✖


Jump to content

Биохимический каскад

Биохимический каскад , также известный как сигнальный каскад или сигнальный путь , представляет собой серию химических реакций , которые происходят внутри биологической клетки, когда инициируются раздражителем. Этот стимул, известный как первый мессенджер, действует на рецептор, который передается внутрь клетки через вторые мессенджеры , которые усиливают сигнал и передают его эффекторным молекулам, заставляя клетку реагировать на первоначальный стимул. [1] Большинство биохимических каскадов представляют собой серии событий, в которых одно событие линейно запускает другое. На каждом этапе сигнального каскада задействованы различные контролирующие факторы, регулирующие действия клеток, чтобы эффективно реагировать на сигналы об изменении их внутренней и внешней среды. [1]

Примером может служить коагуляционный каскад вторичного гемостаза , который приводит к образованию фибрина и, таким образом, к инициации свертывания крови. Другой пример, sonic сигнальный путь hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатерий . [2] Сигнальные белки передают клеткам информацию, необходимую для правильного развития эмбриона. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3] Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Лекарства, специально нацеленные на передачу сигналов ежей для борьбы с болезнями, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний.

Введение

[ редактировать ]

Сигнальные каскады

[ редактировать ]

Для жизни клеткам необходим полноценный и функциональный клеточный механизм. Когда они принадлежат к сложным многоклеточным организмам, им необходимо общаться между собой и работать на симбиоз, чтобы дать организму жизнь. Эти коммуникации между клетками запускают внутриклеточные сигнальные каскады, называемые путями передачи сигнала , которые регулируют определенные клеточные функции. Каждая передача сигнала происходит с помощью первичного внеклеточного мессенджера, который связывается с трансмембранным или ядерным рецептором, инициируя внутриклеточные сигналы. Образовавшийся комплекс производит или высвобождает вторичные мессенджеры, которые интегрируют и адаптируют сигнал, усиливая его, активируя молекулярные мишени, которые, в свою очередь, запускают эффекторы, которые приводят к желаемому клеточному ответу. [4]

Трансдукторы и эффекторы

[ редактировать ]

Передача сигнала реализуется путем активации специфических рецепторов и последующего производства/доставки вторичных мессенджеров, таких как Са. 2+ или цАМФ . Эти молекулы действуют как преобразователи сигнала, запуская внутриклеточные каскады и, в свою очередь, усиливая исходный сигнал. [4] Были идентифицированы два основных механизма передачи сигнала: через ядерные рецепторы или через трансмембранные рецепторы. В первом случае первый мессенджер проникает через клеточную мембрану, связываясь и активируя внутриклеточные рецепторы, локализованные в ядре или цитозоле , которые затем действуют как транскрипционные факторы, регулирующие непосредственно экспрессию генов. Это возможно благодаря липофильной природе этих лигандов, главным образом гормонов. При передаче сигнала через трансмембранные рецепторы первый мессенджер связывается с внеклеточным доменом трансмембранного рецептора, активируя его. Эти рецепторы могут обладать собственной каталитической активностью или могут быть связаны с эффекторными ферментами или также могут быть связаны с ионными каналами. Таким образом, существует четыре основных типа трансмембранных рецепторов: рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), рецепторы тирозинкиназы (RTK), рецепторы серин/треонин киназы (RSTK) и лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC). [1] [4] Секундные мессенджеры можно разделить на три класса:

  1. Гидрофильные/цитозольные – растворяются в воде и локализуются в цитозоле, включая цАМФ, цГМФ , IP3 , Ca. 2+ , CADPR и S1P . Их основными мишенями являются протеинкиназы, такие как PKA и PKG , которые затем участвуют в реакциях, опосредованных фосфорилированием. [4]
  2. Гидрофобные/мембранассоциированные – нерастворимы в воде и мембраносвязаны, локализуясь в межмембранных пространствах, где могут связываться с мембраносвязанными эффекторными белками. Примеры: PIP3 , DAG , фосфатидная кислота , арахидоновая кислота и церамид . Они участвуют в регуляции киназ и фосфатаз, факторов, связанных с G-белком, и факторов транскрипции. [4]
  3. Газообразный – может распространяться через клеточную мембрану и цитозоль, включая оксид азота и окись углерода . Оба они могут активировать цГМФ и, помимо того, что способны опосредовать независимые действия, они также могут действовать в скоординированном режиме. [4]

Клеточный ответ

[ редактировать ]

Клеточный ответ в каскадах сигнальной трансдукции включает изменение экспрессии эффекторных генов или активацию/ингибирование целевых белков. Регуляция активности белка в основном включает события фосфорилирования/дефосфорилирования, приводящие к его активации или ингибированию. Это справедливо для подавляющего большинства ответов вследствие связывания первичных мессенджеров с мембранными рецепторами. Этот ответ быстрый, поскольку он включает в себя регулирование молекул, которые уже присутствуют в клетке. С другой стороны, индукция или репрессия экспрессии генов требует связывания транскрипционных факторов с регуляторными последовательностями этих генов. Транскрипционные факторы активируются первичными мессенджерами, в большинстве случаев, из-за их функции в качестве ядерных рецепторов для этих мессенджеров. Вторичные мессенджеры, такие как DAG или Ca. 2+ также может индуцировать или подавлять экспрессию генов посредством транскрипционных факторов. Этот ответ медленнее, чем первый, поскольку он включает в себя больше этапов, таких как транскрипция генов, а затем воздействие вновь образованных белков на конкретную мишень. Мишенью может быть белок или другой ген. [1] [4] [5]

Примеры биохимических каскадов

[ редактировать ]

В биохимии несколько важных ферментативных каскадов и каскадов сигнальной трансдукции участвуют в метаболических путях или сигнальных сетях, в которых обычно участвуют ферменты для катализа реакций. Например, путь тканевого фактора в каскаде свертывания крови вторичного гемостаза является основным путем, ведущим к образованию фибрина и, следовательно, к инициации свертывания крови. Эти пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента) сериновой протеазы и ее гликопротеиновые кофакторы активируются и становятся активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, что в конечном итоге приводит к образованию поперечно-сшитого фибрина. . [6]

Другой пример, sonic сигнальный путь hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатерий . [2] В разных частях эмбриона содержатся разные концентрации сигнальных белков ежа, которые передают клеткам информацию, необходимую для правильного и правильного развития эмбриона в голову или хвост. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3] Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Лекарства, специально нацеленные на передачу сигналов ежей для борьбы с болезнями, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний. [7] Большинство биохимических каскадов представляют собой серии событий, в которых одно событие линейно запускает другое.

Биохимические каскады включают:

И наоборот, негативные каскады включают события, которые происходят по кругу или могут вызывать или быть вызваны несколькими событиями. [8] К отрицательным каскадам относятся:

Специфические для клеток биохимические каскады

[ редактировать ]

Эпителиальные клетки

[ редактировать ]

Адгезия является важным процессом для эпителиальных клеток, благодаря которому может формироваться эпителий и клетки могут находиться в постоянном контакте с внеклеточным матриксом и другими клетками. Существует несколько путей достижения этой связи и сцепления с окружающей средой. Но основными сигнальными путями являются кадгериновые и интегриновые пути. [9] Путь кадгерина присутствует в адгезионных соединениях или в десмосомах и отвечает за адгезию эпителия и связь с соседними клетками. Кадгерин представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор, который устанавливает контакт с другим кадгерином, присутствующим на поверхности соседней клетки, образуя адгезионный комплекс. [10] Этот адгезивный комплекс образован β-катенином и α-катенином , а также p120. КАС имеет важное значение для его стабилизации и регулирования. Затем этот комплекс связывается с актином , что приводит к полимеризации. В полимеризации актина по кадгериновому пути белки семейства Rho GTPases также участвуют . Этот комплекс регулируется фосфорилированием, что приводит к снижению адгезии. Несколько факторов могут индуцировать фосфорилирование, например, EGF , HGF или v-Src . Путь кадгерина также играет важную функцию в выживании и пролиферации, поскольку он регулирует концентрацию цитоплазматического β-катенина. Когда β-катенин находится в цитоплазме в свободном состоянии, он обычно разрушается, однако если передача сигналов Wnt активирована, деградация β-катенина ингибируется, и он транслоцируется в ядро, где образует комплекс с факторами транскрипции. Это приводит к активации генов, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Таким образом, комплекс кадгерин-катенин необходим для регуляции судеб клеток. [11] [12] Интегрины представляют собой гетеродимерные гликопротеиновые рецепторы, которые распознают белки, присутствующие во внеклеточном матриксе, такие как фибронектин и ламинин. Чтобы функционировать, интегрины должны образовывать комплексы с ILK и Fak белками . Для адгезии к внеклеточному матриксу ILK активирует белки Rac и Cdc42 , что приводит к полимеризации актина. ERK также приводит к полимеризации актина посредством активации cPLA2 . Рекрутирование FAK интегрином приводит к активации Akt , что ингибирует проапоптотические факторы, такие как BAD и Bax. Когда адгезия через интегрины не происходит, проапоптотические факторы не ингибируются, что приводит к апоптозу . [13] [14]

Гепатоциты

[ редактировать ]

Гепатоцит представляет собой сложную и многофункциональную дифференцированную клетку , клеточный ответ которой будет зависеть от зоны в печеночной дольке , поскольку концентрации кислорода и токсичных веществ, присутствующих в печеночных синусоидах, изменяются от перипортальной зоны к центрилобулярной зоне10. Гепатоциты промежуточной зоны имеют соответствующие морфологические и функциональные особенности, так как имеют среду со средними концентрациями кислорода и других веществ. [15] Эта специализированная клетка способна: [16]

  1. Через cAMP / PKA /TORC (преобразователи регулируемого CREB)/ CRE , PIP3 / PKB и PLC / IP3
  2. Экспрессия ферментов синтеза, хранения и распределения глюкозы
  1. Через JAK / STAT /APRE (элемент острой фазовой характеристики)
  2. Экспрессия С-реактивного белка, ингибиторов глобулиновых протеаз, комплемента, коагуляционной и фибринолитической систем и гомеостаза железа
  1. Через Смадс / HAMP
  2. гепсидина Экспрессия
  1. Через LXR /LXRE (ответный элемент LXR)
  2. Экспрессия ApoE CETP , FAS и LPL
  1. Через LXR /LXRE
  2. Экспрессия транспортеров CYP7A1 и ABC
  1. Через LXR /LXRE
  2. Экспрессия транспортеров ABC
  • Эндокринная продукция
  1. Через JAK / STAT /GHRE (элемент реакции гормона роста)
IGF-1 и IGFBP-3 Экспрессия
  1. Через THR /THRE (элемент ответа гормона щитовидной железы) [4] [24] [25] [26]
ангиотензиногена Экспрессия
  1. Через STAT и Gab1 : RAS / MAPK , PLC / IP3 и PI3K / FAK
  2. Рост клеток, пролиферация, выживание, инвазия и подвижность

Гепатоцит также регулирует другие функции конститутивного синтеза белков ( альбумина , АЛТ и АСТ ), что влияет на синтез или активацию других молекул (синтез мочевины и незаменимых аминокислот), активацию витамина D , утилизацию витамина К , транспортерную экспрессию витамина А и конверсия тироксина . [15] [30]

Нейроны

[ редактировать ]

