Jump to content

Рецептор прогестерона

РГР
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PGR , NR3C3, PR, рецептор прогестерона
Внешние идентификаторы Опустить : 607311 ; МГИ : 97567 ; Гомологен : 713 ; GeneCards : PGR ; ОМА : PGR – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_000926
НМ_001202474
НМ_001271161
НМ_001271162

НМ_008829

RefSeq (белок)

NP_000917
НП_001189403
НП_001258090
НП_001258091

НП_032855

Местоположение (UCSC) Чр 11: 101.03 – 101.13 Мб Chr 9: 8,9 – 8,97 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Рецептор прогестерона ( PR ), также известный как NR3C3 или подсемейство ядерных рецепторов 3, группа C, член 3, представляет собой белок, обнаруженный внутри клеток. Его активирует стероидный гормон прогестерон .

У человека PR кодируется единственным PGR, геном расположенным на хромосоме 11q22 . [5] [6] [7] он имеет две изоформы, PR-A и PR-B , которые различаются по молекулярной массе. [8] [9] [10] PR-B является положительным регулятором эффектов прогестерона, тогда как PR-A противодействует эффектам PR-B. [11]

Механизм

[ редактировать ]

Прогестерон необходим для индукции активации рецепторов прогестерона. Когда связывающий гормон отсутствует, карбоксильный конец ингибирует транскрипцию . Связывание с гормоном вызывает структурные изменения, которые устраняют ингибирующее действие. Антагонисты прогестерона предотвращают структурную реконфигурацию.

После того, как прогестерон связывается с рецептором, следует перестройка с димеризацией , комплекс попадает в ядро ​​и связывается с ДНК . Там происходит транскрипция, в результате которой образуется информационная РНК , которая транслируется рибосомами для производства специфических белков.

Структура

[ редактировать ]
Рецептор прогестерона, N-концевой
Идентификаторы
Символ Progest_rcpt_N
Пфам PF02161
ИнтерПро IPR000128
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона имеет N-концевой регуляторный домен, ДНК-связывающий домен , шарнирную часть и С-концевой лиганд-связывающий домен. Специальная функция активации транскрипции (TAF), называемая TAF3 , присутствует в рецепторе прогестерона-B в восходящем сегменте B (BUS) на аминокислотном конце. Этот сегмент отсутствует в рецепторе-А.

Изоформы

[ редактировать ]

Как было продемонстрировано на мышах с дефицитом рецептора прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от присутствия человеческого рецептора прогестерона (hPR), члена суперсемейства стероидных рецепторов ядерных рецепторов. Однокопийный ген человека (hPR) использует отдельные промоторы и сайты начала трансляции для производства двух изоформ, hPR-A и -B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только на N-конце hPR-B. [12] Хотя hPR-B имеет много общих структурных доменов с hPR-A, на самом деле они представляют собой два функционально различных фактора транскрипции, опосредующих свои собственные гены ответа и физиологические эффекты с небольшим перекрытием. Селективное удаление PR-A на мышиной модели, приводящее к исключительному производству PR-B, неожиданно выявило, что PR-B способствует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на один эстроген, так и в присутствии прогестерона и эстрогена. . Эти результаты позволяют предположить, что в матке изоформа PR-A необходима для противодействия эстроген-индуцированной пролиферации, а также PR-B-зависимой пролиферации.

Функциональные полиморфизмы

[ редактировать ]

В гене PR человека идентифицировано шесть вариабельных сайтов, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов. [13] Полиморфизм одной промоторной области, +331G/A, создает уникальный сайт начала транскрипции. Биохимические анализы показали, что полиморфизм +331G/A увеличивает транскрипцию гена PR, способствуя выработке hPR-B в линии клеток рака эндометрия Исикава. [14]

Несколько исследований не выявили связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком молочной железы или эндометрия. [15] [16] Однако в этих последующих исследованиях не хватало размера выборки и статистической мощности, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы из-за редкости +331A SNP. В настоящее время неизвестно, какие полиморфизмы в этом рецепторе имеют значение для развития рака. Исследование 21 неевропейской популяции выявило два маркера в гаплотипе PROGINS гена PR, которые положительно коррелируют с раком яичников и молочной железы. [17]

Исследования на животных

[ редактировать ]

Разработка

[ редактировать ]

Нокаутировать [ нужны разъяснения ] мыши из пиара [ нужны разъяснения ] Установлено серьезное нарушение лобулоальвеолярного развития молочных желез. [18] а также замедленное, но в остальном нормальное развитие протоков молочной железы в период полового созревания . [19] [20]

Поведение

[ редактировать ]

[ нужны разъяснения ]

