РУНКС2
| РУНКС2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RUNX2 , AML3, CBF-альфа-1, CBFA1, CCD, CCD1, CLCD, OSF-2, OSF2, PEA2aA, PEBP2aA, фактор транскрипции 2, связанный с runt, мРНК Runx2, фактор транскрипции 2 семейства RUNX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 600211 ; МГИ : 99829 ; Гомологен : 68389 ; Генные карты : RUNX2 ; OMA : RUNX2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор транскрипции 2, связанный с Runt (RUNX2), также известный как субъединица альфа-1 фактора связывания ядра (CBF-альфа-1), представляет собой белок , который у людей кодируется RUNX2 геном . RUNX2 является ключевым фактором транскрипции , связанным с остеобластов дифференцировкой .
Также было высказано предположение, что Runx2 играет роль регулятора клеточной пролиферации при входе и выходе из клеточного цикла в остеобластах, а также в эндотелиальных клетках . Runx2 подавляет пролиферацию преостеобластов, влияя на прогрессирование клеточного цикла в фазе G1. [6] остеобластах уровни Runx2 самые высокие в G1 фазе , самые низкие S в G2 В и M. и [5] Комплексные механизмы регуляции клеточного цикла, которые может играть Runx2, до сих пор неизвестны, хотя общепринято, что различная активность и уровни Runx2 на протяжении клеточного цикла способствуют входу и выходу клеточного цикла, а также прогрессированию клеточного цикла. Эти функции особенно важны при обсуждении рака костей, особенно развития остеосаркомы , что можно объяснить аберрантным контролем пролиферации клеток.
Функция
[ редактировать ]Дифференциация остеобластов
[ редактировать ]Этот белок является членом семейства транскрипционных факторов RUNX и имеет ДНК-связывающий домен Runt . Он необходим для дифференцировки остеобластов и морфогенеза скелета . Он действует как каркас для нуклеиновых кислот и регуляторных факторов, участвующих в экспрессии скелетных генов. Белок может связывать ДНК как в виде мономера, так и, что более аффинно, как субъединица гетеродимерного комплекса. Варианты транскрипта гена, кодирующие различные изоформы белка, возникают в результате использования альтернативных промоторов, а также альтернативного сплайсинга .
Клеточная динамика белка Runx2 также важна для правильной дифференцировки остеобластов. Белок Runx2 обнаруживается в преостеобластах , его экспрессия повышается в незрелых остеобластах и снижается в зрелых остеобластах. Это первый фактор транскрипции, необходимый для определения коммитирования остеобластов, за которым следуют передача сигналов Sp7 и Wnt . Runx2 отвечает за индукцию дифференцировки мультипотентных мезенхимальных клеток в незрелые остеобласты, а также за активацию экспрессии нескольких ключевых нижестоящих белков, которые поддерживают дифференцировку остеобластов и гены костного матрикса .
Нокаут ДНК-связывающей активности приводит к ингибированию дифференцировки остеобластов. По этой причине Runx2 часто называют главным регулятором кости. [7]
Регуляция клеточного цикла
[ редактировать ]Было показано, что Runx2 не только является главным регулятором дифференцировки остеобластов, но и играет несколько ролей в регуляции клеточного цикла. Частично это связано с тем, что Runx2 взаимодействует со многими генами клеточной пролиферации на уровне транскрипции , такими как c-Myb и C/EBP . [5] а также р53 / [7] Эти функции имеют решающее значение для пролиферации и поддержания остеобластов. Это часто контролируется с помощью колебаний уровней Runx2 на протяжении всего клеточного цикла из-за регулируемой деградации и транскрипционной активности.
