Непосредственный ранний ген

Непосредственно ранние гены ( IEG ) — это гены , которые активируются временно и быстро в ответ на широкий спектр клеточных стимулов. Они представляют собой постоянный механизм ответа, который активируется на уровне транскрипции в первом раунде ответа на стимулы, прежде чем будут синтезированы какие-либо новые белки. IEG отличаются от генов «позднего ответа», которые могут быть активированы только позже, после синтеза генных продуктов раннего ответа. Таким образом, IEG были названы «воротами к геномному ответу». Этот термин может описывать вирусные регуляторные белки, которые синтезируются после вирусной инфекции клетки-хозяина, или клеточные белки, которые производятся сразу после стимуляции покоящейся клетки внеклеточными сигналами.

В роли «ворот к геномному ответу» многие продукты IEG являются естественными факторами транскрипции или другими ДНК-связывающими белками . Однако другие важные классы продуктов IEG включают секретируемые белки , цитоскелетные белки и субъединицы рецепторов . Нейрональные ИЭГ преимущественно используются в качестве маркера для отслеживания активности мозга в контексте формирования памяти и развития психических расстройств. ^[1] IEGs также представляют интерес как терапевтическая мишень для лечения цитомегаловируса человека . ^[2]

Типы

Самые ранние идентифицированные и лучше всего охарактеризованные IEG включают гены c-fos , c-myc и c-jun , гомологичные ретровирусным онкогенам . Таким образом, IEG хорошо известны как ранние регуляторы сигналов роста и дифференцировки клеток. Однако другие данные указывают на роль IEG во многих других клеточных процессах. ^[3] Arc/Arg3.1 , Zif268 и Homer — это IEG, которые регулируют силу синапсов в нейронах. ^[4]

Регулирование

Экспрессия IEG происходит в ответ на внутренние и внешние клеточные сигналы и происходит быстро без необходимости синтеза новых факторов транскрипции . ^[5] Генетические последовательности IEG обычно короче по длине (~ 19 т.п.н.) и демонстрируют обогащение специфическими сайтами связывания факторов транскрипции, что обеспечивает избыточность инициации транскрипции. ^[6] Трансляция мРНК ИЭГ в белки происходит независимо от ингибиторов синтеза белка, что нарушает процесс продукции белка. ^[7] Быстрая экспрессия IEG также объясняется доступностью его промоторной последовательности посредством ацетилирования гистонов, которое является последовательным до и после экспрессии. ^[6] Подавление транскрипции мРНК происходит за счет избыточного нацеливания 3'-UTR на область микроРНК , что приводит к репрессии и деградации трансляции. Экспрессия белка IEG часто является временной из-за быстрого подавления мРНК и повышенного протеолиза транслируемых продуктов. ^[6]

Функция

Активация транскрипции генов представляет собой сложную систему сигнальных каскадов и рекрутирования необходимых компонентов, таких как РНК-полимераза и факторы транскрипции . IEG часто первыми реагируют на регуляторные сигналы, причем многие из них достигают пика экспрессии в течение 30 минут после стимулов по сравнению с 2–4 часами в случае гена с отсроченным первичным ответом. ^[8] Существует множество сигнальных путей, ведущих к активации IEG, многие из которых ( MAPK/ERK , PI3K и др.) изучаются в контексте рака. ^[6] Таким образом, многие IEG функционируют как факторы транскрипции, регулирующие экспрессию нижестоящих генов, или являются протоонкогенами, связанными с измененным ростом клеток. ^[8]

ИЭГ в нейробиологических исследованиях

Экспрессия IEGs участвует в активности нейронов и, в частности, в формировании памяти, нервно-психических заболеваниях и поведенческой деятельности. ^[9] Непосредственно ранние гены, присутствующие в мозге, связаны с рядом функций, таких как изменение синаптических функций посредством временной и быстрой активации факторов роста или экспрессии клеточных белков. ^[10] Предполагается, что эти изменения являются средством сохранения памяти в мозгу, что отражено в концепции следа памяти или инграммы . В контексте нервно-психических заболеваний повышенная регуляция некоторых IEG, связанная с формированием воспоминаний, связанных со страхом, способствует развитию различных заболеваний, таких как шизофрения , паническое расстройство , посттравматическое стрессовое расстройство. ^[11]