Пуринергическая передача сигналов играет важную роль во взаимодействиях между нейронами и клетками глии , позволяя им обнаруживать потенциалы действия и модулировать активность нейронов, способствуя регуляции внутри- и внеклеточного гомеостаза. Помимо пуринергического нейротрансмиттера, АТФ действует как трофический фактор клеточного развития и роста, участвуя в активации и миграции микроглии, а также в миелинизации аксонов олигодендроцитами. Существует два основных типа пуринергических рецепторов : P1, связывающийся с аденозином , и P2, связывающийся с АТФ или АДФ, представляющие разные сигнальные каскады. [31] [32] Сигнальный путь Nrf2 /ARE играет фундаментальную роль в борьбе с окислительным стрессом, к которому нейроны особенно уязвимы из-за высокого потребления кислорода и высокого содержания липидов. Этот нейропротекторный путь включает контроль активности нейронов с помощью перисинаптических астроцитов и высвобождение глутамата нейронами с образованием трехсторонних синапсов. Активация Nrf2/ARE приводит к более высокой экспрессии ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме глутатиона, которые играют ключевую роль в антиоксидантном ответе. [33] [34] [35] [36] Сигнальный путь LKB1/NUAK1 регулирует ветвление терминальных аксонов корковых нейронов посредством локального захвата иммобилизованных митохондрий. Помимо NUAK1 , киназа LKB1 действует под действием других эффекторных ферментов, таких как SAD-A/B и MARK, тем самым регулируя поляризацию нейронов и рост аксонов соответственно. В этих киназных каскадах участвуют также Тау и другие MAP . [37] [38] [39] Расширенные знания об этих и других нейрональных путях могут обеспечить новые потенциальные терапевтические цели для некоторых нейродегенеративных хронических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , Паркинсона и Хантингтона , а также боковой амиотрофический склероз . [31] [32] [33]

Клетки крови

[ редактировать ]

Клетки крови ( эритроциты , лейкоциты и тромбоциты ) образуются в результате кроветворения . Основной функцией эритроцитов к тканям , является доставка О 2 причем этот перенос происходит путем диффузии и определяется напряжением О 2 (РО 2 ). Эритроцит способен чувствовать потребность тканей в О 2 и вызывать изменение калибра сосудов через путь высвобождения АТФ , который требует увеличения цАМФ и регулируется фосфодиэстеразой ( ФДЭ). Этот путь может быть запущен посредством двух механизмов: физиологического стимула (например, снижения напряжения O2) и активации рецептора простациклина (IPR). Этот путь включает гетеротримерные G-белки , аденилатциклазу (AC), протеинкиназу A (PKA), регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и конечный канал, транспортирующий АТФ в просвет сосудов ( паннексин 1 или потенциал-зависимый анионный канал (VDAC). )). Высвободившийся АТФ действует на пуринергические рецепторы эндотелиальных клеток, запуская синтез и высвобождение нескольких вазодилататоров. , как оксид азота (NO) и простациклин (PGI 2 ). [40] [41] Текущая модель каскада адгезии лейкоцитов включает множество этапов, упомянутых в таблице 1. [42] Интегрин - опосредованная адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам связана с морфологическими изменениями как в лейкоцитах, так и в эндотелиальных клетках, которые вместе поддерживают миграцию лейкоцитов через стенки венул. Rho и Ras Малые ГТФазы участвуют в основных сигнальных путях лейкоцитов, лежащих в основе хемокинами стимулируемой интегринозависимой адгезии, и играют важную роль в регуляции формы клеток, адгезии и подвижности. [43]

Этапы каскада адгезии лейкоцитов и ключевые молекулы, участвующие в каждом этапе

После повреждения сосудов тромбоциты активируются локально подвергающимся воздействию коллагеном (рецептор гликопротеина (GP) VI), локально генерируемым тромбином (рецепторы PAR1 и PAR4), тромбоцитарным тромбоксаном A2 (TxA2) (рецептор TP) и АДФ (P2Y1 и P2Y12). рецепторы), который либо высвобождается из поврежденных клеток, либо секретируется из тромбоцитов плотных гранул . Фактор фон Виллебранда (ФВ) служит важной вспомогательной молекулой. В общих чертах, активация тромбоцитов , инициированная агонистом, переходит в сигнальный каскад, который приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле. Следовательно, интегрин α IIb β 3 активируется и связывание с фибриногеном позволяет агрегировать тромбоциты друг с другом. Увеличение цитозольного кальция также приводит к изменению формы и синтезу TxA2, что приводит к усилению сигнала.

Лимфоциты

[ редактировать ]

Основной целью биохимических каскадов в лимфоцитах является секреция молекул, способных подавлять измененные клетки или элиминировать патогенные агенты, посредством пролиферации, дифференцировки и активации этих клеток. Следовательно, антигенные рецепторы играют центральную роль в передаче сигналов в лимфоцитах, поскольку взаимодействие антигенов с ними приводит к каскаду сигнальных событий. Эти рецепторы, которые распознают растворимый антиген (В-клетки) или связаны с молекулой на антигенпрезентирующих клетках (Т-клетки), не имеют длинных цитоплазматических хвостов, поэтому они прикреплены к сигнальным белкам, которые содержат длинные цитоплазматические хвосты с мотивом которые могут фосфорилироваться ( ITAM – мотив активации иммунорецептора на основе тирозина) и приводя к различным сигнальным путям. Рецептор антигена и сигнальный белок образуют стабильный комплекс, называемый BCR или TCR , в В- или Т-клетках соответственно. Семейство Src важно для передачи сигнала в этих клетках, поскольку оно отвечает за фосфорилирование ITAM. Поэтому, Lyn и Lck в лимфоцитах В и Т соответственно фосфорилируют мотивы активации иммунорецептора на основе тирозина после распознавания антигена и конформационного изменения рецептора, что приводит к связыванию киназ Syk / Zap-70 с ITAM и его активации. Киназа Syk специфична для лимфоцитов B, а Zap-70 присутствует в Т-клетках. После активации этих ферментов некоторые адаптерные белки фосфорилируются, например BLNK (В-клетки) и LAT (Т-клетки). Эти белки после фосфорилирования активируются и позволяют связывать другие ферменты, которые продолжают биохимический каскад. [4] [44] [45] [46] Одним из примеров белка, который связывается с адаптерными белками и активируется, является PLC, который очень важен в сигнальных путях лимфоцитов. ПЛК отвечает за PKC активацию через DAG и Ca. 2+ , что приводит к фосфорилированию молекулы CARMA1 и образованию комплекса CBM. Этот комплекс активирует киназу Iκκ, которая фосфорилирует I-κB, а затем обеспечивает транслокацию NF-κB в ядро ​​и транскрипцию генов, кодирующих цитокины , например, . Другие факторы транскрипции, такие как комплекс NFAT и AP1, также важны для транскрипции цитокинов . [45] [47] [48] [49] Дифференцировка В-клеток в плазматические клетки также является примером сигнального механизма в лимфоцитах, индуцируемого цитокиновым рецептором . В этом случае некоторые интерлейкины связываются со специфическим рецептором, что приводит к активации пути MAPK/ERK . Следовательно, белок BLIMP1 транслируется и ингибирует PAX5 , обеспечивая транскрипцию генов иммуноглобулинов и активацию XBP1 (важно для формирования секреторного аппарата и усиления синтеза белка). [50] [51] [52] Кроме того, корецепторы ( CD28 / CD19 ) играют важную роль, поскольку они могут улучшить связывание антигена/рецептора и инициировать параллельные каскадные события, такие как активация киназы PI3. Затем PIP3 отвечает за активацию нескольких белков, таких как vav (приводит к активации пути JNK , что, следовательно, приводит к активации c-Jun ) и btk (также может активировать PLC). [45] [53]

Кости

[ редактировать ]

Сигнальный путь Wnt

[ редактировать ]

можно Сигнальный путь Wnt разделить на канонический и неканонический. Каноническая передача сигналов включает связывание Wnt с корецептором Frizzled и LRP5, что приводит к фосфорилированию GSK3 и ингибированию деградации β-катенина, что приводит к его накоплению и транслокации в ядро, где он действует как фактор транскрипции. Неканоническую передачу сигналов Wnt можно разделить на путь планарной клеточной полярности (PCP) и путь Wnt/кальций. Он характеризуется связыванием Wnt с Frizzled и активацией G-белков, а также увеличением внутриклеточных уровней кальция посредством механизмов, связанных с PKC 50. [54] Сигнальный путь Wnt играет значительную роль в остеобластогенезе и формировании кости, индуцируя дифференцировку мезенхимальных плюрипотентных клеток в остеобластах и ​​ингибируя путь RANKL/RANK и остеокластогенез. [55]

Сигнальный путь RANKL/RANK

[ редактировать ]

RANKL является членом суперсемейства лигандов TNF. Путем связывания с рецептором RANK он активирует различные молекулы, такие как NF-каппа B, MAPK, NFAT и PI3K52. Сигнальный путь RANKL/RANK регулирует остеокластогенез, а также выживание и активацию остеокластов. [56] [57]

Аденозиновый сигнальный путь

[ редактировать ]

Аденозин очень важен для метаболизма костной ткани, поскольку он играет роль в формировании и активации как остеокластов, так и остеобластов. Аденозин действует путем связывания с пуринергическими рецепторами и влияет на активность аденилатциклазы и образование цАМФ и РКА 54. [58] Аденозин может оказывать противоположное влияние на метаболизм костной ткани, поскольку, хотя одни пуринергические рецепторы стимулируют активность аденилатциклазы, другие оказывают противоположный эффект. [58] [59] При определенных обстоятельствах аденозин стимулирует разрушение костей, а в других ситуациях способствует образованию костей, в зависимости от активируемого пуринергического рецептора.

Стволовые клетки

[ редактировать ]

Способность к самообновлению и дифференцировке является исключительным свойством стволовых клеток. Эти клетки можно классифицировать по их способности к дифференцировке, которая прогрессивно снижается по мере развития, на тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные. [60]

Процесс самообновления строго регулируется клеточным циклом и контролем генетической транскрипции. Существуют некоторые сигнальные пути, такие как LIF / JAK / STAT3 (фактор ингибирования лейкемии/янус-киназа/преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3) и BMP / SMADs /Id (костные морфогенетические белки/матери против декапентаплегии/ингибитор дифференцировки), опосредованные факторами транскрипции, эпигенетическими регуляторами и другими компонентами, и они ответственны за экспрессию генов самообновления и ингибирование экспрессии генов дифференцировки соответственно. [61]

На уровне клеточного цикла происходит усложнение механизмов соматических стволовых клеток. Однако с возрастом наблюдается снижение потенциала самообновления. Эти механизмы регулируются р16. чернила4а -CDK4/6- Rb и p19 Арф - р53 - р21 Цип1 сигнальные пути. Эмбриональные стволовые клетки обладают конститутивной активностью циклина E-CDK2, который гиперфосфорилирует и инактивирует Rb. Это приводит к короткой фазе G1 клеточного цикла с быстрым переходом G1-S и небольшой зависимостью от митогенных сигналов или D-циклинов для входа в S-фазу. В фетальных стволовых клетках митогены способствуют относительно быстрому переходу G1-S за счет совместного действия циклина D-CDK4/6 и циклина E-CDK2 по инактивации белков семейства Rb. стр. 16 чернила4а и стр.19 Арф экспрессия ингибируется Hmga2-зависимой регуляцией хроматина. Многие молодые взрослые стволовые клетки большую часть времени находятся в состоянии покоя. В отсутствие митогенных сигналов циклин-CDK и переход G1-S подавляются ингибиторами клеточного цикла, включая белки семейства Ink4 и Cip/Kip. В результате Rb гипофосфорилируется и ингибирует E2F, способствуя покою в G0-фазе клеточного цикла. Стимуляция митогеном мобилизует эти клетки в цикл путем активации экспрессии циклина D. В старых стволовых клетках взрослого человека let-7 увеличивается, что снижает уровень Hmga2 и увеличивает уровень p16. экспрессия микроРНК чернила4а и стр.19 Арф уровни. Это снижает чувствительность стволовых клеток к митогенным сигналам за счет ингибирования комплексов циклин-CDK. В результате либо стволовые клетки не могут войти в клеточный цикл, либо деление клеток во многих тканях замедляется. [62]