Известно, что в перинатальном периоде жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) временно экспрессируется как в вентральной покрышке (VTA), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. PR-активность в этот период времени влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC из VTA. Если активность PR изменена, наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC и тирозингидроксилазы (TH), фермента, ограничивающего скорость синтеза дофамина, в VTA. Экспрессия TH в этой области является индикатором дофаминергической активности, которая, как полагают, участвует в нормальном и критическом развитии сложного когнитивного поведения, опосредованного мезокортикальным дофаминергическим путем, такого как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость. [21]

Исследования показали, что при введении крысам в неонатальном периоде антагониста PR, такого как RU 486, снижается плотность иммунореактивных к тирозингидроксилазе (TH-ir) клеток, сильного коэкспрессора с PR-иммунореактивностью (PR-ir), наблюдается в mPFC молодых грызунов. В дальнейшем, во взрослом возрасте, также отмечается снижение уровня TH-ir в ВТА. Было показано, что это изменение в экспрессии волокон TH-ir, индикаторе измененной дофаминергической активности в результате введения неонатального антагониста PR, ухудшает последующую производительность при выполнении задач, которые измеряют поведенческую заторможенность и импульсивность, а также когнитивную гибкость во взрослом возрасте. Подобные нарушения когнитивной гибкости наблюдались также у мышей с нокаутом по PR в результате снижения дофаминергической активности в VTA. [21]

И наоборот, когда агонист PR, такой как 17α-гидроксипрогестерона капроат, вводят грызунам в перинатальном периоде, по мере развития мезокортикального дофаминергического пути дофаминергическая иннервация mPFC увеличивается. В результате плотность волокон TH-ir также увеличивается. Интересно, что это увеличение TH-ir-волокон и дофаминергической активности также связано с нарушением когнитивной гибкости и увеличением настойчивости в более позднем возрасте. [22]

В совокупности эти данные позволяют предположить, что экспрессия PR на ранних стадиях развития влияет на последующее когнитивное функционирование у грызунов. Более того, похоже, что аномальные уровни активности PR в этот критический период развития мезокортикальных дофаминергических путей могут оказывать глубокое влияние на определенные поведенческие нейронные цепи, участвующие в формировании более позднего сложного когнитивного поведения. [21] [22]

Агонисты

[ редактировать ]

Смешанный

[ редактировать ]

Антагонисты

[ редактировать ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что рецептор прогестерона взаимодействует с:

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000082175 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031870 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Мисрахи М., Атгер М., д'Ориоль Л., Лусфельт Х., Мериэль С., Фридлански Ф. и др. (март 1987 г.). «Полная аминокислотная последовательность человеческого рецептора прогестерона, полученная из клонированной кДНК». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 143 (2): 740–8. дои : 10.1016/0006-291X(87)91416-1 . ПМИД   3551956 .
  6. ^ Лоу М.Л., Као Ф.Т., Вэй К., Харц Дж.А., Грин Г.Л., Заруки-Шульц Т. и др. (май 1987 г.). «Ген рецептора прогестерона сопоставляется с полосой хромосомы человека 11q13, местом расположения онкогена молочной железы int-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (9): 2877–81. Бибкод : 1987PNAS...84.2877L . дои : 10.1073/pnas.84.9.2877 . ПМК   304763 . ПМИД   3472240 .
  7. ^ ensembl.org, Ген: ESR1 (ENSG00000091831)
  8. ^ Гадкар-Сейбл С., Шах С., Розарио Г., Сачдева Г., Пури С. (2005). «Рецепторы прогестерона: различные формы и функции в репродуктивных тканях» . Границы бионауки . 10 (1–3): 2118–30. дои : 10.2741/1685 . ПМИД   15970482 .
  9. ^ Касе Н.Г., Сперофф Л., Гласс Р.Л. (1999). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-683-30379-7 .
  10. ^ Фриц М.А., Сперофф Л. (2005). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-4795-0 .
  11. ^ Фальконе Т., Херд WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Springer Science & Business Media. стр. 39–. ISBN  978-1-4614-6837-0 .
  12. ^ Кастнер П., Краст А., Теркотт Б., Стропп У., Тора Л., Гронемейер Х. и др. (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы человеческого рецептора прогестерона А и В» . Журнал ЭМБО . 9 (5): 1603–14. дои : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x . ПМК   551856 . ПМИД   2328727 .
  13. ^ Терри К.Л., Де Виво I, Титус-Эрнстофф Л., Слусс П.М., Крамер Д.В. (март 2005 г.). «Генетическая изменчивость гена рецептора прогестерона и риск рака яичников» . Американский журнал эпидемиологии . 161 (5): 442–51. дои : 10.1093/aje/kwi064 . ПМК   1380205 . ПМИД   15718480 .
  14. ^ De Vivo I, Huggins GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Colditz GA и др. (сентябрь 2002 г.). «Функциональный полиморфизм промотора гена рецептора прогестерона, связанный с риском рака эндометрия» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12263–8. Бибкод : 2002PNAS...9912263D . дои : 10.1073/pnas.192172299 . ПМК   129433 . ПМИД   12218173 .
  15. ^ Фейгельсон Х.С., Родригес С., Джейкобс Э.Дж., Дайвер В.Р., Тун М.Дж., Калле Э.Э. (июнь 2004 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком молочной железы» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 13 (6): 1084–5. дои : 10.1158/1055-9965.1084.13.6 . ПМИД   15184270 . S2CID   46282046 .
  16. ^ Доссус Л., Канциан Ф., Каакс Р., Бумертит А., Вейдерпасс Э. (июль 2006 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком эндометрия» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 15 (7): 1415–6. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0215 . ПМИД   16835347 .
  17. ^ Роквелл Л.С., Роу Э.Дж., Арнсон К., Джексон Ф., Фромент А., Ндумбе П. и др. (2012). «Всемирное распространение аллельных вариаций локуса рецептора прогестерона и заболеваемость раком женской репродуктивной системы». Американский журнал биологии человека . 24 (1): 42–51. дои : 10.1002/ajhb.21233 . ПМИД   22121098 . S2CID   205302494 .
  18. ^ Масиас Х., Хинк Л. (2012). «Развитие молочной железы» . Междисциплинарные обзоры Wiley. Биология развития . 1 (4): 533–57. дои : 10.1002/wdev.35 . ПМЦ   3404495 . ПМИД   22844349 .
  19. ^ Хилтон Х.Н., Грэм Дж.Д., Кларк С.Л. (сентябрь 2015 г.). «Мини-обзор: Регуляция прогестерона в нормальной молочной железе человека и при раке молочной железы: история двух сценариев?» . Молекулярная эндокринология . 29 (9): 1230–42. дои : 10.1210/me.2015-1152 . ПМЦ   5414684 . ПМИД   26266959 .
  20. ^ Аупперли, доктор медицинских наук, Лейппрандт-младший, Беннетт Дж. М., Шварц Р. К., Хаслам С. З. (май 2013 г.). «Амфирегулин опосредует индуцированное прогестероном развитие протоков молочной железы в период полового созревания» . Исследование рака молочной железы . 15 (3): С44. дои : 10.1186/bcr3431 . ПМЦ   3738150 . ПМИД   23705924 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с Уиллинг Дж., Вагнер К.К. (2016). «Экспрессия рецептора прогестерона в развивающемся мезокортикальном дофаминовом пути: важность для сложного когнитивного поведения во взрослом возрасте» . Нейроэндокринология . 103 (3–4): 207–22. дои : 10.1159/000434725 . ПМЦ   4675705 . ПМИД   26065828 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Уиллинг Дж., Вагнер К.К. (январь 2016 г.). «Воздействие синтетического прогестина, 17α-гидроксипрогестерона капроата во время развития, ухудшает когнитивную гибкость во взрослом возрасте» . Эндокринология . 157 (1): 77–82. дои : 10.1210/en.2015-1775 . ПМК   4701880 . ПМИД   26556535 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Кнутсон Т.П., Ланге, Калифорния (апрель 2014 г.). «Отслеживание действия рецепторов прогестерона при раке молочной железы» . Фармакология и терапия . 142 (1): 114–25. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.11.010 . ПМЦ   3943696 . ПМИД   24291072 .
  24. ^ Чжан XL, Чжан Д., Мишель Ф.Дж., Блюм Дж.Л., Симмен Ф.А., Симмен Р.К. (июнь 2003 г.). «Селективное взаимодействие Kruppel-подобного фактора 9/белка, связывающего основной транскрипционный элемент, с изоформами A и B рецептора прогестерона определяет транскрипционную активность прогестерон-чувствительных генов в эпителиальных клетках эндометрия» . Журнал биологической химии . 278 (24): 21474–82. дои : 10.1074/jbc.M212098200 . ПМИД   12672823 .
  25. ^ Джангранде П.Х., Кимбрел Э.А., Эдвардс Д.П., Макдоннелл Д.П. (май 2000 г.). «Противоположная транскрипционная активность двух изоформ человеческого рецептора прогестерона обусловлена ​​дифференциальным связыванием кофактора» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 3102–15. дои : 10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000 . ПМЦ   85605 . ПМИД   10757795 .
  26. ^ Наваз З., Лонард Д.М., Смит К.Л., Лев-Леман Э., Цай С.Ю., Цай М.Дж. и др. (февраль 1999 г.). «Белок E6-AP, ассоциированный с синдромом Ангельмана, является коактиватором суперсемейства ядерных рецепторов гормонов» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. дои : 10.1128/mcb.19.2.1182 . ПМЦ   116047 . ПМИД   9891052 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR000342.
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 783b36f1d4c11eb93aec6405a00d826f__1720578840
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/78/6f/783b36f1d4c11eb93aec6405a00d826f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Progesterone receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)