Формирование памяти

Экспрессия IEG *c-Fos* в нейронах, реагирующих на стимуляцию лечением калием

Некоторые IEG, такие как ZNF268 и Arc, участвуют в обучении , памяти и долговременном потенциировании . ^[12]^[13]

Было показано, что широкий спектр нейрональной стимуляции индуцирует экспрессию IEG, начиная от сенсорных и поведенческих и заканчивая судорогами, вызванными лекарствами. ^[9] Таким образом, IEG используются в качестве маркера для понимания ансамблей нейронов , связанных с формированием определенных воспоминаний, таких как страх, который обычно связывают с развитием психических расстройств. ^[11] Например, экспрессия нейронов Arc в гиппокампе демонстрирует фенотипические и поведенческие различия в ответ на стимулы, такие как измененная морфология дендритных шипов или частота спонтанных импульсов. ^[9] Эта ассоциация предполагает, что экспрессия определенных IEG в ответ на стимул приводит к расширению соответствующей нейронной цепи за счет включения активированных ансамблей нейронов. Другие IEG влияют на другие свойства нейронов, при этом оказывает неблагоприятное выключение Arc влияние на формирование долговременной памяти. ^[9] Эти результаты дают представление о молекулярном механизме и функциональных изменениях, вызванных экспрессией IEG, расширяя теорию следов памяти.

памяти Консолидация во время обучения зависит от быстрой экспрессии набора IEG в головного мозга нейронах . ^[14] В общем, экспрессия генов часто может быть эпигенетически подавлена присутствием 5-метилцитозина в промоторных областях ДНК генов. Однако в случае IEG, связанных с консолидацией памяти, деметилирование с 5-метилцитозина образованием нормального основания цитозина может вызывать быструю экспрессию генов. Деметилирование, по-видимому, происходит в результате процесса восстановления ДНК с участием белка GADD45G . ^[14]

Психические расстройства

IEGs используются в качестве маркеров в моделях депрессии на животных. У пораженных мышей изменились уровни Arc , влияющие на синаптическую активность, и EGR1 , участвующего в кодировании следов памяти. ^[1] Другие нейропсихиатрические заболевания, такие как шизофрения, также демонстрируют измененную экспрессию IEG, при этом недавние исследования показали корреляцию с низкой экспрессией EGR3 , транскрипционного фактора, стоящего ниже NMDAR , у пациентов с шизофренией. ^[15] Таким образом, IEG являются важнейшими маркерами при оценке активности нейронов в контексте психических заболеваний, характер экспрессии которых формируется под воздействием экологических и генетических факторов. ^[15]

Потенциальное терапевтическое применение

Цитомегаловирус человека

Цитомегаловирус человека (ЦМВВ) представляет собой широко распространенный бета-герпесвирус, который остается в латентном состоянии и остается незамеченным у здоровых людей, но имеет серьезные последствия, если у человека ослаблен иммунитет. Вирус циклически переходит в латентное состояние и выходит из него и характеризуется различными областями экспрессии генов: немедленно-ранними (IE), ранними и поздними. ^[16] Традиционные противовирусные методы лечения, такие как Ганцикловир, используют аналоги нуклеозидов для воздействия на ранние события циклов репликации вируса, однако эти подходы склонны к развитию резистентности. ^[17] Считается, что нацеливание на IE1 и IE2 имеет решающее значение для регулирования патогенеза ЦМВ и сохранения вируса в латентном состоянии. Вирусные белки, полученные из IE1 и IE2, регулируют латентный период вируса, контролируя последующую экспрессию ранних и поздних генов. ^[2] подавление экспрессии генов IE с помощью антисмысловых олигонуклеотидов , РНК-интерференции и рибосом, нацеленных на гены. С целью терапевтического применения исследовались ^[2]^[17] Альтернативно, развитие технологии CRISPR позволяет осуществлять точное редактирование ДНК, которое может вывести из строя гены HCMV, ответственные за транскрипцию IE. Нацеливание на ДНК более эффективно при латентных инфекциях, при которых вирусная мРНК отсутствует или находится в низкой концентрации. ^[2] Также исследуются низкомолекулярные химические ингибиторы, которые нацелены на эпигенетические факторы и сигнальные белки, участвующие в экспрессии IE. ^[2]