Колеблющиеся уровни Runx2 внутри клетки способствуют динамике клеточного цикла. В клеточной линии остеобластов MC3T3-E1 уровни Runx2 максимальны во время G1 и минимальны во время G2, S и митоза. [5] Кроме того, колебания Runx2 способствуют антипролиферативной функции, связанной с G1. [8] Также было высказано предположение, что снижение уровней Runx2 приводит к выходу из клеточного цикла для пролиферации и дифференцировки остеобластов и что Runx2 играет роль в обеспечении заключительных стадий остеобластов посредством этого механизма. [9] Текущие исследования показывают, что уровни Runx2 выполняют различные функции.
Кроме того, было показано, что Runx2 взаимодействует с несколькими киназами , которые способствуют облегчению зависимой от клеточного цикла динамики посредством прямого фосфорилирования белков. Кроме того, Runx2 контролирует экспрессию генов циклина D2 , D3 и ингибитора CDK p21(cip1) в гемопоэтических клетках. Было показано, что на молекулярном уровне Ранкс связывается с партнером cdc2 циклином B1 во время митоза. [10] Состояние фосфорилирования Runx2 также опосредует его ДНК-связывающую активность. активность Runx2 ДНК-связывающая коррелирует с клеточной пролиферацией, что позволяет предположить, что фосфорилирование Runx2 также может быть связано с Runx2-опосредованной клеточной пролиферацией и контролем клеточного цикла. В подтверждение этого было отмечено, что Runx фосфорилируется по Ser451 киназой cdc2, что способствует развитию клеточного цикла посредством регуляции фаз G2 и M. [10]
Патология
[ редактировать ]Клейдокраниальная дисплазия
[ редактировать ]Мутации в Runx2 связаны с заболеванием Клейдокраниальный дизостоз . Одно исследование предполагает, что этот фенотип возникает частично из-за недостаточной дозировки Runx2. Поскольку Runx2 способствует выходу из клеточного цикла, недостаточное количество Runx2 связано с повышенной пролиферацией остеобластов, наблюдаемой у пациентов с ключично-краниальным дизостозом. [11]
Остеосаркома
[ редактировать ]Варианты Runx2 связаны с фенотипом остеосаркомы. [5] Текущие исследования показывают, что это частично связано с ролью Runx2 в смягчении клеточного цикла. [6] Runx2 играет роль супрессора опухолей остеобластов, останавливая прогрессирование клеточного цикла на уровне G1 . [5] По сравнению с нормальной клеточной линией остеобластов MC3T3-E1, колебания Runx2 в клеточных линиях остеосаркомы ROS и SaOS являются аберрантными по сравнению с колебаниями уровней Runx2 в нормальных остеобластах, что позволяет предположить, что дерегуляция уровней Runx2 может способствовать аномальной пролиферации клеток из-за неспособности чтобы выйти из клеточного цикла. С молекулярной точки зрения было высказано предположение, что ингибирование протеасом с помощью MG132 может стабилизировать уровни белка Runx2 в поздних G 1 и S в клетках MC3T3, но не в клетках остеосаркомы, что, следовательно, приводит к раковому фенотипу. [6] [5]
Регулирование и сопутствующие факторы
[ редактировать ]Благодаря своей роли главного транскрипционного фактора дифференцировки остеобластов, регуляция Runx2 неразрывно связана с другими процессами внутри клетки.
Twist , гомеобокс 2 Msh (Msx2) и белок цинковых пальцев промиелолейкоза (PLZF) действуют выше Runx2. Osterix (Osx) действует ниже Runx2 и служит маркером нормальной дифференцировки остеобластов. Белок 521 цинкового пальца (ZFP521) и активирующий фактор транскрипции 4 (ATF4) являются кофакторами Runx2. [12] Связывание корегулятора транскрипции WWTR1 (TAZ) с Runx2 способствует транскрипции.