Внешняя регуляция осуществляется сигналами из ниши, где находятся стволовые клетки, что способно способствовать состоянию покоя и активации клеточного цикла в соматических стволовых клетках. [63] Асимметричное деление характерно для соматических стволовых клеток, сохраняющих резервуар стволовых клеток в тканях и производящих их специализированные клетки. [64]

Стволовые клетки демонстрируют повышенный терапевтический потенциал, главным образом при гематоонкологических патологиях, таких как лейкемия и лимфомы. В опухолях были обнаружены небольшие группы стволовых клеток, называемые раковыми стволовыми клетками. Есть доказательства того, что эти клетки способствуют росту опухоли и метастазированию. [65]

ооциты

[ редактировать ]

Ооцит . – женская клетка, участвующая в размножении [66] Существует тесная связь между ооцитом и окружающими фолликулярными клетками , что имеет решающее значение для развития обоих. [67] GDF9 и BMP15, продуцируемые ооцитом, связываются с рецепторами BMPR2 на фолликулярных клетках, активируя SMAD 2/3 , обеспечивая развитие фолликула. [68] Одновременно рост ооцитов инициируется связыванием KITL с его рецептором KIT в ооците, что приводит к активации пути PI3K/Akt , обеспечивая выживание и развитие ооцитов. [69] Во время эмбриогенеза ооциты инициируют мейоз и останавливаются в профазе I. Этот арест поддерживается повышенным уровнем цАМФ внутри ооцита. [70] Недавно было высказано предположение, что цГМФ взаимодействует с цАМФ для поддержания остановки клеточного цикла . [70] [71] Во время мейотического созревания пик ЛГ , который предшествует овуляции, активирует путь МАРК, что приводит к разрушению щелевых соединений и нарушению связи между ооцитом и фолликулярными клетками. PDE3A активируется и разрушает цАМФ, что приводит к прогрессированию клеточного цикла и созреванию ооцитов. [72] [73] Всплеск ЛГ также приводит к выработке прогестерона и простагландинов , которые индуцируют экспрессию ADAMTS1 и других протеаз, а также их ингибиторов. Это приведет к деградации стенки фолликула, но ограничит повреждение и обеспечит разрыв в соответствующем месте, высвобождая яйцеклетку в фаллопиевы трубы . [74] [75] Активация ооцита зависит от оплодотворения сперматозоидами. [76] Он инициируется притяжением спермы, вызванным простагландинами, вырабатываемыми ооцитом, что создает градиент, влияющий на направление и скорость сперматозоида. [77] После слияния с ооцитом PLC ζ сперматозоидов высвобождается в ооцит, что приводит к увеличению уровней Ca2+, что активирует CaMKII , что приводит к деградации MPF , что приводит к возобновлению мейоза. [78] [79] Повышенный Ca 2+ уровни будут вызывать экзоцитоз кортикальных гранул , которые разрушают рецепторы ZP , используемые сперматозоидами для проникновения в ооцит, блокируя полиспермию . [80] Нарушение регуляции этих путей приведет к нескольким заболеваниям, таким как синдром нарушения созревания яйцеклеток, который приводит к бесплодию . [81] Расширение наших молекулярных знаний о механизмах развития ооцитов может улучшить результаты процедур вспомогательной репродукции , способствуя зачатию.

Сперматозоид

[ редактировать ]

Сперматозоид – мужская гамета. После эякуляции эта клетка не созревает и не может оплодотворить яйцеклетку. Чтобы иметь возможность оплодотворять женскую гамету, эта клетка подвергается капацитации и акросомной реакции в женских репродуктивных путях. Сигнальные пути, лучше всего описанные для сперматозоидов, включают эти процессы. Сигнальный путь цАМФ /ПКА приводит к капацитации сперматозоидов; однако аденилатциклаза в сперматозоидах отличается от соматических клеток. Аденилатциклаза в сперматозоидах не распознает G-белки , поэтому ее стимулируют бикарбонат и Са. 2+ ионы. Затем он превращает аденозинтрифосфат в циклический АМФ, который активирует протеинкиназу А. PKA приводит к фосфорилированию тирозина белка. [82] [83] [84] Фосфолипаза С (PLC) участвует в акросомной реакции. ZP3 представляет собой гликопротеин, присутствующий в прозрачной зоне и взаимодействующий с рецепторами сперматозоидов. Так, ZP3 может активировать рецепторы, связанные с G-белком , и рецепторы тирозинкиназы , что приводит к продукции PLC. PLC расщепляет фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на диацилглицерин (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат . IP3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль, а DAG остается связанным с мембраной. IP3 связывается с рецепторами IP3, присутствующими в мембране акросомы. Кроме того, кальций и ДАГ вместе активируют протеинкиназу С , которая затем фосфорилирует другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Эти действия вызывают увеличение цитозольной концентрации Са. 2+ это приводит к дисперсии актина и, следовательно, способствует слиянию плазматической мембраны и внешней мембраны акросомы. [85] [86] Прогестерон — это стероидный гормон, вырабатываемый кучевыми офорами. В соматических клетках он связывается с рецепторами в ядре ; однако в сперматозоидах его рецепторы присутствуют в плазматической мембране. Этот гормон активирует АКТ, что приводит к активации других протеинкиназ, участвующих в капацитации и акросомной реакции. [87] [88] Когда АФК (активные формы кислорода) присутствуют в высокой концентрации, они могут влиять на физиологию клеток, но когда они присутствуют в умеренной концентрации, они важны для акросомной реакции и капацитации. АФК могут взаимодействовать с цАМФ/ПКА и прогестероновым путем, стимулируя их. АФК также взаимодействует с путем ERK , что приводит к активации Ras, MEK и MEK-подобных белков. Эти белки активируют протеинтирозинкиназу (ПТК), которая фосфорилирует различные белки, важные для капацитации и акросомной реакции. [89] [90]

Эмбрионы

[ редактировать ]

Различные сигнальные пути, такие как пути FGF, WNT и TGF-β , регулируют процессы, участвующие в эмбриогенезе .

Лиганды FGF (фактора роста фибробластов) связываются с рецепторами тирозинкиназы , FGFR (рецепторами фактора роста фибробластов) и образуют стабильный комплекс с корецепторами HSPG (гепарансульфатпротеогликанами), который будет способствовать аутофосфорилированию внутриклеточного домена FGFR и последующей активации четыре основных пути: MAPK/ERK , PI3K , PLCγ и JAK/STAT . [91] [92] [93]

  • MAPK / ERK (митоген-активируемая протеинкиназа/внеклеточная сигнально-регулируемая киназа) регулирует транскрипцию генов посредством последовательного фосфорилирования киназы , а в эмбриональных стволовых клетках человека помогает поддерживать плюрипотентность. [93] [94] Однако в присутствии активина А, лиганда TGF-β, он вызывает образование мезодермы и нейроэктодермы . [95]
  • Фосфорилирование мембранных фосфолипидов с помощью PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) приводит к активации AKT/PKB (протеинкиназы B). Эта киназа участвует в выживании клеток и ингибировании апоптоза , клеточном росте и поддержании плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках . [93] [96] [97]
  • PLC γ (фосфоинозитид фосфолипаза C γ) гидролизует мембранные фосфолипиды с образованием IP3 (инозитолтрифосфата) и DAG (диацилглицерина), что приводит к активации киназ и регуляции морфогенных движений во время гаструляции и нейруляции . [91] [92] [98]
  • STAT (передатчик сигналов и активатор транскрипции) фосфорилируется JAK (янус-киназой) и регулирует транскрипцию генов, определяя судьбу клеток. В эмбриональных стволовых клетках мыши этот путь помогает поддерживать плюрипотентность. [92] [93]

Путь WNT обеспечивает функцию β-катенина в транскрипции генов, как только взаимодействие между лигандом WNT и связанным с G-белком, рецептором Frizzled, ингибирует GSK-3 (киназа гликогенсинтазы-3) и, таким образом, образует комплекс разрушения β-катенина. [93] [99] [100] Хотя существуют некоторые разногласия по поводу эффектов этого пути в эмбриогенезе, считается, что передача сигналов WNT индуцирует образование примитивных полосок , мезодермы и энтодермы . [100] В TGF-β пути (трансформирующий фактор роста β) BMP (костный морфогенный белок), активин и лиганды Nodal связываются со своими рецепторами и активируют Smads , которые связываются с ДНК и способствуют транскрипции генов. [93] [101] [102] Активин необходим для дифференцировки мезодермы и особенно энтодермы , а Nodal и BMP участвуют в формировании паттерна эмбриона. BMP также отвечает за образование внеэмбриональных тканей до и во время гаструляции, а также за раннюю дифференцировку мезодермы, когда активируются пути активина и FGF. [101] [102] [103]

Строительство дорожек

[ редактировать ]

Построение путей осуществлялось отдельными группами, изучающими интересующую сеть (например, иммунный сигнальный путь), а также крупными биоинформационными консорциумами (например, Reactome Project) и коммерческими организациями (например, Ingenuity Systems ). Построение пути — это процесс идентификации и интеграции сущностей, взаимодействий и связанных аннотаций, а также заполнения базы знаний. Построение пути может иметь либо цель, основанную на данных (DDO), либо цель, основанную на знаниях (KDO). Построение пути на основе данных используется для получения информации о взаимосвязях генов или белков, выявленных в конкретном эксперименте, таком как исследование на микрочипе. [104] Построение путей, основанное на знаниях, влечет за собой разработку подробной базы знаний о путях для конкретных областей, представляющих интерес, таких как тип клеток, заболевание или система. Процесс курирования биологического пути включает в себя идентификацию и структурирование контента, сбор информации вручную и/или с помощью вычислений, а также сбор базы знаний с использованием соответствующих программных инструментов. [105] Схема, иллюстрирующая основные этапы процессов построения, основанных на данных и знаниях. [104]

Для построения пути DDO или KDO первым шагом является сбор соответствующей информации из соответствующих источников информации об объектах и ​​взаимодействиях. Полученная информация собирается с использованием соответствующих форматов, информационных стандартов и инструментов построения маршрута для получения прототипа маршрута. Путь дополнительно уточняется, чтобы включать аннотации, специфичные для контекста, такие как вид, тип клетки/ткани или тип заболевания. Затем путь может быть проверен экспертами в предметной области и обновлен кураторами на основе соответствующих отзывов. [106] Недавние попытки улучшить интеграцию знаний привели к уточнению классификаций сотовых объектов, таких как GO, и к созданию структурированных хранилищ знаний. [107] Репозитории данных, которые содержат информацию о данных о последовательностях, метаболизме, передаче сигналов, реакциях и взаимодействиях, являются основным источником информации для построения путей. [108] Несколько полезных баз данных описаны в следующей таблице. [104]