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Галло Ф.Т., Катче С., Моричи Дж.Ф., Медина Дж.Х., Вайсстауб Н.В. (25 апреля 2018 г.). «Непосредственные ранние гены, память и психические расстройства: фокус на c-Fos, Egr1 и Arc» . Границы поведенческой нейронауки . 12:79 . дои : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . ПМЦ 5932360 . ПМИД 29755331 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Адамсон К.С., Невельс М.М. (январь 2020 г.). «Ярко и рано: ингибирование цитомегаловируса человека путем воздействия на экспрессию основных немедленных и ранних генов или функцию белка» . Вирусы . 12 (1): 110. дои : 10.3390/v12010110 . ПМК 7019229 . ПМИД 31963209 .
^ Ланахан А., Уорли П. (1998). «Непосредственно-ранние гены и синаптическая функция» . Нейробиология обучения и памяти . 70 (1–2): 37–43. дои : 10.1006/nlme.1998.3836 . ПМИД 9753585 . S2CID 10863525 .
^ Гузовски Дж. Ф., Сетлоу Б., Вагнер Е. К., Макго Дж. Л. (15 июля 2001 г.). «Зависимая от опыта экспрессия генов в гиппокампе крысы после пространственного обучения: сравнение генов немедленного и раннего возраста Arc, c-fos и zif268» . Журнал неврологии . 21 (14): 5089–5098. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-14-05089.2001 . ISSN 0270-6474 . ПМК 6762831 . ПМИД 11438584 .
^ Вакка А., Ито М., Каваджи Х., Арнер Э., Лассманн Т., Дауб СО и др. (август 2018 г.). «Консервативное временное упорядочение активации промотора предполагает общие механизмы, управляющие немедленным ранним ответом на разные типы клеток и стимулы» . Открытая биология . 8 (8):180011.doi : 10.1098 /rsob.180011 . ПМК 6119861 . ПМИД 30089658 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Бахрами С., Драблёс Ф. (сентябрь 2016 г.). «Геновая регуляция в процессе немедленного и раннего ответа» . Достижения в области биологического регулирования . 62 : 37–49. дои : 10.1016/j.jbior.2016.05.001 . ПМИД 27220739 .
^ Сюй С, Ли Q, Ефимова О, Цзян X, Петрова М, К. Винарская А и др. (май 2019 г.). «Идентификация непосредственных ранних генов в нервной системе улитки Helix lucorum » . эНейро . 6 (3): ЭНЕВРО.0416–18.2019. дои : 10.1523/ENEURO.0416-18.2019 . ПМК 6584072 . ПМИД 31053606 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хили С., Хан П., Дэви-младший (январь 2013 г.). «Гены немедленного раннего ответа и трансформация клеток». Фармакология и терапия . 137 (1): 64–77. doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.09.001 . ПМИД 22983151 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Минатохара К., Акиёси М., Окуно Х. (05.01.2016). «Роль немедленно-ранних генов в синаптической пластичности и нейрональных ансамблях, лежащих в основе следа памяти» . Границы молекулярной нейронауки . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . ПМК 4700275 . ПМИД 26778955 .
^ Андреассон К.И., Кауфманн В.Е. (2002). «Роль непосредственной ранней экспрессии генов в корковом морфогенезе и пластичности». Корковое развитие . Результаты и проблемы дифференцировки клеток. Том. 39. стр. 113–37. дои : 10.1007/978-3-540-46006-0_6 . ISBN 978-3-642-53665-6 . ПМИД 12353466 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Галло Ф.Т., Катче С., Моричи Дж.Ф., Медина Дж.Х., Вайсстауб Н.В. (25 апреля 2018 г.). «Непосредственные ранние гены, память и психические расстройства: фокус на c-Fos, Egr1 и Arc» . Границы поведенческой нейронауки . 12:79 . дои : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . ПМЦ 5932360 . ПМИД 29755331 .
^ Дэвис С., Бозон Б., Ларош С. (июнь 2003 г.). «Насколько необходима активация непосредственного раннего гена zif268 для синаптической пластичности и обучения?». Поведенческие исследования мозга . 142 (1–2): 17–30. дои : 10.1016/S0166-4328(02)00421-7 . ПМИД 12798262 . S2CID 41734654 .
^ Плат Н., Оана О., Даммерманн Б., Эррингтон М.Л., Шмитц Д., Гросс С. и др. (ноябрь 2006 г.). «Arc/Arg3.1 необходим для консолидации синаптической пластичности и памяти» . Нейрон . 52 (3): 437–444. дои : 10.1016/j.neuron.2006.08.024 . ПМИД 17088210 . S2CID 2039086 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ли X, Маршалл П.Р., Лейтон Л.Дж., Заячковски Э.Л., Ван З., Мадугалле С.У. и др. (февраль 2019 г.). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе» . Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ПМК 6363930 . ПМИД 30545945 . ; Ли X, Маршалл П.Р., Лейтон Л.Дж., Заячковски Э.Л., Ван З., Мадугалле С.У. и др. (февраль 2019 г.). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе» . Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ПМК 6363930 . ПМИД 30545945 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Марбалли К.К., Галлитано А.Л. (19 февраля 2018 г.). «Непосредственно ранние гены закрепляют биологический путь белков, необходимых для формирования памяти, долгосрочной депрессии и риска шизофрении» . Границы поведенческой нейронауки . 12:23 . дои : 10.3389/fnbeh.2018.00023 . ПМЦ 5827560 . ПМИД 29520222 .
^ Шольц М., Дорр Х.В., Чинатль Дж. (март 2001 г.). «Ингибирование немедленной ранней экспрессии генов цитомегаловируса: терапевтический вариант?». Противовирусные исследования . 49 (3): 129–45. дои : 10.1016/s0166-3542(01)00126-7 . ПМИД 11428240 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Торрес Л., Тан К. (декабрь 2014 г.). «Немедленно-ранняя (IE) регуляция генов цитомегаловируса: IE1- и pp71-опосредованные вирусные стратегии против клеточной защиты» . Вирусология Синика . 29 (6): 343–352. дои : 10.1007/s12250-014-3532-9 . ПМЦ 4654928 . ПМИД 25501994 .