Более того, в пролиферирующих хондроцитах Runx2 ингибируется CyclinD1/CDK4 как часть клеточного цикла. [13]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что RUNX2 взаимодействует с:
- АР [14]
- ЭР-α [15]
- Си-Фос , [16] [17]
- Си-джун , [16] [17]
- HDAC3 , [18]
- МИСТ4 , [19]
- СМАД1 [20] [21]
- СМАД3 , [20] [21] и
- ШТУЦЕР1 . [22]
и
миР-133 и CyclinD1/CDK4 напрямую ингибируют Runx2. [24] [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000124813 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039153 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Сан-Мартин И.А., Варела Н., Гаете М., Вильегас К., Осорио М., Тапиа Х.К., Антонелли М., Мансилья Э.Э., Перейра Б.П., Натан С.С., Лиан Дж.Б., Стейн Дж.Л., Штейн Г.С., ван Вийнен А.Дж., Галиндо М. (декабрь 2009 г.) . «Нарушение регуляции клеточного цикла связанного с остеобластами гетеродимерного транскрипционного фактора Runx2-Cbfbeta в клетках остеосаркомы» . Журнал клеточной физиологии . 221 (3): 560–71. дои : 10.1002/jcp.21894 . ПМК 3066433 . ПМИД 19739101 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лусеро СМ, Вега ОА, Осорио ММ, Тапиа Х.К., Антонелли М., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж., Галиндо М.А. (апрель 2013 г.). «Связанный с раком фактор транскрипции Runx2 модулирует пролиферацию клеток в клеточных линиях остеосаркомы человека» . Журнал клеточной физиологии . 228 (4): 714–23. дои : 10.1002/jcp.24218 . ПМЦ 3593672 . ПМИД 22949168 .
- ^ Перейти обратно: а б Высокинский Д., Павловска Е., Бласиак Дж. (май 2015 г.). «RUNX2: главный регулятор роста костей, который может участвовать в реакции на повреждение ДНК». ДНК и клеточная биология . 34 (5): 305–15. дои : 10.1089/dna.2014.2688 . ПМИД 25555110 .
- ^ Галиндо М., Пратап Дж., Янг Д.В., Оганесян Х., Им Х.Дж., Чой Дж.Ю., Лиан Дж.Б., Штейн Дж.Л., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж. (май 2005 г.). «Кость-специфическая экспрессия Runx2 колеблется в течение клеточного цикла, поддерживая антипролиферативную функцию, связанную с G1, в остеобластах» . Журнал биологической химии . 280 (21): 20274–85. дои : 10.1074/jbc.M413665200 . ПМК 2895256 . ПМИД 15781466 .
- ^ Пратап Дж., Галиндо М., Заиди С.К., Врадии Д., Бхат Б.М., Робинсон Дж.А., Чой Дж.Ю., Комори Т., Стейн Дж.Л., Лиан Дж.Б., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Роль Runx2, регулирующая рост клеток, во время пролиферативного расширения преостеобластов». Исследования рака . 63 (17): 5357–62. ПМИД 14500368 .
- ^ Перейти обратно: а б Цяо М., Шапиро П., Фосбринк М., Рус Х., Кумар Р., Пассанити А. (март 2006 г.). «Зависимое от клеточного цикла фосфорилирование фактора транскрипции RUNX2 с помощью cdc2 регулирует пролиферацию эндотелиальных клеток» . Журнал биологической химии . 281 (11): 7118–28. дои : 10.1074/jbc.M508162200 . ПМИД 16407259 .
- ^ Лу Ю, Джавед А, Хусейн С., Колби Дж., Фредерик Д., Пратап Дж., Се Р., Гаур Т., ван Вейнен А.Дж., Джонс С.Н., Стейн Г.С., Лиан Дж.Б., Стейн Дж.Л. (февраль 2009 г.). «Порог Runx2 для фенотипа клейдокраниальной дисплазии» . Молекулярная генетика человека . 18 (3): 556–68. дои : 10.1093/hmg/ddn383 . ПМЦ 2638795 . ПМИД 19028669 .
- ^ Джинкинс-младший (1987). «Полностолбчатая поясничная миелография большого объема». Нейрорадиология . 29 (4): 371–373. дои : 10.1007/bf00348917 . ПМИД 3627420 . S2CID 20760228 .
