ПРДМ1
| ПРДМ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PRDM1 , BLIMP1, PRDI-BF1, домен PR 1, домен PR/SET 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603423 ; МГИ : 99655 ; Гомологен : 925 ; Генные карты : PRDM1 ; ОМА : PRDM1 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 1 цинкового пальца домена PR , или белок-1 созревания, индуцированный B-лимфоцитами ( BLIMP-1 ), представляет собой белок у людей, кодируемый геном PRDM1, расположенным на хромосоме 6q21. [5] BLIMP-1 считается «главным регулятором» гемопоэтических стволовых клеток и играет решающую роль в развитии В-клеток плазмы , Т-клеток , дендритных клеток (ДК) , макрофагов и остеокластов . Рецепторы распознавания образов (PRR) могут активировать BLIMP-1 как в качестве прямой мишени, так и посредством последующей активации. [6] [7] [8] BLIMP-1 представляет собой фактор транскрипции, который запускает экспрессию многих нижестоящих сигнальных каскадов. [6] [9] [10] [11] Являясь тонко настроенным и контекстуальным реостатом иммунной системы, BLIMP-1 регулирует иммунные реакции вверх или вниз в зависимости от конкретных сценариев. [6] [10] [12] BLIMP-1 высоко экспрессируется в истощенных Т-клетках – клонах дисфункциональных Т-клеток с пониженными функциями из-за хронического иммунного ответа против рака, вирусных инфекций или трансплантации органов. [7] [8] [13] [14]
Функция
[ редактировать ]
Будучи мощным репрессором бета-интерферона (IFN-β) , BLIMP-1 конкурирует за сайты связывания регуляторных факторов интерферона (IRF) в промоторе IFN-β из-за сходства его последовательностей с IRF1 и IRF2. [6] [9] Однако BLIMP-1 охлаждает и активирует иммунные реакции весьма контекстуальным образом. BLIMP-1 репрессирует NFκB / TNF-R репрессор пути NLRP12 , тем самым косвенно активируя иммунный ответ. [6] Экспрессия BLIMP-1 также усиливается сигналами опасности от двухцепочечной РНК (специфичной для вируса), липополисахаридами (специфичными для грамотрицательных бактерий ), неметилированной ДНК CpG (в изобилии в бактериальных геномах) и раковым воспалением через Toll-подобный рецептор ( Передача сигналов TLR) 3 , TLR-4 , TLR-9 и STAT соответственно. [6] [9]
Повышенная экспрессия белка BLIMP-1 в В-лимфоцитах , Т-лимфоцитах , NK-клетках и других клетках иммунной системы приводит к иммунному ответу посредством пролиферации и дифференцировки плазматических клеток, секретирующих антитела . В моноцитарной клеточной линии сверхэкспрессия BLIMP-1 может привести к дифференцировке в зрелые макрофаги . BLIMP-1 также играет роль в остеокластогенезе , а также в модуляции дендритных клеток . Другие клетки иммунной системы, такие как моноциты и гранулоциты периферической крови человека , также экспрессируют BLIMP-1. [6] [10] [11]
транскрипции Как репрессор , BLIMP-1 играет решающую роль в формировании линии зародышевых клеток мыши , поскольку его разрушение вызывает блокировку на ранних стадиях процесса образования первичных зародышевых клеток. Мутантные эмбрионы с дефицитом BLIMP-1 образуют плотный кластер из примерно 20 примордиальных зародышевых клеток, которые не демонстрируют характерной миграции, пролиферации и последовательной репрессии гомеобоксных генов, которые обычно сопровождают спецификацию примордиальных зародышевых клеток. BLIMP-1 широко экспрессируется в стволовых клетках развивающихся эмбрионов. [6] Эксперименты по отслеживанию генетических клонов показывают, что BLIMP-1-положительные клетки, происходящие из проксимальных задних клеток эпибласта, действительно являются предшественниками первичных зародышевых клеток с ограниченным клоном. [15]
Развитие В-клеток