Внешние ссылки

«Активация немедленных ранних генов с помощью наркотических средств», монография, опубликованная Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками.
Немедленно-ранний + гены в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Немедленно-рано + Белки Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[:4-1] Перейти обратно: ^а ^б Галло Ф.Т., Катче С., Моричи Дж.Ф., Медина Дж.Х., Вайсстауб Н.В. (25 апреля 2018 г.). «Непосредственные ранние гены, память и психические расстройства: фокус на c-Fos, Egr1 и Arc» . Границы поведенческой нейронауки . 12:79 . дои : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . ПМЦ 5932360 . ПМИД 29755331 .

[:6-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Адамсон К.С., Невельс М.М. (январь 2020 г.). «Ярко и рано: ингибирование цитомегаловируса человека путем воздействия на экспрессию основных немедленных и ранних генов или функцию белка» . Вирусы . 12 (1): 110. дои : 10.3390/v12010110 . ПМК 7019229 . ПМИД 31963209 .

[3] Ланахан А., Уорли П. (1998). «Непосредственно-ранние гены и синаптическая функция» . Нейробиология обучения и памяти . 70 (1–2): 37–43. дои : 10.1006/nlme.1998.3836 . ПМИД 9753585 . S2CID 10863525 .

[4] Гузовски Дж. Ф., Сетлоу Б., Вагнер Е. К., Макго Дж. Л. (15 июля 2001 г.). «Зависимая от опыта экспрессия генов в гиппокампе крысы после пространственного обучения: сравнение генов немедленного и раннего возраста Arc, c-fos и zif268» . Журнал неврологии . 21 (14): 5089–5098. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-14-05089.2001 . ISSN 0270-6474 . ПМК 6762831 . ПМИД 11438584 .

[5] Вакка А., Ито М., Каваджи Х., Арнер Э., Лассманн Т., Дауб СО и др. (август 2018 г.). «Консервативное временное упорядочение активации промотора предполагает общие механизмы, управляющие немедленным ранним ответом на разные типы клеток и стимулы» . Открытая биология . 8 (8):180011.doi : 10.1098 /rsob.180011 . ПМК 6119861 . ПМИД 30089658 .

[:0-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Бахрами С., Драблёс Ф. (сентябрь 2016 г.). «Геновая регуляция в процессе немедленного и раннего ответа» . Достижения в области биологического регулирования . 62 : 37–49. дои : 10.1016/j.jbior.2016.05.001 . ПМИД 27220739 .