База данных Тип курирования GO Аннотация (Да/Нет) Описание
1. Базы данных белок-белковых взаимодействий.
СВЯЗЫВАТЬ Ручное курирование Н 200 000 задокументированных биомолекулярных взаимодействий и комплексов.
КАК Ручное курирование Н Экспериментально подтвержденное взаимодействие
HPRD Ручное курирование Н Элегантное и всестороннее представление взаимодействий, сущностей и доказательств.
MPакт Ручное и автоматическое курирование Н Дрожжевое взаимодействие. Часть МИПС
ОКУНАТЬ [ постоянная мертвая ссылка ] Ручное и автоматическое курирование И Экспериментально установленные взаимодействия
Нетронутый Ручное курирование И База данных и система анализа бинарных и мультибелковых взаимодействий
ПДЗБаза Ручное курирование Н Белки, содержащие домен PDZ
ВНПВ [ постоянная мертвая ссылка ] Ручное и автоматическое курирование И На основе конкретных экспериментов и литературы.
БиоГрид Ручное курирование И Физические и генетические взаимодействия
УниХи Ручное и автоматическое курирование И Комплексное взаимодействие белков человека
ОФИД Ручное курирование И Сочетает PPI ​​от BIND, HPRD и MINT.
2. Базы данных метаболических путей.
ЭкоЦик Ручное и автоматическое курирование И Полный геном и биохимический механизм E. Coli
МетаЦик Ручное курирование Н Пути более 165 видов
HumanCyc Ручное и автоматическое курирование Н Метаболические пути человека и геном человека
БиоЦик Ручное и автоматическое курирование Н Сбор баз данных по нескольким организмам
3. Базы данных сигнальных путей
КЕГГ Ручное курирование И Комплексная коллекция путей, таких как болезни человека, передача сигналов, пути обработки генетической информации. Ссылки на несколько полезных баз данных
ПАНТЕРА Ручное курирование Н Сборник метаболических и сигнальных путей, созданный с помощью CellDesigner. Пути можно скачать в формате SBML.
Реактом Ручное курирование И Иерархическая планировка. Обширные ссылки на соответствующие базы данных, такие как NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO. Соответствует стандартам PSI-MI
Биомодели Ручное курирование И Эксперты в предметной области подготовили карты биологических связей и связанные с ними математические модели.
КУСОК Ручное курирование Н Репозиторий канонических путей
Системы изобретательности Ручное курирование И Коммерческая база биологических знаний о млекопитающих о генах, лекарствах, химических, клеточных и болезненных процессах, а также сигнальных и метаболических путях.
Человеческая сигнальная сеть Ручное курирование И Литературно подобранная человеческая сигнальная сеть, крупнейшая база данных человеческой сигнальной сети.
ПИД [ постоянная мертвая ссылка ] Ручное курирование И Сборник нескольких высокоструктурированных, собранных сигнальных путей.
БиоПП Ручное и автоматическое курирование И Репозиторий биологических путей, созданный с помощью CellDesigner.

Легенда: Д – Да, Н – Нет; BIND - База данных сети биомолекулярных взаимодействий, DIP - База данных взаимодействующих белков, GNPV - Средство просмотра платформы геномной сети, HPRD = Справочная база данных белков человека, MINT - База данных молекулярных взаимодействий, MIPS - Мюнхенский информационный центр белковых последовательностей, UNIHI - Унифицированный интерактом человека, OPHID – Онлайн-база данных прогнозируемых взаимодействий человека, EcoCyc – Энциклопедия генов и метаболизма E. Coli, MetaCyc – База данных метаболических путей, KEGG – Киотская энциклопедия генов и геномов, PANTHER – База данных анализа белков через эволюционные взаимоотношения, STKE – Среда знаний о передаче сигналов, PID – База данных взаимодействия путей, BioPP – Издательство биологических путей. Полный список ресурсов можно найти на http://www.pathguide.org .

[ редактировать ]

КЕГГ

[ редактировать ]

Растущее количество геномной и молекулярной информации является основой для понимания биологических систем более высокого порядка, таких как клетка и организм, и их взаимодействия с окружающей средой, а также для медицинских, промышленных и других практических приложений. Ресурс КЕГГ ​ [109] предоставляет справочную базу знаний для связывания геномов с биологическими системами, классифицированную как строительные блоки в геномном пространстве (KEGG GENES), химическом пространстве (KEGG LIGAND), схемах соединений сетей взаимодействия и реакционных сетей (KEGG PATHWAY) и онтологии для путей реконструкция (база данных BRITE). [110] База данных KEGG PATHWAY представляет собой набор нарисованных вручную карт путей метаболизма , обработки генетической информации, обработки информации об окружающей среде, такой как передача сигналов, взаимодействие лиганд -рецептор и клеточная коммуникация, различные другие клеточные процессы и заболевания человека, все они основаны на обширном обзоре опубликованных данных. литература. [111]

ГенМАПП

[ редактировать ]

Аннотатор генной карты и профилировщик путей ( GenMAPP ) [112] Бесплатная автономная компьютерная программа с открытым исходным кодом, предназначенная для организации, анализа и обмена данными в масштабе генома в контексте биологических путей. База данных GenMAPP поддерживает несколько аннотаций генов и видов, а также создание собственной базы данных видов для потенциально неограниченного числа видов. [113] Ресурсы путей расширяются за счет использования информации о гомологии для трансляции содержания путей между видами и расширения существующих путей за счет данных, полученных в результате взаимодействий консервативных белков и совместной экспрессии. Новый режим визуализации данных, включая динамику, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) и сплайсинг , был реализован с базой данных GenMAPP для поддержки анализа сложных данных. GenMAPP также предлагает инновационные способы отображения и обмена данными, включая экспорт результатов анализа в формате HTML для целых наборов путей в виде организованных веб-страниц. [114] Короче говоря, GenMAPP предоставляет средства для быстрого изучения сложных экспериментальных данных об изменениях на уровне путей у самых разных организмов.

Реактом

[ редактировать ]

Учитывая генетическую структуру организма, полный набор возможных реакций составляет его реактом . Reactome , расположенный по адресу http://www.reactome.org, представляет собой тщательно рецензируемый ресурс данных о биологических процессах и путях человека. Основной единицей базы данных Reactome является реакция; реакции затем группируются в причинно-следственные цепочки, образуя пути [115] Модель данных Reactome позволяет нам представлять множество разнообразных процессов в организме человека, включая пути промежуточного метаболизма, регуляторные пути и передачу сигналов, а также процессы высокого уровня, такие как клеточный цикл . [116] Reactome предоставляет качественную основу, на которую можно накладывать количественные данные. Были разработаны инструменты, облегчающие ввод и аннотирование данных экспертами-биологами, а также позволяющие визуализировать и исследовать готовый набор данных в виде интерактивной карты процесса. [117] Хотя основным кураторским доменом являются пути от Homo sapiens, электронные проекции человеческих путей на другие организмы регулярно создаются с помощью предполагаемых ортологов, что делает Reactome актуальным для сообществ, изучающих модельные организмы. База данных общедоступна на условиях открытого исходного кода, что позволяет свободно использовать и распространять как ее содержимое, так и ее программную инфраструктуру. Изучение целых профилей транскрипции и каталогизация белок-белковых взаимодействий позволило получить много ценной биологической информации: от генома или протеома до физиологии организма, органа, ткани или даже отдельной клетки. База данных Reactome, содержащая структуру возможных реакций, которая в сочетании с данными об экспрессии и кинетике ферментов обеспечивает инфраструктуру для количественных моделей и, следовательно, комплексное представление биологических процессов, которое связывает такие генные продукты и может систематически анализироваться с использованием приложений биоинформатики. . [118] Данные реактома доступны в различных стандартных форматах, включая BioPAX , SBML и PSI-MI, а также позволяют обмениваться данными с другими базами данных путей, такими как Cycs, KEGG и amaze , а также базами данных молекулярных взаимодействий, такими как BIND и HPRD . Следующий выпуск данных будет охватывать апоптоз, включая сигнальные пути рецептора смерти и пути Bcl2, а также пути, участвующие в гемостазе . Другие темы, находящиеся в стадии разработки, включают несколько сигнальных путей, митоз , зрительную фототрансдукцию и кроветворение . [119] Таким образом, Reactome предоставляет высококачественные тщательно подобранные сводки фундаментальных биологических процессов в организме человека в форме удобной для биологов визуализации данных о путях и является проектом с открытым исходным кодом.

Подходы, ориентированные на путь

[ редактировать ]

В постгеномную эпоху высокопроизводительное секвенирование и методы профилирования генов/белков преобразовали биологические исследования, обеспечив всесторонний мониторинг биологической системы, давая список дифференциально экспрессируемых генов или белков, что полезно для идентификации генов, которые могут играть определенную роль. в данном явлении или фенотипе. [120] С помощью микрочипов ДНК и полногеномной генной инженерии можно проверять глобальные профили экспрессии генов, чтобы внести множество геномных в общественное достояние данных. С помощью РНК-интерференции можно преобразовать выводы, содержащиеся в экспериментальной литературе и первичных базах данных, в базы знаний, состоящие из аннотированных представлений биологических путей. При этом известно, что отдельные гены и белки участвуют в биологических процессах, компонентах или структурах, а также в том, как и где генные продукты взаимодействуют друг с другом. [121] [122] Подходы, ориентированные на пути анализа данных микрочипов, путем группировки длинных списков отдельных генов, белков и/или других биологических молекул в соответствии с путями, в которых они участвуют, в меньшие наборы связанных генов или белков, что снижает сложность, оказались полезными. для связи геномных данных с конкретными биологическими процессами и системами. Идентификация активных путей, которые различаются между двумя состояниями, может иметь большую объяснительную силу, чем простой список различных генов или белков. Кроме того, большое количество методов анализа путей используют знания о путях из общедоступных репозиториев, таких как Gene Ontology (GO) или Киотская энциклопедия генов и геномов ( KEGG ), а не выводят пути на основе молекулярных измерений. [123] [124] Более того, разные направления исследований придали слову «путь» разные значения. Например, «путь» может обозначать метаболический путь, включающий последовательность ферментативно-катализируемых реакций малых молекул, или сигнальный путь, включающий набор реакций фосфорилирования белков и событий регуляции генов. Поэтому термин «путевой анализ» имеет очень широкое применение. Например, он может относиться к анализу сетей физических взаимодействий (например, белок-белковые взаимодействия), кинетическому моделированию путей и анализу установившихся путей (например, анализ баланса потоков), а также к его использованию при выводе пути на основе данных об экспрессии и последовательностях. Несколько инструментов анализа функционального обогащения [125] [126] [127] [128] и алгоритмы [129] были разработаны для улучшения интерпретации данных. Существующие методы анализа путей, основанные на базе знаний, в каждом поколении были обобщены в недавней литературе. [130]

Применение анализа путей в медицине

[ редактировать ]

Колоректальный рак (КРР)

[ редактировать ]

Пакет программ MatchMiner использовался для сканирования имен HUGO на предмет клонированных интересующих генов, которые затем вводились в GoMiner, который использовал GO для идентификации биологических процессов, функций и компонентов, представленных в профиле гена. Кроме того, база данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения ( DAVID ) и база данных KEGG могут использоваться для анализа данных экспрессии микрочипов и анализа каждого биологического процесса GO (P), клеточного компонента (C) и молекулярной функции (F). ) онтология. Кроме того, инструменты DAVID можно использовать для анализа роли генов в метаболических путях и демонстрации биологических связей между генами или генными продуктами, а также для представления метаболических путей. Эти две базы данных также предоставляют онлайн-инструменты биоинформатики для объединения конкретной биохимической информации об определенном организме и облегчения интерпретации биологического значения экспериментальных данных. Используя комбинированный подход микроматриц и биоинформатических технологий, потенциальный метаболический механизм, способствующий колоректальный рак (КРР). был продемонстрирован [131] Несколько факторов окружающей среды могут быть вовлечены в ряд этапов генетического пути развития колоректального рака. К ним относятся гены, связанные с метаболизмом желчных кислот, метаболизмом гликолиза и путями метаболизма жирных кислот , что подтверждает гипотезу о том, что некоторые метаболические изменения, наблюдаемые при карциноме толстой кишки, могут возникать при развитии CRC. [131]

Болезнь Паркинсона (БП)

[ редактировать ]