[ редактировать ]BLIMP-1 является важным регулятором дифференцировки плазматических клеток. Во время развития В-клеток В-клетка может дифференцироваться либо в короткоживущую плазматическую клетку, либо в В-клетку зародышевого центра после получения надлежащей активации и совместной стимуляции. [6] [10] BLIMP-1 действует как главный ген, регулирующий транскрипционную сеть, которая регулирует терминальную дифференцировку В-клеток. За исключением наивных В-клеток и В-клеток памяти , все клетки, секретирующие антитела, экспрессируют BLIMP-1 независимо от их местоположения и истории дифференцировки. [5] BLIMP-1 напрямую инициирует ответ развернутого белка (UPR), активируя Ire1, Xbp1 и Arf6 , позволяя В-клеткам плазмы производить огромное количество антител. [6] [12] Экспрессия BLIMP-1 тщательно контролируется: экспрессия BLIMP-1 низкая или не обнаруживается в первичных В-клетках и повышается только в плазмобластах и плазматических клетках. [16] BLIMP-1 является прямой мишенью транскрипции IRF-4, которая также необходима для дифференцировки B-клеток. [6] Преждевременная экспрессия BLIMP-1 в первичных В-клетках приводит к гибели клеток, поэтому только клетки, готовые инициировать транскрипцию, управляемую BLIMP-1, способны выжить и дифференцироваться. [5] [13] Однако без BLIMP-1 пролиферирующие В-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки, что приводит к серьезному снижению выработки всех изотипов иммуноглобулина. [5]
Развитие Т-клеток
[ редактировать ]BLIMP-1 способствует дифференцировке наивных Т-клеток в линию Т-хелперов (Th) 2, одновременно подавляя дифференцировку в Th1, Th17 и фолликулярные Th. [9] BLIMP-1 также необходим для дифференцировки цитотоксических Т-клеток . [13] В частности, экспрессия гранзима B (источника цитотоксичности) в Tc зависит от присутствия цитокина BLIMP-1 и интерлейкина-2 ( IL-2 ). [6] [9]
BLIMP-1 является хранителем активации Т-клеток и играет ключевую роль в поддержании нормального гомеостаза Т-клеток . Дефицит BLIMP-1 приводит к большому количеству активированных Т-хелперных клеток и тяжелым аутоиммунным заболеваниям у лабораторных мышей. [13] BLIMP-1 важен для подавления аутоиммунитета, а также противовирусных и противоопухолевых реакций. [13] BLIMP-1 регулирует активацию Т-клеток посредством петли отрицательной обратной связи: активация Т-клеток приводит к выработке IL-2, IL-2 приводит к транскрипции PRDM1, а BLIMP-1 осуществляет обратную связь, подавляя транскрипцию гена IL-2. [5]
Т-клеточное истощение
[ редактировать ]Многочисленные исследования сообщили о высокой экспрессии BLIMP-1 в истощенных Т-клетках . [13] [14] Истощение Т-клеток обычно является результатом хронической иммунной активации, обычно вызываемой вирусной инфекцией (например, ВИЧ), раком или трансплантацией органов. [7] [13] [14] Высокая экспрессия BLIMP-1 в клетках Tc и Th связана с транскрипцией рецепторов, ингибирующих иммунные ответы, хотя неясно, является ли связь между экспрессией BLIMP-1 и истощением Т-клеток причинной или просто ассоциативной. [8]
BLIMP-1 помогает производить короткоживущие эффекторные Т-клетки и клонально истощенные Т-клетки. Он также помогает мигрировать Т-клетки из селезенки и лимфатических узлов в периферические ткани. Однако BLIMP-1 не способствует производству долгоживущих эффекторных клеток памяти. BLIMP-1 позволяет производить некоторые долгоживущие эффекторные клетки памяти, но его отсутствие позволяет генерировать долговременные клетки центральной памяти, которые, как полагают, имеют более высокий потенциал пролиферации при вторичном заражении. [17]
Развитие ДК и макрофагов
[ редактировать ]BLIMP-1 был показан in vitro как детерминант клеточного клона в моноцитах , индуцируя их дифференцировку в ДК и макрофаги . Предполагается, что он оказывает аналогичный эффект in vivo. [6] [9] Кроме того, BLIMP-1 также подавлял дифференцировку миелоидных клеток в гранулоциты , включая эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. [6] [9] Роль BLIMP-1 в развитии ДК и макрофагов представляет интерес, поскольку анализ показал, что ДК, а не B-клетки, являются способом, которым люди с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) вблизи BLIMP-1 (в частности, rs548234) у ханьцев и rs6568431 у европейцев) предрасположены к системной красной волчанке (СКВ). [6] [9]
Развитие остеокластов
