.1093/carcin/23.10.1583 . ПМИД 12376465 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- сирота + ядерный + рецептор + NGFI-B в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- сирота + ядерный + рецептор + TR3 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)