Клеточные модели помогают разделить сложный патологический процесс на более простые молекулярные события. Болезнь Паркинсона (БП) является многофакторной и клинически гетерогенной; этиология спорадической (и наиболее распространенной) формы до сих пор неясна, и до сих пор выяснено лишь несколько молекулярных механизмов нейродегенеративного каскада . В такой многогранной картине особенно важно выявить экспериментальные модели, которые упрощают изучение различных задействованных сетей белков и генов. Клеточные модели, воспроизводящие некоторые особенности нейронов, дегенерирующих при БП, способствовали многим достижениям в нашем понимании патогенного течения заболевания. В частности, основные биохимические пути (т.е. апоптоз и окислительный стресс , митохондриальные нарушения и дисфункциональная митофагия , стресс развернутых белков и неправильное удаление неправильно свернутых белков) широко изучались в клеточных линиях, подвергшихся токсическим воздействиям или генетически модифицированных. Центральная роль альфа-синуклеина привела к появлению множества моделей, направленных на выяснение его вклада в нарушение регуляции различных клеточных процессов. Классические клеточные модели кажутся правильным выбором для предварительных исследований молекулярного действия новых лекарств или потенциальных токсинов, а также для понимания роли отдельных генетических факторов. Более того, доступность новых клеточных систем, таких как цибриды или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дает возможность использовать преимущества исследований in vitro, хотя и более точно отражающих затронутую популяцию клеток. [132]

Болезнь Альцгеймера (БА)

[ редактировать ]