[ редактировать ]Остеокласты – многоядерные клетки, которые разрушают и резорбируют костную ткань. [6] [18] Вместе с остеобластами , которые формируют новые кости, остеокласты помогают поддерживать и восстанавливать кости у позвоночных. [18] BLIMP-1 прямо и косвенно репрессирует гены антиостеокластогенеза, такие как Bcl6 , IRF8 и MafB , помогая моноцитам дифференцироваться в остеокласты. [6] У мышей недостаточная экспрессия BLIMP-1 в предшественниках остеокластов может привести к аномальному развитию скелета. [6]
Заболевания, связанные с BLIMP-1
[ редактировать ]были идентифицированы SNP рядом с геном PRDM1, В ходе полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) которые связаны с волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА) . [9] BLIMP-1 подавляет экспрессию провоспалительного цитокина интерлейкина-6 (IL-6) и катепсина S (CTSS), который способствует процессингу и презентации антигена. Дефицит BLIMP-1 и сверхэкспрессия IL-6 были связаны с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и СКВ. [6]
Другой GWAS выявил две генетические вариации рядом с геном PRDM1, которые предсказывают повышенную вероятность развития второго рака после лучевого лечения лимфомы Ходжкина . [19]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000057657 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038151 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Бой М., Зукка Э., Ингирами Дж., Бертони Ф. (май 2015 г.). «PRDM1/BLIMP1: ген-супрессор опухоли при В- и Т-клеточных лимфомах». Лейкемия и лимфома . 56 (5): 1223–1228. дои : 10.3109/10428194.2014.953155 . ПМИД 25115512 . S2CID 7518347 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Ульмерт И., Энрикеш-Оливейра Л., Перейра К.Ф., Лахл К. (декабрь 2020 г.). «Регуляция мононуклеарных фагоцитов с помощью транскрипционного фактора Blimp-1 в норме и при заболеваниях» . Иммунология . 161 (4): 303–313. дои : 10.1111/imm.13249 . ПМЦ 7692253 . ПМИД 32799350 .
- ^ Перейти обратно: а б с Уэллс А.Д., Ли XC, Стром Т.Б., Турка Л.А. (май 2001 г.). «Роль делеции периферических Т-клеток в толерантности к трансплантации» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 356 (1409): 617–623. дои : 10.1098/rstb.2001.0845 . ПМЦ 1088449 . ПМИД 11375065 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кроуфорд А., Ангелосанто Дж. М., Као С., Деринг Т. А., Одорицци П. М., Барнетт Б. Е., Верри Э. Дж. (февраль 2014 г.). «Молекулярные и транскрипционные основы дисфункции CD4⁺ Т-клеток во время хронической инфекции» . Иммунитет . 40 (2): 289–302. doi : 10.1016/j.immuni.2014.01.005 . ПМЦ 3990591 . ПМИД 24530057 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Ким С.Дж. (декабрь 2015 г.). «Иммунологическая функция Blimp-1 в дендритных клетках и ее значение для аутоиммунных заболеваний» . Иммунологические исследования . 63 (1–3): 113–120. дои : 10.1007/s12026-015-8694-5 . ПМЦ 4651792 . ПМИД 26376898 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Тернер, К. Александр; Мак, Дэвид Х.; Дэвис, Марк М. (22 апреля 1994 г.). «Blimp-1, новый белок, содержащий цинковые пальцы, который может стимулировать созревание B-лимфоцитов в клетки, секретирующие иммуноглобулин» . Клетка . 77 (2): 297–306. дои : 10.1016/0092-8674(94)90321-2 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 8168136 . S2CID 46200658 .
- ^ Перейти обратно: а б Скиаммас Р., Дэвис М.М. (май 2004 г.). «Модульная природа Blimp-1 в регуляции экспрессии генов во время созревания B-клеток» . Журнал иммунологии . 172 (9): 5427–5440. дои : 10.4049/jimmunol.172.9.5427 . ПМИД 15100284 .
- ^ Перейти обратно: а б Телье Дж., Натт С.Л. (январь 2019 г.). «Плазматические клетки: программирование машины, секретирующей антитела» . Европейский журнал иммунологии . 49 (1): 30–37. дои : 10.1002/eji.201847517 . hdl : 11343/284565 . ПМИД 30273443 . S2CID 52901472 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Фу Ш., Йе Л.Т., Чу CC, Йен Б.Л., Сытву Х.К. (июль 2017 г.). «Новое понимание Blimp-1 в Т-лимфоцитах: различные регуляторы судьбы клеток и эффекторной функции» . Журнал биомедицинской науки . 24 (1): 49. дои : 10.1186/s12929-017-0354-8 . ПМК 5520377 . ПМИД 28732506 .