- ^ Перейти обратно: а б Берти М., Бузо Дж., Колаутти П., Москини Дж., Стлевано Б.М., Трегнаги К. (август 1977 г.). «Определение селена в сыворотке крови методом протонно-индуцированной рентгеновской эмиссии». Аналитическая химия . 49 (9): 1313–5. дои : 10.1021/ac50017a008 . ПМИД 883617 .
- ^ Банивал С.К., Халид О., сэр Д., Бьюкенен Г., Кутзи Г.А., Френкель Б. (август 2009 г.). «Репрессия Runx2 андрогенным рецептором (AR) в остеобластах и клетках рака простаты: AR связывает Runx2 и отменяет его рекрутирование в ДНК» . Молекулярная эндокринология . 23 (8): 1203–14. дои : 10.1210/me.2008-0470 . ПМЦ 2718746 . ПМИД 19389811 .
- ^ Халид О, Банивал С.К., Перселл Д.Д., Леклерк Н., Габет Ю, Столлкап М.Р., Кутзи Г.А., Френкель Б. (декабрь 2008 г.). «Модуляция активности Runx2 с помощью альфа-рецептора эстрогена: последствия остеопороза и рака молочной железы» . Эндокринология . 149 (12): 5984–95. дои : 10.1210/en.2008-0680 . ПМК 2613062 . ПМИД 18755791 .
- ^ Перейти обратно: а б Хесс Дж., Порте Д., Мунц С., Анхель П. (июнь 2001 г.). «AP-1 и Cbfa/runt физически взаимодействуют и регулируют зависимую от паратироидного гормона экспрессию MMP13 в остеобластах посредством нового составного элемента 2/AP-1, специфичного для остеобластов» . Журнал биологической химии . 276 (23): 20029–38. дои : 10.1074/jbc.M010601200 . ПМИД 11274169 .
- ^ Перейти обратно: а б Д'Алонзо Р.К., Сельвамуруган Н., Карсенти Дж., Партридж Н.К. (январь 2002 г.). «Физическое взаимодействие факторов белка-активатора c-Fos и c-Jun с Cbfa1 для активации промотора коллагеназы-3» . Журнал биологической химии . 277 (1): 816–22. дои : 10.1074/jbc.M107082200 . ПМИД 11641401 .
- ^ Шредер Т.М., Калер Р.А., Ли Х, Вестендорф Дж.Дж. (октябрь 2004 г.). «Гистондеацетилаза 3 взаимодействует с runx2, подавляя промотор остеокальцина и регулируя дифференцировку остеобластов» . Журнал биологической химии . 279 (40): 41998–2007. дои : 10.1074/jbc.M403702200 . ПМИД 15292260 .
- ^ Пеллетье Н., Шампань Н., Стифани С., Ян XJ (апрель 2002 г.). «Гистон-ацетилтрансферазы MOZ и MORF взаимодействуют с транскрипционным фактором Runt-домена Runx2». Онкоген . 21 (17): 2729–40. дои : 10.1038/sj.onc.1205367 . ПМИД 11965546 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан Ю.В., Ясуи Н., Ито К., Хуан Г., Фуджи М., Ханаи Дж., Ногами Х., Очи Т., Миядзоно К., Ито Ю. (сентябрь 2000 г.). «Мутация RUNX2/PEBP2alpha A/CBFA1, демонстрирующая нарушение трансактивации и взаимодействия Smad при клейдокраниальной дисплазии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (19): 10549–54. Бибкод : 2000PNAS...9710549Z . дои : 10.1073/pnas.180309597 . ПМК 27062 . ПМИД 10962029 .