Синаптическая дегенерация и гибель нервных клеток являются определяющими особенностями болезни Альцгеймера (БА), наиболее распространенного возрастного нейродегенеративного заболевания. При болезни Альцгеймера нейроны в гиппокампе и базальном отделе переднего мозга (области мозга, отвечающие за функции обучения и памяти) избирательно уязвимы. Исследования посмертной ткани головного мозга людей с болезнью Альцгеймера предоставили доказательства повышенного уровня окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения поглощения глюкозы в уязвимых популяциях нейронов. Исследования моделей БА на животных и клеточных культурах показывают, что повышенные уровни окислительного стресса ( перекисного окисления липидов в частности, мембран) могут нарушать энергетический метаболизм нейронов и ионный гомеостаз , нарушая функцию мембранных ион-движущих АТФаз , переносчиков глюкозы и глутамата . Такой окислительный и метаболический компромисс может, таким образом, сделать нейроны уязвимыми к эксайтотоксичности и апоптозу . Недавние исследования показывают, что БА может проявляться системными изменениями в энергетическом обмене (например, повышение инсулинорезистентность и нарушение регуляции метаболизма глюкозы). Появляющиеся данные о том, что ограничения в питании могут предотвратить развитие болезни Альцгеймера, согласуются с основным «метаболическим» компонентом этих расстройств и вселяют оптимизм в отношении того, что эти разрушительные нарушения мозга, связанные со старением, можно в значительной степени предотвратить. [133]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Бастьен Д. Гомпертс; Питер Э.Р. Тэтэм; Эйсбранд М. Крамер (2004). Трансдукция сигнала (Пбк. ред., [Начдр.]. ред.). Амстердам [ua]: Elsevier Academic Press. ISBN  978-0122896323 .
  2. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Ингэм, PW; Накано, Ю.; Сегер, К. (2011). «Механизмы и функции передачи сигналов ежей через многоклеточные животные». Обзоры природы Генетика . 12 (6): 393–406. дои : 10.1038/nrg2984 . ПМИД   21502959 . S2CID   33769324 .
  3. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Антониотти М., Парк Ф., Поликрити А., Угель Н., Мишра Б. (2003) Основы системы запросов и моделирования для моделирования биохимических и биологических процессов. На Тихоокеанском симпозиуме по биокомпьютингу 2003 г. (PSB 2003), стр. 116–127.
  4. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Фардилья, Маргарида (2012). Самое важное в… Сотовой сигнализации . Издания Афронтаменто. ISBN  9789723612530 .
  5. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Джереми М. Берг; Джон Л. Тимочко; Люберт Страйер (2007). Биохимия (6-е изд., 3-е печатное изд.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN  978-0716787242 .
  6. ^ Мишра, Б. (2002) Символический подход к моделированию клеточного поведения. Прасанна В., Сахни С. и Шукла У. (ред.), Высокопроизводительные вычисления — HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, стр. 725–732.
  7. ^ де Йонг, Х. (2002) Моделирование и моделирование генетических регуляторных систем: обзор литературы. Дж. Компьютер. биол., 9(1), 67–103.
  8. ^ Хинкль Дж.Л., Боуман Л. (2003)Нейропротекция при ишемическом инсульте. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ Карнейро, Луис Карлос; Жункейра, Хосе (2005). Основной текст и атлас гистологии (11-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, [и т. д.]: McGraw-Hill. ISBN  978-0071440912 .
  10. ^ Тянь, Синьруй; Лю, З; Ню, Б; Чжан, Дж; Тан, ТК; Ли, СР; Чжао, Ю; Харрис, округ Колумбия; Чжэн, Г (2011). «Комплекс E-кадгерин/β-катенин и эпителиальный барьер» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 1–6. дои : 10.1155/2011/567305 . ПМК   3191826 . ПМИД   22007144 .
  11. ^ Барт, Анджела И.М.; Нэтке, Инке С; Нельсон, В. Джеймс (октябрь 1997 г.). «Кадгерины, катенины и белок APC: взаимодействие между цитоскелетными комплексами и сигнальными путями» . Современное мнение в области клеточной биологии . 9 (5): 683–690. дои : 10.1016/S0955-0674(97)80122-6 . ПМИД   9330872 .
  12. ^ Коначчи-Соррелл, Маралис; Журинский, Яков; Бен-Зеев, Аври (15 апреля 2002 г.). «Система адгезии кадгерин-катенин в передаче сигналов и раке» . Журнал клинических исследований . 109 (8): 987–991. дои : 10.1172/JCI15429 . ПМК   150951 . ПМИД   11956233 .
  13. ^ Гилкриз, Майкл З. (март 2007 г.). «Передача сигналов интегрин в эпителиальных клетках». Раковые письма . 247 (1): 1–25. дои : 10.1016/j.canlet.2006.03.031 . ПМИД   16725254 .
  14. ^ Кэмпбелл, ID; Хамфрис, MJ (19 января 2011 г.). «Структура, активация и взаимодействия Интегрина» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (3): а004994. doi : 10.1101/cshperspect.a004994 . ПМК   3039929 . ПМИД   21421922 .
  15. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Юджин Р. Шифф; Уиллис К. Мэддри; Майкл Ф. Соррелл, ред. (12 декабря 2011 г.). Болезни печени Шиффа (11-е изд.). Чичестер, Западный Суссекс, Великобритания: John Wiley & Sons. ISBN  978-0-470-65468-2 .
  16. ^ Павлина, Майкл Х. Росс, Войцех (23 апреля 2011 г.). Гистология: текст и атлас: с коррелирующей клеточной и молекулярной биологией (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс Хелс. ISBN  978-0781772006 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Берридж, Майкл Дж. (10 апреля 2012 г.). «Биология клеточной сигнализации: Модуль 1 – Введение». Биохимический журнал . 6 : csb0001001. doi : 10.1042/csb0001001 (неактивен 25 апреля 2024 г.). {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  18. ^ Боде, Йоханнес Г.; Альбрехт, Юте; Хойсингер, Дитер; Генрих, Питер К.; Шапер, Фред (июнь 2012 г.). «Белки острой фазы печени - регуляция цитокинами типов IL-6 и IL-1 с участием STAT3 и его взаимодействие с NF-κB-зависимой передачей сигналов». Европейский журнал клеточной биологии . 91 (6–7): 496–505. дои : 10.1016/j.ejcb.2011.09.008 . ПМИД   22093287 .
  19. ^ Ван, Хуа (2011). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 при заболеваниях печени: новая терапевтическая цель» . Международный журнал биологических наук . 7 (5): 536–550. дои : 10.7150/ijbs.7.536 . ПМК   3088876 . ПМИД   21552420 .
  20. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж Ирвин М. Ариас; Харви Дж. Альтер (2009). Печень: биология и патобиология (5-е изд.). Чичестер, Великобритания: Уайли-Блэквелл. ISBN  978-0470723135 .
  21. ^ Толосано, Эмануэла; Альтруда, Фиорелла (апрель 2002 г.). «Гемопексин: структура, функции и регуляция». ДНК и клеточная биология . 21 (4): 297–306. дои : 10.1089/104454902753759717 . ПМИД   12042069 .
  22. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Жан-Франсуа Дюфур; Пьер-Ален Клавьен (2010). Сигнальные пути при заболеваниях печени (2-е изд.). Берлин: Шпрингер. ISBN  978-3-642-00149-9 .
  23. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Эдвардс, Питер А; Кеннеди, Мэтью А; Мак, Пуйин А (апрель 2002 г.). «LXR;». Сосудистая фармакология . 38 (4): 249–256. дои : 10.1016/S1537-1891(02)00175-1 . ПМИД   12449021 .
  24. ^ Дзау, В.Дж.; Херрманн, ХК (15–22 февраля 1982 г.). «Гормональный контроль продукции ангиотензиногена». Науки о жизни . 30 (7–8): 577–84. дои : 10.1016/0024-3205(82)90272-7 . ПМИД   7040893 .
  25. ^ Чи, Сян Чэн; Чен, Ченг-И; Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Ин; Линь, Кван-Хуэй (2013). «Молекулярные функции гормонов щитовидной железы и их клиническое значение при заболеваниях печени» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2013 . Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Ин; Линь, Кван-Хуэй: 1–16. дои : 10.1155/2013/601361 . ПМЦ   3708403 . ПМИД   23878812 .
  26. ^ Лай, Хун-Ши; Линь, Вэньси (3 июля 2013 г.). «Интерлейкин-6 опосредует экспрессию гена ангиотензиногена во время регенерации печени» . ПЛОС ОДИН . 8 (7). Лай, Шуо-Лунь; Линь, Хао-Ю; Сюй, Вэнь-Мин; Чжоу, Цзя-Хун; Ли, По-Хуан; Риши, Арун: e67868. Бибкод : 2013PLoSO...867868L . дои : 10.1371/journal.pone.0067868 . ПМЦ   3700864 . ПМИД   23844114 .
  27. ^ Накамура, Т; Мизуно, С (2010). «Открытие фактора роста гепатоцитов (HGF) и его значение для клеточной биологии, наук о жизни и клинической медицины» . Труды Японской академии, серия B. 86 (6): 588–610. Бибкод : 2010PJAB...86..588N . дои : 10.2183/pjab.86.588 . ПМК   3081175 . ПМИД   20551596 .
  28. ^ Блюменшайн Г.Р., младший; Миллс, Великобритания; Гонсалес-Ангуло, AM (10 сентября 2012 г.). «Нацеливание на ось фактор роста гепатоцитов-cMET в терапии рака» . Журнал клинической онкологии . 30 (26): 3287–96. дои : 10.1200/JCO.2011.40.3774 . ПМЦ   3434988 . ПМИД   22869872 .
  29. ^ Орган, СЛ; Цао, MS (ноябрь 2011 г.). «Обзор сигнального пути c-MET» . Терапевтические достижения в медицинской онкологии . 3 (1 доп.): S7–S19. дои : 10.1177/1758834011422556 . ПМК   3225017 . ПМИД   22128289 .
  30. ^ Дюфур, Жан-Франсуа (2005). Сигнальные пути при заболеваниях печени: с 15 таблицами . Берлин [ua]: Шпрингер. ISBN  978-3540229346 .
  31. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Филдс, РД; Бернсток, Дж. (июнь 2006 г.). «Пуринергическая передача сигналов во взаимодействиях нейрон-глия» . Обзоры природы Неврология . 7 (6): 423–36. дои : 10.1038/nrn1928 . ПМК   2062484 . ПМИД   16715052 .
  32. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Аббраккио, Мария П.; Бернсток, Джеффри; Верхрацкий, Алексей ; Циммерманн, Герберт (январь 2009 г.). «Пуринергическая передача сигналов в нервной системе: обзор». Тенденции в нейронауках . 32 (1): 19–29. дои : 10.1016/j.tins.2008.10.001 . ПМИД   19008000 . S2CID   7653609 .
  33. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Варгас, MR; Джонсон, Дж.А. (3 июня 2009 г.). «Цитопротекторный путь Nrf2-ARE в астроцитах» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 11 : е17. дои : 10.1017/S1462399409001094 . ПМЦ   5563256 . ПМИД   19490732 .
  34. ^ Хабас, А.; Хан, Дж.; Ван, X.; Маргета, М. (21 октября 2013 г.). «Активность нейронов регулирует передачу сигналов астроцитов Nrf2» . Труды Национальной академии наук . 110 (45): 18291–18296. Бибкод : 2013PNAS..11018291H . дои : 10.1073/pnas.1208764110 . ПМК   3831500 . ПМИД   24145448 .
  35. ^ Эскартин, К; Выигран, SJ (18 мая 2011 г.). «Фактор 2, связанный с ядерным фактором эритроида 2, облегчает синтез глутатиона в нейронах путем усиления экспрессии нейронального переносчика возбуждающих аминокислот 3» . Журнал неврологии . 31 (20). Малгорн, К; Ауреган, Г; Берман, А.Е.; Чен, ПК; Деглон, Н; Джонсон, Дж.А.; Эх, SW; Суонсон, РА: 7392–401. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6577-10.2011 . ПМЦ   3339848 . ПМИД   21593323 .
  36. ^ Джонсон, Дж.А.; Джонсон, Д.А.; Крафт, AD; Калкинс, MJ; Джакел, Р.Дж.; Варгас, MR; Чен, ПК (декабрь 2008 г.). «Путь Nrf2-ARE: индикатор и модулятор окислительного стресса при нейродегенерации» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1147 . Крафт, AD; Калкинс, MJ; Джакел, Р.Дж.; Варгас, MR; Чен, ПК: 61–9. дои : 10.1196/анналы.1427.036 . ПМК   2605641 . ПМИД   19076431 .
  37. ^ Льюис, ТЛ; Курше, Дж.; Полле, Ф. (16 сентября 2013 г.). «Клеточная биология в нейробиологии: клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования, роста и ветвления аксонов» . Журнал клеточной биологии . 202 (6): 837–848. дои : 10.1083/jcb.201305098 . ПМЦ   3776347 . ПМИД   24043699 .
  38. ^ Курше, Жюльен; Льюис, Томми Л. (июнь 2013 г.). «Разветвление терминальных аксонов регулируется киназным путем LKB1-NUAK1 посредством пресинаптического захвата митохондрий» . Клетка . 153 (7). Ли, Сохён; Курше, Вирджиния; Лю, Дэн-Юань; Айзава, Шиничи; Полле, Франк: 1510–1525 гг. дои : 10.1016/j.cell.2013.05.021 . ПМК   3729210 . ПМИД   23791179 .
  39. ^ Сато, Дайсуке; Арбер, Сильвия (июнь 2013 г.). «Вырезание ветвей аксонов по размеру: мастер управляет одной киназой за раз» . Клетка . 153 (7): 1425–1426. дои : 10.1016/j.cell.2013.05.047 . ПМИД   23791171 .
  40. ^ Эллсуорт, ML; Эллис, CG; Гольдман, Д; Стивенсон, АХ; Дитрих, Х.Х.; Спраг, RS (апрель 2009 г.). «Эритроциты: сенсоры кислорода и модуляторы сосудистого тонуса» . Физиология . 24 (2). Гольдман, Д; Стивенсон, АХ; Дитрих, Х.Х.; Спраг, RS: 107–16. дои : 10.1152/физиол.00038.2008 . ПМЦ   2725440 . ПМИД   19364913 .
  41. ^ Спраг, РС; Эллсуорт, ML (июль 2012 г.). «Эритроцитарный АТФ и перфузионное распределение: роль внутриклеточной и межклеточной коммуникации» . Микроциркуляция . 19 (5): 430–9. дои : 10.1111/j.1549-8719.2011.00158.x . ПМЦ   3324633 . ПМИД   22775760 .