[7] Сюй С, Ли Q, Ефимова О, Цзян X, Петрова М, К. Винарская А и др. (май 2019 г.). «Идентификация непосредственных ранних генов в нервной системе улитки Helix lucorum » . эНейро . 6 (3): ЭНЕВРО.0416–18.2019. дои : 10.1523/ENEURO.0416-18.2019 . ПМК 6584072 . ПМИД 31053606 .

[:1-8] Перейти обратно: ^а ^б Хили С., Хан П., Дэви-младший (январь 2013 г.). «Гены немедленного раннего ответа и трансформация клеток». Фармакология и терапия . 137 (1): 64–77. doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.09.001 . ПМИД 22983151 .

[:2-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Минатохара К., Акиёси М., Окуно Х. (05.01.2016). «Роль немедленно-ранних генов в синаптической пластичности и нейрональных ансамблях, лежащих в основе следа памяти» . Границы молекулярной нейронауки . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . ПМК 4700275 . ПМИД 26778955 .

[pmid12353466-10] Андреассон К.И., Кауфманн В.Е. (2002). «Роль непосредственной ранней экспрессии генов в корковом морфогенезе и пластичности». Корковое развитие . Результаты и проблемы дифференцировки клеток. Том. 39. стр. 113–37. дои : 10.1007/978-3-540-46006-0_6 . ISBN 978-3-642-53665-6 . ПМИД 12353466 .

[:3-11] Перейти обратно: ^а ^б Галло Ф.Т., Катче С., Моричи Дж.Ф., Медина Дж.Х., Вайсстауб Н.В. (25 апреля 2018 г.). «Непосредственные ранние гены, память и психические расстройства: фокус на c-Fos, Egr1 и Arc» . Границы поведенческой нейронауки . 12:79 . дои : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . ПМЦ 5932360 . ПМИД 29755331 .

[12] Дэвис С., Бозон Б., Ларош С. (июнь 2003 г.). «Насколько необходима активация непосредственного раннего гена zif268 для синаптической пластичности и обучения?». Поведенческие исследования мозга . 142 (1–2): 17–30. дои : 10.1016/S0166-4328(02)00421-7 . ПМИД 12798262 . S2CID 41734654 .

[13] Плат Н., Оана О., Даммерманн Б., Эррингтон М.Л., Шмитц Д., Гросс С. и др. (ноябрь 2006 г.). «Arc/Arg3.1 необходим для консолидации синаптической пластичности и памяти» . Нейрон . 52 (3): 437–444. дои : 10.1016/j.neuron.2006.08.024 . ПМИД 17088210 . S2CID 2039086 .

[Li2019-14] Перейти обратно: ^а ^б Ли X, Маршалл П.Р., Лейтон Л.Дж., Заячковски Э.Л., Ван З., Мадугалле С.У. и др. (февраль 2019 г.). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе» . Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ПМК 6363930 . ПМИД 30545945 . ; Ли X, Маршалл П.Р., Лейтон Л.Дж., Заячковски Э.Л., Ван З., Мадугалле С.У. и др. (февраль 2019 г.). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе» . Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ПМК 6363930 . ПМИД 30545945 .

[:5-15] Перейти обратно: ^а ^б Марбалли К.К., Галлитано А.Л. (19 февраля 2018 г.). «Непосредственно ранние гены закрепляют биологический путь белков, необходимых для формирования памяти, долгосрочной депрессии и риска шизофрении» . Границы поведенческой нейронауки . 12:23 . дои : 10.3389/fnbeh.2018.00023 . ПМЦ 5827560 . ПМИД 29520222 .

[pmid11428240-16] Шольц М., Дорр Х.В., Чинатль Дж. (март 2001 г.). «Ингибирование немедленной ранней экспрессии генов цитомегаловируса: терапевтический вариант?». Противовирусные исследования . 49 (3): 129–45. дои : 10.1016/s0166-3542(01)00126-7 . ПМИД 11428240 .

[:7-17] Перейти обратно: ^а ^б Торрес Л., Тан К. (декабрь 2014 г.). «Немедленно-ранняя (IE) регуляция генов цитомегаловируса: IE1- и pp71-опосредованные вирусные стратегии против клеточной защиты» . Вирусология Синика . 29 (6): 343–352. дои : 10.1007/s12250-014-3532-9 . ПМЦ 4654928 . ПМИД 25501994 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]