- ^ Перейти обратно: а б с Коллиер Дж.Л., Вайс С.А., Паукен К.Е., Сен Д.Р., Шарп А.Х. (июль 2021 г.). «Не совсем противоположные концы спектра: CD8 + Дисфункция Т-клеток при хронической инфекции, раке и аутоиммунитете» . Nature Immunology . 22 (7): 809–819. : 10.1038 /s41590-021-00949-7 . PMC 9197228. . PMID 34140679 doi
- ^ Охината Ю., Пайер Б., О'Кэрролл Д., Анселин К., Оно Ю., Сано М. и др. (июль 2005 г.). «Blimp1 является решающим фактором, определяющим линию зародышевых клеток у мышей». Природа . 436 (7048): 207–213. Бибкод : 2005Natur.436..207O . дои : 10.1038/nature03813 . ПМИД 15937476 . S2CID 4399840 .
- ^ Морони Дж. Б., Чупп Д. П., Сюй З, Зан Х, Казали П. (декабрь 2020 г.). «Эпигенетика антител и аутоантителного ответа» . Современное мнение в иммунологии . Аутоиммунитет. 67 : 75–86. дои : 10.1016/j.coi.2020.09.004 . ПМЦ 7744442 . ПМИД 33176228 .
- ^ Валлийский RM (август 2009 г.). «Дирижабль парит над Т-клеточным иммунитетом» . Иммунитет . 31 (2): 178–180. doi : 10.1016/j.immuni.2009.08.005 . ПМК 3220184 . ПМИД 19699168 .
- ^ Перейти обратно: а б Флоренсио-Сильва Р., Сассо Г.Р., Сассо-Черри Э., Симойнс М.Ю., Серри ПС (13 июля 2015 г.). «Биология костной ткани: структура, функции и факторы, влияющие на костные клетки» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2015 : 421746. doi : 10.1155/2015/421746 . ПМЦ 4515490 . ПМИД 26247020 .
- ^ Бест Т., Ли Д., Скол А.Д., Кирхгоф Т., Джексон С.А., Ясуи Ю. и др. (июль 2011 г.). «Варианты 6q21 указывают на участие PRDM1 в этиологии вторичных злокачественных новообразований, вызванных терапией после лимфомы Ходжкина» . Природная медицина . 17 (8): 941–943. дои : 10.1038/нм.2407 . ПМК 3229923 . ПМИД 21785431 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хуан С. (июль 1994 г.). «Blimp-1 является мышиным гомологом человеческого репрессора транскрипции PRDI-BF1». Клетка . 78 (1): 9. дои : 10.1016/0092-8674(94)90565-7 . ПМИД 8033216 . S2CID 34007883 .
- Мок Б.А., Лю Л., ЛеПазье Д., Хуан С. (октябрь 1996 г.). «Созревание B-лимфоцитов, способствующее транскрипционному фактору BLIMP1/PRDI-BF1, соответствует D6S447 на хромосоме 6q21-q22.1 человека и синтенной области хромосомы 10 мыши». Геномика . 37 (1): 24–28. дои : 10.1006/geno.1996.0516 . ПМИД 8921366 .
- Рен Б., Чи К.Дж., Ким Т.Х., Маниатис Т. (январь 1999 г.). «Репрессия PRDI-BF1/Blimp-1 опосредуется корепрессорами семейства белков Groucho» . Гены и развитие . 13 (1): 125–137. дои : 10.1101/gad.13.1.125 . ПМК 316372 . ПМИД 9887105 .
- Анжелен-Дюкло С., Катторетти Г., Лин К.И., Каламе К. (ноябрь 2000 г.). «Приверженность B-лимфоцитов судьбе плазматических клеток связана с экспрессией Blimp-1 in vivo» . Журнал иммунологии . 165 (10): 5462–5471. дои : 10.4049/jimmunol.165.10.5462 . PMID 11067898 .
- Гупта С., Энтони А., Пернис А.Б. (май 2001 г.). «Стадионно-специфическая модуляция функции регуляторного фактора 4 IFN с помощью белков цинковых пальцев типа Круппеля» . Журнал иммунологии . 166 (10): 6104–6111. дои : 10.4049/jimmunol.166.10.6104 . ПМИД 11342629 .
- Медина Ф, Сегундо С, Кампос-Каро А, Гонсалес-Гарсия I, Бриева Х.А. (март 2002 г.). «Гетерогенность, демонстрируемая плазматическими клетками человека из миндалин, крови и костного мозга, выявляет ступенчатые стадии возрастающей зрелости, но локальные профили экспрессии молекул адгезии» . Кровь . 99 (6): 2154–2161. дои : 10.1182/blood.V99.6.2154 . ПМИД 11877292 . S2CID 135753 .