  42. ^ Лей, К; Лауданна, К; Цыбульский, М.И.; Нуршарг, С. (сентябрь 2007 г.). «Добираемся до места воспаления: обновлен каскад адгезии лейкоцитов». Обзоры природы. Иммунология . 7 (9): 678–89. дои : 10.1038/nri2156 . ПМИД   17717539 . S2CID   1871230 .
  43. ^ Нуршарг, С ; Хордейк, Польша; Сикст, М. (май 2010 г.). «Нарушение множественных барьеров: подвижность лейкоцитов через стенки вен и интерстиций». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 11 (5): 366–78. дои : 10.1038/nrm2889 . ПМИД   20414258 . S2CID   9669661 .
  44. ^ Ройтт, Иван М (2013). Основы иммунологии . ГУАНАБАРА КУГАН. ISBN  978-8527721424 .
  45. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Бейкер, Абул (2012). Клеточная и молекулярная иммунология . К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи; иллюстрации Дэвида Л. Бейкера, Александра (7-е изд.). Филадельфия: Эльзевир/Сондерс. ISBN  978-1437715286 .
  46. ^ Кокс, Майкл (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN  9780470015902 .
  47. ^ Макиан, Ф. (июнь 2005 г.). «Белки NFAT: ключевые регуляторы развития и функции Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 5 (6): 472–84. дои : 10.1038/nri1632 . ПМИД   15928679 . S2CID   2460785 .
  48. ^ Мерседес Ринкон; Ричард А. Флавелл и Роджер Дж. Дэвис (2001). «Передача сигнала MAP-киназами в Т-лимфоцитах» . Онкоген . 20 (19): 2490–2497. дои : 10.1038/sj.onc.1204382 . ПМИД   11402343 .
  49. ^ Вайс, Артур. «События передачи сигнала, участвующие в активации и дифференцировке лимфоцитов» . Проверено 8 января 2014 г.
  50. ^ Ле Галлу, С; Кэрон, Дж. (1 июля 2012 г.). «Потребность IL-2 для генерации плазматических клеток человека: сочетание дифференцировки и пролиферации за счет усиления передачи сигналов MAPK-ERK» . Журнал иммунологии . 189 (1). Делалой, К; Россиль, Д; Тарт, К; Фест, Т: 161–73. doi : 10.4049/jimmunol.1200301 . ПМИД   22634617 .
  51. ^ Шаффер, Алабама; Шапиро-Шелеф, М. (июль 2004 г.). «XBP1, расположенный ниже Blimp-1, расширяет секреторный аппарат и другие органеллы и увеличивает синтез белка при дифференцировке плазматических клеток» . Иммунитет . 21 (1). Ивакоши, Нью-Йорк; Ли, АХ; Цянь, С.Б.; Чжао, Х; Ю, Х; Ян, Л; Тан, БК; Розенвальд, А; Хёрт, Э.М.; Петрулакис, Э; Зоненберг, Н.; Юделл, Дж.В.; Калам, К; Глимчер, Л.Х.; Штаудт, Л.М.: 81–93. doi : 10.1016/j.immuni.2004.06.010 . ПМИД   15345222 .
  52. ^ Кротти, Шейн; Джонстон, Роберт Дж; Шенбергер, Стивен П. (19 января 2010 г.). «Эффекторы и воспоминания: Bcl-6 и Blimp-1 в дифференцировке Т- и В-лимфоцитов» . Природная иммунология . 11 (2): 114–120. дои : 10.1038/ni.1837 . ПМЦ   2864556 . ПМИД   20084069 .
  53. ^ Майкл Кокс (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN  9780470015902 .
  54. ^ Круциат, СМ.; Ньерс, К. (19 октября 2012 г.). «Секретируемые и трансмембранные ингибиторы и активаторы Wnt» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (3): а015081. doi : 10.1101/cshperspect.a015081 . ПМЦ   3578365 . ПМИД   23085770 .
  55. ^ Кобаяши, Ясухиро; Маэда, Кадзухиро; Такахаси, Наоюки (июль 2008 г.). «Роль передачи сигналов Wnt в формировании и резорбции кости» . Обзор японской стоматологической науки . 44 (1): 76–82. дои : 10.1016/j.jdsr.2007.11.002 .
  56. ^ Раджу, Р; Балакришнан, Л; Нанджаппа, В.; Бхаттачарджи, М; Гетнет, Д; Мутусами, Б; Куриан Томас, Дж; Шарма, Дж; Рахиман, бакалавр; Харша, ХК; Шанкар, С; Прасад, Т.С.; Мохан, СС; Бадер, Грузия; Вани, MR; Панди, А (2011). «Полная составленная вручную карта реакций сигнального пути RANKL/RANK» . База данных (Оксфорд) . 2011 : бар021. дои : 10.1093/база данных/bar021 . ПМК   3170171 . ПМИД   21742767 .
  57. ^ Бойс, БФ; Син, Л. (2007). «Биология RANK, RANKL и остеопротегерина» . Исследования и терапия артрита . 9 (Приложение 1): S1. дои : 10.1186/ar2165 . ЧВК   1924516 . ПМИД   17634140 .
  58. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Медьеро, Арансасу; Кронштейн, Брюс Н. (июнь 2013 г.). «Аденозин и костный метаболизм» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 24 (6): 290–300. дои : 10.1016/j.tem.2013.02.001 . ПМЦ   3669669 . ПМИД   23499155 .
  59. ^ Хэм, Дж; Эванс, бакалавр (2012). «Новая роль аденозина и его рецепторов в гомеостазе костей» . Границы эндокринологии . 3 : 113. дои : 10.3389/fendo.2012.00113 . ПМЦ   3444801 . ПМИД   23024635 .
  60. ^ Ватт, FM; Дрискелл, Р.Р. (24 ноября 2009 г.). «Терапевтический потенциал стволовых клеток» . Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 365 (1537): 155–163. дои : 10.1098/rstb.2009.0149 . ПМЦ   2842697 . ПМИД   20008393 .
  61. ^ Инь, Квинсленд; Николс, Дж; Чемберс, я; Смит, А. (31 октября 2003 г.). «Индукция BMP белков Id подавляет дифференцировку и поддерживает самообновление эмбриональных стволовых клеток в сотрудничестве со STAT3» . Клетка . 115 (3): 281–92. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00847-X . ПМИД   14636556 . S2CID   7201396 .
  62. ^ Нишино, Дж; Ким, я; Чада, К; Моррисон, SJ (17 октября 2008 г.). «Hmga2 способствует самообновлению нервных стволовых клеток у молодых, но не старых мышей за счет снижения экспрессии p16Ink4a и p19Arf» . Клетка . 135 (2): 227–39. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.017 . ПМЦ   2582221 . ПМИД   18957199 .
  63. ^ Моррисон, SJ; Спрэдлинг, AC (22 февраля 2008 г.). «Стволовые клетки и ниши: механизмы, способствующие поддержанию стволовых клеток на протяжении всей жизни» . Клетка . 132 (4): 598–611. дои : 10.1016/j.cell.2008.01.038 . ПМЦ   4505728 . ПМИД   18295578 ​​.
  64. ^ Фукс, Э; Тумбар, Т; Гуаш, Г. (19 марта 2004 г.). «Общение с соседями: стволовые клетки и их ниша» . Клетка . 116 (6): 769–78. дои : 10.1016/s0092-8674(04)00255-7 . ПМИД   15035980 . S2CID   18494303 .
  65. ^ Кларк, МФ; Дик, Дж. Э. (1 октября 2006 г.). «Раковые стволовые клетки - взгляды на текущее состояние и будущие направления: семинар AACR по раковым стволовым клеткам». Исследования рака . 66 (19). Диркс, П.Б.; Ивз, CJ; Джеймисон, Швейцария; Джонс, Д.Л.; Висвадер, Дж; Вайсман, Иллинойс; Валь, GM: 9339–44. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3126 . ПМИД   16990346 . S2CID   8791540 .
  66. ^ Джонс, генеральный менеджер; Крам, Д.С. (май 2008 г.). «Профиль экспрессии генов ооцитов человека после созревания in vivo или in vitro» . Репродукция человека . 23 (5). Песня, Б; Магли, MC; Джанароли, Л; Лахам-Каплан, Огайо; Финдли, Дж. К.; Дженкин, Г; Траунсон, АО: 1138–44. дои : 10.1093/humrep/den085 . ПМИД   18346995 .
  67. ^ Киддер, генеральный менеджер; Вандерхайден, Британская Колумбия (апрель 2010 г.). «Двунаправленная связь между ооцитами и клетками фолликула: обеспечение компетентности развития ооцитов» . Канадский журнал физиологии и фармакологии . 88 (4): 399–413. дои : 10.1139/y10-009 . ПМК   3025001 . ПМИД   20555408 .
  68. ^ Пэн, Дж.; Ли, К. (4 февраля 2013 г.). «Гетеродимеры фактора дифференцировки роста 9: костный морфогенетический белок 15 являются мощными регуляторами функций яичников» . Труды Национальной академии наук . 110 (8). Вигглсворт, К.; Рангараджан, А.; Каттамури, К.; Петерсон, RT; Эппиг, Джей Джей; Томпсон, ТБ; Мацук, ММ: E776–E785. дои : 10.1073/pnas.1218020110 . ПМК   3581982 . ПМИД   23382188 .
  69. ^ Макгиннис, ЛК; Кэрролл, диджей; Кинси, Вашингтон (октябрь – ноябрь 2011 г.). «Передача сигналов протеинтирозинкиназы во время созревания и оплодотворения яйцеклетки» . Молекулярное воспроизводство и развитие . 78 (10–11): 831–45. дои : 10.1002/mrd.21326 . ПМК   3186829 . ПМИД   21681843 .
  70. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Норрис, Р.П.; Ратзан, WJ (июнь 2009 г.). «Циклический ГМФ из окружающих соматических клеток регулирует циклический АМФ и мейоз в ооците мыши» . Разработка . 136 (11). Фрейдзон, М; Мельманн, Л.М.; Кралл, Дж; Мовсесян, М.А.; Ван, Х; Ке, Х; Николаев, ВО; Яффе, Луизиана: 1869–1878 гг. дои : 10.1242/dev.035238 . ПМК   2680110 . ПМИД   19429786 .
  71. ^ Ваккари, С; Уикс JL, 2-е (сентябрь 2009 г.). «Циклическая передача сигналов GMP участвует в зависимом от лютеинизирующего гормона мейотическом созревании ооцитов мыши» . Биология размножения . 81 (3). Се, М; Меннити, ФС; Конти, М: 595–604. дои : 10.1095/biolreprod.109.077768 . ПМК   2731981 . ПМИД   19474061 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  72. ^ Села-Абрамович, С; Эдри, я; Галиани, Д; Нево, Н; Декель, Н. (май 2006 г.). «Нарушение связи щелевых соединений внутри фолликула яичника вызывает созревание яйцеклетки» . Эндокринология . 147 (5): 2280–6. дои : 10.1210/en.2005-1011 . ПМИД   16439460 .
  73. ^ Села-Абрамович, С; Хорев Э; Галиани, Д; Декель, Н. (март 2005 г.). «Митоген-активируемая протеинкиназа опосредует вызванное лютеинизирующим гормоном нарушение связи и созревание ооцитов в фолликулах яичников крыс» . Эндокринология . 146 (3): 1236–44. дои : 10.1210/en.2004-1006 . ПМИД   15576461 .
  74. ^ Ким, Дж; Багчи, IC; Багчи, МК (декабрь 2009 г.). «Контроль овуляции у мышей с помощью генных сетей, регулируемых рецептором прогестерона» . Молекулярная репродукция человека . 15 (12): 821–8. doi : 10.1093/моль/gap082 . ПМЦ   2776476 . ПМИД   19815644 .
  75. ^ Форчун, Дж. Э.; Уиллис, Эл.; Бриджес, ПиДжей; Ян, CS (январь 2009 г.). «Периовуляторный период у крупного рогатого скота: прогестерон, простагландины, окситоцин и протеазы ADAMTS» . Размножение животных . 6 (1): 60–71. ПМК   2853051 . ПМИД   20390049 .
  76. ^ Гельдзилер, Б.Д.; Марчелло, MR; Шейкс, округ Колумбия; Сингсон, А (2011). «Генетика и клеточная биология оплодотворения». Caenorhabditis elegans: молекулярная генетика и развитие . Методы клеточной биологии. Том. 106. стр. 343–75. дои : 10.1016/B978-0-12-544172-8.00013-X . ISBN  9780125441728 . ПМК   3275088 . ПМИД   22118284 .
  77. ^ Хан, С.М.; Котти, Пенсильвания; Миллер, Массачусетс (май 2010 г.). «Механизмы связи спермы и ооцита, контролирующие фертильность C. elegans» . Динамика развития . 239 (5): 1265–81. дои : 10.1002/dvdy.22202 . ПМК   2963114 . ПМИД   20034089 .
  78. ^ Мяо, ЮЛ; Уильямс, CJ (ноябрь 2012 г.). «Передача сигналов кальция при активации яиц млекопитающих и развитии эмбрионов: влияние субклеточной локализации» . Молекулярное воспроизводство и развитие . 79 (11): 742–56. дои : 10.1002/mrd.22078 . ПМК   3502661 . ПМИД   22888043 .
  79. ^ Суонн, К; Виндзор, С. (март 2012 г.). «Фосфолипаза C-ζ-индуцированный Ca 2+ колебания вызывают совпадающие движения цитоплазмы в ооцитах человека, которые не смогли оплодотвориться после интрацитоплазматической инъекции спермы» . Фертильность и стерильность . 97 (3). Кэмпбелл, К.; Элгмати, К.; Номикос, М.; Зерницка-Гетц, М.; Амсо, Н.; Лай. , Ф.А.; Грэм, К.: 742–7 10.1016 / j.fertnstert.2011.12.013 . PMC   3334266 . .   doi :
  80. ^ Мио, Ю; Ивата, К. (сентябрь 2012 г.). «Возможный механизм блокады полиспермии в ооцитах человека, наблюдаемый с помощью покадровой кинематографии» . Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 29 (9). Юмото, К; Кай, Ю; Саргант, ХК; Мидзогучи, К; Уэда, М; Цучи, Ю; Имаджо, А; Иба, Ю; Нисикори, К: 951–6. дои : 10.1007/s10815-012-9815-x . ПМЦ   3463667 . ПМИД   22695746 .
  81. ^ Белл, С; Бреннер, К; Сегарс, Дж. (декабрь 2010 г.). «Нарушение созревания ооцитов: синдром плохой яйцеклетки» . Фертильность и бесплодие . 94 (7): 2507–13. doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.02.037 . ПМЦ   2946974 . ПМИД   20378111 .
  82. ^ Абу-хайла, А; Тулсиани, ДР (1 мая 2009 г.). «Пути передачи сигнала, которые регулируют капацитацию сперматозоидов и акросомную реакцию». Архив биохимии и биофизики . 485 (1): 72–81. дои : 10.1016/j.abb.2009.02.003 . ПМИД   19217882 .
  83. ^ Висконти, ЧП; Уэстбрук, Вирджиния (январь 2002 г.). «Новые сигнальные пути, участвующие в приобретении сперматозоидами способности к оплодотворению». Журнал репродуктивной иммунологии . 53 (1–2). Чертихин, О; Демарко, я; Слейт, С; Дикман, AB: 133–50. дои : 10.1016/S0165-0378(01)00103-6 . ПМИД   11730911 .
  84. ^ Салисиони, AM; Платт, доктор медицины; Вертхаймер, Э.В.; Арселей, Э; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП (2007). «Сигнальные пути, участвующие в капацитации сперматозоидов». Общество репродукции и улучшения рождаемости . 65 . Вертхаймер, Э.В.; Арселей, Э; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП: 245–59. ПМИД   17644966 .
  85. ^ Брейтбарт, Х. (22 февраля 2002 г.). «Внутриклеточная регуляция кальция в капацитации сперматозоидов и акросомальной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 139–44. дои : 10.1016/s0303-7207(01)00704-3 . ПМИД   11988321 . S2CID   24124381 .
  86. ^ Гупта, Словакия; Бхандари, Б. (январь 2011 г.). «Акросомальная реакция: актуальность гликопротеинов зоны пеллюцида» . Азиатский журнал андрологии . 13 (1): 97–105. дои : 10.1038/aja.2010.72 . ПМЦ   3739397 . ПМИД   21042299 .
  87. ^ Сагаре-Патил, В; Вернекар, М; Гальванкар, М; Моди, Д. (15 июля 2013 г.). «Прогестерон использует путь PI3K-AKT в сперматозоидах человека для регулирования подвижности и гиперактивации, но не акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 374 (1–2): 82–91. дои : 10.1016/j.mce.2013.04.005 . ПМИД   23623968 . S2CID   25689637 .
  88. ^ Публиковер, С; Барратт, К. (17 марта 2011 г.). «Репродуктивная биология: ворота прогестерона в сперму». Природа . 471 (7338): 313–4. Бибкод : 2011Natur.471..313P . дои : 10.1038/471313а . ПМИД   21412330 . S2CID   205062974 .
  89. ^ Ашок Агарвал; Р. Джон Эйткен; Хуан Г. Альварес (17 марта 2012 г.). Исследования мужского здоровья и фертильности . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN  978-1-61779-775-0 .
  90. ^ О'Флаэрти, К; де Ламиранд, Э; Ганьон, К. (15 августа 2006 г.). «Положительная роль активных форм кислорода в капацитации сперматозоидов млекопитающих: запуск и модуляция событий фосфорилирования». Свободно-радикальная биология и медицина . 41 (4): 528–40. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.04.027 . ПМИД   16863985 .
  91. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Дори, К; Амайя, Э. (ноябрь 2010 г.). «Передача сигналов FGF: разнообразные роли в раннем эмбриогенезе позвоночных» . Разработка . 137 (22): 3731–42. дои : 10.1242/dev.037689 . ПМЦ   3747497 . ПМИД   20978071 .
  92. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Ланнер, Ф; Россант, Дж. (октябрь 2010 г.). «Роль передачи сигналов FGF/Erk в плюрипотентных клетках». Разработка . 137 (20): 3351–60. дои : 10.1242/dev.050146 . ПМИД   20876656 . S2CID   1380227 .
  93. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж Дрисен, О; Бриванлу, АХ (январь 2007 г.). «Сигнальные пути в раковых и эмбриональных стволовых клетках». Обзоры стволовых клеток . 3 (1): 7–17. дои : 10.1007/s12015-007-0004-8 . ПМИД   17873377 . S2CID   25311665 .
  94. ^ Ли, Дж; Ван, Дж. (апрель 2007 г.). «Передача сигналов MEK/ERK способствует поддержанию самообновления эмбриональных стволовых клеток человека». Дифференциация; Исследования биологического разнообразия . 75 (4). Ван, К; Чжао, Ю; Чжан, Х; Тан, З; Песня, З; Дин, М; Дэн, Х: 299–307. дои : 10.1111/j.1432-0436.2006.00143.x . ПМИД   17286604 .
  95. ^ Суй, Лина; Боуэнс, Люк; Мфопу, Жозуэ К. (2013). «Сигнальные пути во время поддержания и окончательной энтодермальной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток» . Международный журнал биологии развития . 57 (1): 1–12. дои : 10.1387/ijdb.120115ls . ПМИД   23585347 . S2CID   38544740 .
  96. ^ Мэннинг, Б.Д.; Кэнтли, LC (29 июня 2007 г.). «Сигнализация АКТ/ПКБ: движение вниз по течению» . Клетка . 129 (7): 1261–74. дои : 10.1016/j.cell.2007.06.009 . ПМЦ   2756685 . ПМИД   17604717 .
  97. ^ Песня, Г; Оуян, Г; Бао, С. (январь – март 2005 г.). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. дои : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x . ПМК   6741304 . ПМИД   15784165 .
  98. ^ Дэйли, Л; Амбросетти, Д; Мансухани, А; Базилико, C (апрель 2005 г.). «Механизмы, лежащие в основе дифференциальных ответов на передачу сигналов FGF». Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (2): 233–47. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.01.007 . ПМИД   15863038 .
  99. ^ Келлехер, ФК; Феннелли, Д; Рафферти, М. (2006). «Общие критические пути эмбриогенеза и рака». Акта Онкологика . 45 (4): 375–88. дои : 10.1080/02841860600602946 . ПМИД   16760173 . S2CID   24282171 .
  100. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Ван, Дж; Уиншоу-Борис, А. (октябрь 2004 г.). «Канонический путь Wnt в раннем эмбриогенезе млекопитающих и поддержании / дифференцировке стволовых клеток». Текущее мнение в области генетики и развития . 14 (5): 533–9. дои : 10.1016/j.где.2004.07.013 . ПМИД   15380245 .
  101. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Ву, МОЙ; Хилл, CS (март 2009 г.). «Передача сигналов суперсемейства Tgf-бета в эмбриональном развитии и гомеостазе» . Развивающая клетка . 16 (3): 329–43. дои : 10.1016/j.devcel.2009.02.012 . ПМИД   19289080 .
  102. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Кисигами, С; Мишина Ю. (июнь 2005 г.). «Передача сигналов BMP и формирование раннего эмбрионального паттерна» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (3): 265–78. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.04.002 . ПМИД   15871922 .
  103. ^ Лифанцева Н.В.; Кольцова А.М.; Полянская, Г.Г.; Гордеева, О.Ф. (23 января 2013 г.). «Экспрессия факторов семейства TGFβ и FGF2 в эмбриональных стволовых клетках мыши и человека, поддерживаемая в различных культуральных системах» . Российский журнал биологии развития . 44 (1): 7–18. дои : 10.1134/S1062360413010050 . ПМИД   23659078 . S2CID   8167222 .
  104. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Вишванатан, Джорджия; Сето, Дж.; Патил, С.; Нудельман, Г.; Силфон, Южная Каролина (2008). «Начало работы с построением и анализом биологических путей» . ПЛОС Компьютерная Биол . 4 (2): е16. Бибкод : 2008PLSCB...4...16В . дои : 10.1371/journal.pcbi.0040016 . ПМК   2323403 . ПМИД   18463709 .
  105. ^ Стромбак Л., Якониене В., Тан Х., Ламбрикс П. (2006) Представление, хранение и доступ. Массачусетский технологический институт Пресс.
  106. ^ Brazma, A.; Krestyaninova, M.; Sarkans, U. (2006). "Standards for systems biology". Nat Rev Genet . 7 (8): 593–605. doi : 10.1038/nrg1922 . PMID  16847461 . S2CID  35398897 .
  107. ^ Бацлавски К., Ню Т. (2006) Онтологии для биоинформатики. Кембридж (Массачусетс): Бока-Ратон (Флорида): Чепмен и Холл/CRC.
  108. ^ Каштан, Н.; Ицковиц, С.; Майло, Р.; Алон, У. (2004). «Эффективный алгоритм выборки для оценки концентрации подграфов и обнаружения сетевых мотивов» . Биоинформатика . 20 (11): 1746–1758. doi : 10.1093/биоинформатика/bth163 . ПМИД   15001476 .
  109. ^ «KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов» .
  110. ^ Канехиса, М.; Гото, С.; Хаттори, М.; Аоки-Киношита, К.Ф.; Ито, М.; Кавасима, С. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (Проблема с базой данных): D354–D357. дои : 10.1093/нар/gkj102 . ПМЦ   1347464 . ПМИД   16381885 .
  111. ^ Минору К., Сусуму Г., Михо Ф., Мао Т., Мика Х. (2010) KEGG для представления и анализа молекулярных сетей, связанных с болезнями и лекарствами Nucleic Acids Res. 38(1): Д355-Д360.
  112. ^ "Дом" . genmapp.org .
  113. ^ Далквист, К.Д.; Саломонис, Н.; Вранизан, К.; Лоулор, Южная Каролина; Конклин, БР (2002). «GenMAPP, новый инструмент для просмотра и анализа данных микрочипов о биологических путях» . Нат. Жене . 31 (1): 19–20. дои : 10.1038/ng0502-19 . ПМИД   11984561 .
  114. ^ «Архивная копия» (PDF) . www.genmapp.org . Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2013 года . Проверено 12 января 2022 г. {{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )
  115. ^ Вастрик, И.; Д'Эстахио, П.; Шмидт, Э.; Джоши-Топе, Г.; Гопинатх, Г.; Крофт, Д.; де Боно, Б.; Гиллеспи, М.; Джассаль, Б.; Льюис, С.; Мэтьюз, Л.; Ву, Г.; Бирни, Э.; Штейн, Л. (2007). «Реактом: база знаний о биологических путях и процессах» . Геном Биол . 8 (3): Р39. дои : 10.1186/gb-2007-8-3-r39 . ПМЦ   1868929 . ПМИД   17367534 .
  116. ^ Джоши-Топе, Г.; Гиллеспи, М.; Вастрик, И.; Д'Эстахио, П.; Шмидт, Э.; де Боно, Б.; Джассаль, Б.; Гопинатх, Греция; Ву, ГР; Мэтьюз, Л.; Льюис, С.; Бирни, Э.; Штейн, Л. (2005). «Реактом: база знаний о биологических путях» . Нуклеиновые кислоты Рез . 33 (Проблема с базой данных): D428–32. дои : 10.1093/nar/gki072 . ПМК   540026 . ПМИД   15608231 .
  117. ^ Мэтьюз, Л.; Гопинатх, Г.; Гиллеспи, М.; Коди, М. (2009). «База знаний Реактома о биологических путях и процессах человека» . Нуклеиновые кислоты Рез . 37 (Проблема с базой данных): D619–D622. дои : 10.1093/нар/gkn863 . ПМЦ   2686536 . ПМИД   18981052 .
  118. ^ Крофт, Д.; О'Келли, Дж.; Ву, Г.; Хау, Р. (2011). «Реактом: база данных реакций, путей и биологических процессов» . Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D691–D697. дои : 10.1093/нар/gkq1018 . ПМК   3013646 . ПМИД   21067998 .
  119. ^ Хау, Р.; Хермякоб, Х.; Д'Эстахио, П.; Штейн, Л. (2011). «Анализ путей реактома для обогащения биологических открытий в наборах данных протеомики» . Протеомика . 11 (18): 3598–3613. дои : 10.1002/pmic.201100066 . ПМЦ   4617659 . ПМИД   21751369 .
  120. ^ Приами, К. (редактор) (2003) Вычислительные методы в системной биологии. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ^ Карп, П.Д.; Райли, М.; Сайер, М.; Полсен, ИТ; Палей, С.М.; Пеллегрини-Тул, А. (2000). «Экоциклические и метациклические базы данных» . Нуклеиновые кислоты Рез . 28 (1): 56–59. дои : 10.1093/нар/28.1.56 . ПМЦ   102475 . ПМИД   10592180 .
  122. ^ Огата, Х.; Гото, С.; Сато, К.; Фудзибучи, В.; Боно, Х.; Канехиса, М. (1999). «Кегг: Киотская энциклопедия генов и геномов» . Нуклеиновые кислоты Рез . 27 (1): 29–34. дои : 10.1093/нар/27.1.29 . ПМК   148090 . ПМИД   9847135 .
  123. ^ Эшбернер, М. (2000). «Онтология генов: инструмент для объединения биологии. Консорциум онтологии генов» . Нат. Жене . 25 (1): 25–29. дои : 10.1038/75556 . ПМК   3037419 . ПМИД   10802651 .
  124. ^ Канехиса, М (2002). «Базы данных KEGG в GenomeNet» . Нуклеиновые кислоты Рез . 30 (1): 42–46. дои : 10.1093/нар/30.1.42 . ПМК   99091 . ПМИД   11752249 .
  125. ^ Бойл, Э.И. (2004). «GO::TermFinder – программное обеспечение с открытым исходным кодом для доступа к информации онтологии генов и поиска значительно расширенных терминов онтологии генов, связанных со списком генов» . Биоинформатика . 20 (18): 3710–3715. doi : 10.1093/биоинформатика/bth456 . ПМК   3037731 . ПМИД   15297299 .
  126. ^ Хуанг, Д.В. (2007). «Инструмент функциональной классификации генов DAVID: новый алгоритм, ориентированный на биологические модули, для функционального анализа больших списков генов» . Геном Биол . 8 (9): 183 р. дои : 10.1186/gb-2007-8-9-r183 . ПМК   2375021 . ПМИД   17784955 .
  127. ^ Маере, С. (2005). «BiNGO: плагин Cytoscape для оценки чрезмерного представления категорий онтологии генов в биологических сетях» . Биоинформатика . 21 (16): 3448–3449. doi : 10.1093/биоинформатика/bti551 . ПМИД   15972284 .
  128. ^ Рамос, Х (2008). «Проводник информации и свойств белков: простое в использовании веб-приложение с богатым клиентом для управления и функционального анализа протеомных данных» . Биоинформатика . 24 (18): 2110–2111. doi : 10.1093/биоинформатика/btn363 . ПМЦ   2638980 . ПМИД   18635572 .
  129. ^ Ли, Ю (2008). «Глобальная сеть перекрестных помех» . Биоинформатика . 24 (12): 1442–1447. doi : 10.1093/биоинформатика/btn200 . ПМИД   18434343 .
  130. ^ Хатри, П.; Сирота, М.; Бьютт, Эй Джей (2012). «Десять лет анализа путей: современные подходы и нерешенные проблемы» . ПЛОС Компьютер. Биол . 8 (2): e1002375. Бибкод : 2012PLSCB...8E2375K . дои : 10.1371/journal.pcbi.1002375 . ПМЦ   3285573 . ПМИД   22383865 .
  131. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Да, CS; Ван, JY; Ченг, TL; Хуан, Швейцария; Ву, CH; Лин, С.Р. (2006). «Путь метаболизма жирных кислот играет важную роль в канцерогенезе колоректального рака человека по данным микрочипового биоинформационного анализа». Раковые письма . 233 (2): 297–308. дои : 10.1016/j.canlet.2005.03.050 . ПМИД   15885896 .
  132. ^ Альберио, Т.; Лопиано, Л.; Фазано, М. (2012). «Клеточные модели для исследования биохимических путей болезни Паркинсона». Журнал ФЭБС . 279 (7): 1146–1155. дои : 10.1111/j.1742-4658.2012.08516.x . ПМИД   22314200 . S2CID   22244998 .
  133. ^ Мэттсон, член парламента; Педерсен, Вашингтон; Дуань, В.; Калмси, К.; Камандола, С. (1999). «Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушения энергетического метаболизма и дегенерации нейронов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона» . Анналы Нью-Йоркской академии наук (Представлена ​​рукопись). 893 (1): 154–175. Бибкод : 1999NYASA.893..154M . дои : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x . ПМИД   10672236 . S2CID   23438312 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Biochemical_cascade&oldid=1221397415"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b44093c3cb88177457dd2821456b656a__1714413660
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b4/6a/b44093c3cb88177457dd2821456b656a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Biochemical cascade - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)