- ^ Перейти обратно: а б Ханай Дж., Чен Л.Ф., Канно Т., Отани-Фуджита Н., Ким В.И., Го В.Х., Имамура Т., Ишидо Ю., Фукучи М., Ши М.Дж., Ставнезер Дж., Кавабата М., Миязоно К., Ито Ю. (октябрь 1999 г.). «Взаимодействие и функциональное сотрудничество PEBP2/CBF с Smads. Синергическая индукция промотора Кальфа зародышевой линии иммуноглобулина» . Журнал биологической химии . 274 (44): 31577–82. дои : 10.1074/jbc.274.44.31577 . ПМИД 10531362 .
- ^ Ли X, Хуан М, Чжэн Х, Ван Ю, Жэнь Ф, Шан Ю, Чжай Ю, Ирвин ДМ, Ши Ю, Чен Д, Чанг З (июнь 2008 г.). «CHIP способствует деградации Runx2 и отрицательно регулирует дифференцировку остеобластов» . Журнал клеточной биологии . 181 (6): 959–72. дои : 10.1083/jcb.200711044 . ПМЦ 2426947 . ПМИД 18541707 .
- ^ Такахата Ю, Хагино Х, Кимура А, Урушизаки М, Кобаяши С, Вакамори К, Фудзивара С, Накамура Э, Ю К, Киёнари Х, Бандо К, Мураками Т, Комори Т, Хата К, Нисимура Р (октябрь 2021 г.). «Smoc1 и Smoc2 регулируют костеобразование как последующие молекулы Runx2» . Коммуникационная биология . 4 (1199): 1199. doi : 10.1038/s42003-021-02717-7 . ПМЦ 8526618 . ПМИД 34667264 .
- ^ Ли З., Хасан М.К., Волиния С., ван Вейнен А.Дж., Штейн Дж.Л., Кроче СМ, Лиан Дж.Б., Штейн Г.С. (сентябрь 2008 г.). «Сигнатура микроРНК для программы детерминации линии остеобластов, индуцированной BMP2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13906–11. Бибкод : 2008PNAS..10513906L . дои : 10.1073/pnas.0804438105 . ПМК 2544552 . ПМИД 18784367 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Отто Ф., Канегане Х., Мундлос С. (март 2002 г.). «Мутации гена RUNX2 у пациентов с клейдокраниальной дисплазией» . Человеческая мутация . 19 (3): 209–16. дои : 10.1002/humu.10043 . ПМИД 11857736 . S2CID 2578591 .
- Комори Т (март 2002 г.). «[Cbfa1/Runx2, важный фактор транскрипции для регуляции дифференцировки остеобластов]». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины . 60 (Приложение 3): 91–7. ПМИД 11979975 .
- Сток М., Отто Ф. (июнь 2005 г.). «Контроль экспрессии изоформы RUNX2: роль промоторов и энхансеров». Журнал клеточной биохимии . 95 (3): 506–17. дои : 10.1002/jcb.20471 . ПМИД 15838892 . S2CID 29657025 .
- Блит К., Кэмерон Э.Р., Нил Дж.К. (май 2005 г.). «Гены RUNX: усиление или потеря функции при раке». Обзоры природы. Рак . 5 (5): 376–87. дои : 10.1038/nrc1607 . ПМИД 15864279 . S2CID 335980 .
- Шредер Т.М., Йенсен Э.Д., Вестендорф Дж.Дж. (сентябрь 2005 г.). «Runx2: главный организатор транскрипции генов в развивающихся и созревающих остеобластах» . Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня . 75 (3): 213–25. дои : 10.1002/bdrc.20043 . ПМИД 16187316 .
- Френкель Б., Хонг А., Банивал С.К., Кутзи Г.А., Олссон С., Халид О., Габет Ю. (август 2010 г.). «Регуляция обмена костной ткани у взрослых половыми стероидами» . Журнал клеточной физиологии . 224 (2): 305–10. дои : 10.1002/jcp.22159 . ПМК 5770230 . ПМИД 20432458 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о клейдокраниальной дисплазии
- Белок Runx2 + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