- Шаффер А.Л., Лин К.И., Куо Т.С., Ю Х, Хёрт Э.М., Розенвальд А. и др. (июль 2002 г.). «Blimp-1 управляет дифференцировкой плазматических клеток, подавляя программу экспрессии генов зрелых B-клеток» . Иммунитет . 17 (1): 51–62. дои : 10.1016/S1074-7613(02)00335-7 . ПМИД 12150891 .
- Васанвала Ф.Х., Кусам С., Тони Л.М., Дент А.Л. (август 2002 г.). «Репрессия функции AP-1: механизм регуляции экспрессии Blimp-1 и дифференцировки B-лимфоцитов протоонкогеном B-клеточной лимфомы-6» . Журнал иммунологии . 169 (4): 1922–1929. doi : 10.4049/jimmunol.169.4.1922 . ПМИД 12165517 .
- Борсон Н.Д., Лейси М.К., Веттштейн П.Дж. (декабрь 2002 г.). «Измененная экспрессия мРНК Pax5 и Blimp-1 в B-клетках при множественной миеломе» . Кровь . 100 (13): 4629–4639. дои : 10.1182/blood.V100.13.4629 . ПМИД 12453881 .
- Дьери И., Фейер Г., Гош Н., Сето Э., Райт К.Л. (март 2003 г.). «Идентификация функционально нарушенного положительного регуляторного домена I, связывающего репрессор транскрипции фактора 1, в клеточных линиях миеломы» . Журнал иммунологии . 170 (6): 3125–3133. дои : 10.4049/jimmunol.170.6.3125 . ПМИД 12626569 .
- Дьери И., Ву Дж., Фейер Г., Сето Э., Райт К.Л. (март 2004 г.). «PRDI-BF1 привлекает гистон H3-метилтрансферазу G9a для подавления транскрипции». Природная иммунология . 5 (3): 299–308. дои : 10.1038/ni1046 . ПМИД 14985713 . S2CID 33178299 .
- Лотц С., Муталлиб С.А., Ольрих Н., Ливер У., Феррейра Э.А., Моос М. и др. (июль 2005 г.). «Нацеливание на факторы транскрипции положительного регуляторного домена I-связывающего фактора 1 и X-бокс-связывающего белка 1 с помощью CTL, реагирующих на множественную миелому» . Журнал иммунологии . 175 (2): 1301–1309. doi : 10.4049/jimmunol.175.2.1301 . ПМИД 16002735 .
- Тэм В., Гомес М., Чадберн А., Ли Дж.В., Чан В.К., Ноулз Д.М. (май 2006 г.). «Мутационный анализ PRDM1 указывает на роль опухолесупрессора при диффузных крупных B-клеточных лимфомах» . Кровь . 107 (10): 4090–4100. дои : 10.1182/кровь-2005-09-3778 . ПМИД 16424392 .
- Паскуалуччи Л., Компаньо М., Хоулдсворт Дж., Монти С., Грунн А., Нандула С.В. и др. (февраль 2006 г.). «Инактивация гена PRDM1/BLIMP1 при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 311–317. дои : 10.1084/jem.20052204 . ПМК 2118216 . ПМИД 16492805 .
- Гонсалес-Гарсия И, Оканья Э, Хименес-Гомес Г, Кампос-Каро А, Бриева Х.А. (апрель 2006 г.). «Вызванные иммунизацией нарушения пула клеток плазмы крови человека: прогрессивное созревание, чувствительность к IL-6 и высокая экспрессия PRDI-BF1/BLIMP1 являются критическими различиями между антигенспецифическими и неспецифическими плазматическими клетками» . Журнал иммунологии . 176 (7): 4042–4050. дои : 10.4049/jimmunol.176.7.4042 . ПМИД 16547239 .
- Гарсия Х.Ф., Ронкадор Дж., Гарсиа Х.Ф., Санс А.И., Маэстре Л., Лукас Э. и др. (апрель 2006 г.). «Экспрессия PRDM1/BLIMP-1 при множественных В- и Т-клеточных лимфомах». Гематологическая . 91 (4): 467–474. ПМИД 16585013 .
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С., Патель А.Дж., Сабо Г., Руал Дж.Ф. и др. (май 2006 г.). «Сеть белок-белкового взаимодействия при наследственных атаксиях человека и нарушениях дегенерации клеток Пуркинье» . Клетка . 125 (4): 801–814. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . ПМИД 16713569 . S2CID 13709685 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- PRDM1 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ФакторБук PRDM1
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .