Белки, связывающие CCAAT-энхансер
CCAAT-энхансер-связывающие белки (или C/EBP ) представляют собой семейство факторов транскрипции , состоящее из шести членов, названных от C/EBPα до C/EBPζ. Они способствуют экспрессии определенных генов посредством взаимодействия с их промоторами . После связывания с ДНК C/EBP могут рекрутировать так называемые коактиваторы (такие как CBP). [ 2 ] [ 3 ] ), что, в свою очередь, может открыть структуру хроматина или рекрутировать базальные факторы транскрипции .
Функция
[ редактировать ]Белки C/EBP взаимодействуют с боксом-мотивом CCAAT ( цитозин -цитозин- аденозин -аденозин- тимидин ), который присутствует в промоторах нескольких генов. Они характеризуются высококонсервативным доменом основной лейциновой молнии (bZIP) на С-конце . Этот домен участвует в димеризации и связывании ДНК, как и другие факторы транскрипции лейциновой молнии семейства, содержащего домен ( c-Fos и c-jun ). Доменная структура bZIP C/EBP состоит из α-спирали , которая при димеризации образует структуру «скрученной спирали». Члены семейства C/EBP могут образовывать гомодимеры или гетеродимеры с другими C/EBP и с другими факторами транскрипции, которые могут содержать или не содержать домен лейциновой молнии. Димеризация необходима для того, чтобы C/EBP могли специфически связываться с ДНК через палиндромную последовательность в большой бороздке ДНК. Белки C/EBP также содержат домены активации на N-конце и регуляторные домены.
Эти белки содержатся в гепатоцитах , адипоцитах , кроветворных клетках , селезенке , почках , головном мозге и многих других органах. Белки C/EBP участвуют в различных клеточных реакциях, например, в контроле клеточной пролиферации, роста и дифференцировки, в метаболизме и иммунитете . Почти все члены семейства C/EBP могут индуцировать транскрипцию через свои домены активации, взаимодействуя с компонентами базального транскрипционного аппарата. (C/EBPγ является исключением, в котором отсутствует функциональный домен активации транскрипции.) Их экспрессия регулируется на нескольких уровнях, в том числе с помощью гормонов , митогенов , цитокинов , питательных веществ и других факторов.
Этот белок экспрессируется в нервной системе млекопитающих и играет значительную роль в развитии и функционировании нервных клеток . C/EBPβ играет роль в дифференцировке нейронов, обучении, процессах памяти, функциях глиальных и нейрональных клеток, а также экспрессии нейротрофических факторов .
Транскрипция генов
[ редактировать ]Гены C/EBPα , C/EBPβ , C/EBPγ и C/EBPδ не имеют интронов . C/EBPζ имеет четыре экзона ; C/EBPε имеет две изоформы, что приводит к четырем изоформам за счет альтернативного использования промоторов и сплайсинга . разных размеров Для C/EBPα и C/EBPβ полипептиды могут быть получены путем альтернативного использования инициирующих кодонов . Считается, что это связано со слабыми механизмами сканирования рибосом . мРНК C /EBPα может транскрибироваться в два полипептида. Для C/EBPβ образуются три разных полипептида: LAP* (38 кДа), LAP (35 кДа) и LIP (20 кДа). Наиболее транслируемой изоформой является LAP, затем LAP* и LIP. LIP может действовать как ингибитор других C/EBP, образуя нефункциональные гетеродимеры.
Регулирование
[ редактировать ]Функция C/EBPβ регулируется множеством механизмов, включая фосфорилирование , ацетилирование , активацию, ауторегуляцию и репрессию с помощью других факторов транскрипции, онкогенных элементов или хемокинов . C/EBPβ может взаимодействовать с CREB , NF-κB и другими белками, что приводит к потенциалу транс -активации.
Фосфорилирование C/EBPβ может иметь эффект активации или репрессии. Например, фосфорилирование треонина 235 в C/EBPβ человека или треонина 188 в C/EBPβ мыши и крысы важно для способности транс -активации C/EBPβ. Фосфорилирование C/EBPβ в его регуляторном домене также может модулировать его функцию.
было показано, На C. elegans что множественные цис- элементы cebp-1 мРНК 3'-UTR взаимодействуют с mak-2, усиливая экспрессию CEBP-1 в развитии нейронов. [ 4 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Роль в адипогенезе
[ редактировать ]C/EBPβ и δ временно индуцируются на ранних стадиях дифференцировки адипоцитов ( адипогенез ), тогда как C/EBPα активируется на терминальных стадиях адипогенеза. Исследования in vitro и in vivo показали, что каждый из них играет важную роль в этом процессе. Например, мышиные эмбриональные фибробласты (MEF) мышей, лишенные как C/EBPβ, так и C/EBPδ, демонстрируют нарушение дифференцировки адипоцитов в ответ на адипогенные стимулы. [ 5 ] Напротив, эктопическая экспрессия C/EBPβ и δ в преадипоцитах 3T3-L1 способствует адипогенезу даже в отсутствие адипогенных стимулов. [ 6 ] [ 7 ] C/EBPβ и δ способствуют адипогенезу, по крайней мере частично, индуцируя экспрессию «главных» адипогенных факторов транскрипции C/EBPα и PPARγ .
C/EBPα необходим как для адипогенеза, так и для нормальной функции адипоцитов. Например, у мышей, у которых отсутствует C/EBPα во всех тканях, кроме печени (где это необходимо для предотвращения послеродовой летальности), наблюдается аномальное жировой ткани . образование [ 8 ] Более того, эктопическая экспрессия C/EBPα в различных клеточных линиях фибробластов способствует адипогенезу. [ 9 ] C/EBPα, вероятно, способствует адипогенезу, индуцируя экспрессию PPARγ. [ 10 ]
Роль в остеопорозе
[ редактировать ]Было обнаружено, что C/EBPβ играет роль в развитии остеопороза . Полноразмерная изоформа белка C/EBPβ (LAP) активирует ген MafB , тогда как короткая изоформа (LIP) подавляет его. Активация гена MafB подавляет образование остеокластов . Таким образом, активация LAP уменьшает количество остеокластов, что ослабляет остеопоротический процесс, тогда как активация LIP делает противоположное, увеличивая потерю костной массы.
Баланс LAP/LIP определяется белком mTOR . Ингибирование экспрессии mTOR может остановить активность остеокластов. [ 11 ]
Роль в раке
[ редактировать ]CCAAT/белки, связывающие энхансеры, часто участвуют в остановке роста и дифференцировке, что было интерпретировано как предположение о том, что эти белки обладают супрессорной активностью в отношении опухоли. Однако сверхэкспрессия CCAAT/белка, связывающего энхансер, коррелирует с плохим прогнозом при глиобластоме и способствует нестабильности генома при раке шейки матки, указывая на его онкогенную роль. Однако важно отметить, что C/EBPδ действует как супрессор опухоли при аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Это представляет особый интерес, поскольку при раке поджелудочной железы идентифицировано лишь несколько супрессоров опухоли. [ 12 ] Таким образом, функция CCAAT/белков, связывающих энхансеры, при раке явно зависит от контекста, но в значительной степени подавляет опухоль.
Роль в нейродегенерации
[ редактировать ]Уровни C/EBPβ повышены в образцах коры головного мозга жертв болезней Альцгеймера и Паркинсона при аутопсии. [ 13 ] Исследования клеточных культур на мышах и линиях микроглии человека также обнаруживают повышенную активность C/EBPβ, связанную с патогенным воспалением и цитокиновыми реакциями. Последующий анализ генов, регулируемых C/EBPβ, имеет значение для иммунного ответа, здоровья митохондрий и аутофагии . Было показано, что молекулярное вмешательство этих клеточных процессов играет роль в нейродегенеративном патогенезе. [ 14 ] Генетические и молекулярные пути с дегенеративными последствиями, включающие C/EBPβ и его гомологи, консервативны во многих модельных организмах, включая Mus musculus, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans и Danio rerio . [ 14 ] [ 15 ] Вышестоящие регуляторы C/EBPβ включают гены, которые, как известно, связаны с нейродегенеративными заболеваниями и заболеваниями нервного развития при мутациях или нарушении регуляции. Сюда входит хорошо изученный путь клеточной реакции на стресс с участием p38 и JNK. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Миллер М., Шуман Дж.Д., Себастьян Т., Даутер З., Джонсон П.Ф. (апрель 2003 г.). «Структурная основа распознавания ДНК основным регионом транскрипционного фактора лейциновой молнии CCAAT / энхансер-связывающего белка альфа» . Журнал биологической химии . 278 (17): 15178–84. дои : 10.1074/jbc.M300417200 . ПМИД 12578822 .
- ^ Ковач К.А., Штайнманн М., Маджистретти П.Дж., Халфон О., Кардино Дж.Р. (сентябрь 2003 г.). «Члены семейства CCAAT/энхансер-связывающих белков рекрутируют коактиваторный CREB-связывающий белок и запускают его фосфорилирование» . Журнал биологической химии . 278 (38): 36959–65. дои : 10.1074/jbc.M303147200 . ПМИД 12857754 .
- ^ Рамджи Д.П., Фока П. (август 2002 г.). «CCAAT/белки, связывающие энхансер: структура, функции и регуляция» . Биохимический журнал . 365 (Часть 3): 561–75. дои : 10.1042/BJ20020508 . ПМЦ 1222736 . ПМИД 12006103 .
- ^ Шарифния П., Ким К.В., Ву З, Джин Ю (сентябрь 2017 г.). «Отличные цис-элементы в 3'-UTR мРНК C. elegans cebp-1 опосредуют ее регуляцию в развитии нейронов» . Биология развития . 429 (1): 240–248. дои : 10.1016/j.ydbio.2017.06.022 . ПМК 5828015 . ПМИД 28673818 .
- ^ Танака Т., Ёсида Н., Кишимото Т., Акира С. (декабрь 1997 г.). «Дефектная дифференцировка адипоцитов у мышей, лишенных гена C/EBPbeta и/или C/EBPdelta» . Журнал ЭМБО . 16 (24): 7432–43. дои : 10.1093/emboj/16.24.7432 . ПМК 1170343 . ПМИД 9405372 .
- ^ Цао З., Умек Р.М., Макнайт С.Л. (сентябрь 1991 г.). «Регулируемая экспрессия трех изоформ C/EBP во время жировой конверсии клеток 3T3-L1» . Гены и развитие . 5 (9): 1538–52. дои : 10.1101/gad.5.9.1538 . ПМИД 1840554 .
- ^ Yeh WC, Cao Z, Classon M, McKnight SL (январь 1995 г.). «Каскадная регуляция терминальной дифференцировки адипоцитов тремя членами семейства C/EBP белков лейциновой молнии» . Гены и развитие . 9 (2): 168–81. дои : 10.1101/gad.9.2.168 . ПМИД 7531665 .
- ^ Линхарт Х.Г., Ишимура-Ока К., ДеМайо Ф., Кибе Т., Репка Д., Пойндекстер Б., Бик Р.Дж., Дарлингтон Г.Дж. (октябрь 2001 г.). «C/EBPalpha необходим для дифференциации белой, а не коричневой жировой ткани» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (22): 12532–7. Бибкод : 2001PNAS...9812532L . дои : 10.1073/pnas.211416898 . ПМК 60088 . ПМИД 11606718 .
- ^ Фрейтаг С.О., Пайелли Д.Л., Гилберт Дж.Д. (июль 1994 г.). «Эктопическая экспрессия CCAAT/белка альфа, связывающего энхансер, способствует адипогенной программе в различных фибробластических клетках мыши» . Гены и развитие . 8 (14): 1654–63. дои : 10.1101/gad.8.14.1654 . ПМИД 7958846 .
- ^ Кларк С.Л., Робинсон С.Э., Гимбл Дж.М. (ноябрь 1997 г.). «Белки, связывающие СААТ / энхансер, непосредственно модулируют транскрипцию с промотора гамма-2 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 240 (1): 99–103. дои : 10.1006/bbrc.1997.7627 . ПМИД 9367890 .
- ^ [1] Окситоцин контролирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток человека и обращает вспять остеопороз.
- ^ Хартл Л., Дуитман Дж., Аберсон Х.Л., Чен К., Дейк Ф., Рулофс Дж.Дж., Дингс М.П., Хойер Г.К., Эрнанда П.Ю., Пан К., Буш О.Р., Бесселинк М.Г., Бурман Т., Пеппеленбош М.П., Бийлсма М.Ф., Спек Калифорния (сентябрь 2020 г.) ). «CCAAT/энхансер-связывающий белок-дельта (C/EBPδ): ранее нераспознанный супрессор опухоли, который ограничивает онкогенный потенциал клеток аденокарциномы протоков поджелудочной железы» . Раков (Базель) . 12 (9): 2546. doi : 10.3390/cancers12092546 . ПМЦ 7564797 . ПМИД 32906832 .
- ^ Стромейер, Рон; Шелтон, Джадд; Лохид, Кристофер; Брейткопф, Трисия (22 января 2014 г.). Гао, Хунвэй (ред.). «Экспрессия и повышение экспрессии белка-β, связывающего CCAAT-энхансер, при болезни Альцгеймера и культурах клеток микроглии» . ПЛОС ОДИН . 9 (1): е86617. Бибкод : 2014PLoSO...986617S . дои : 10.1371/journal.pone.0086617 . ISSN 1932-6203 . ПМК 3899300 . ПМИД 24466171 .
- ^ Jump up to: а б Дин, Чен; Ву, Юджун; Дабас, Хадас; Хаммарлунд, Марк (14 марта 2022 г.). «Активация пути киназы MAP CaMKII-Sarm1-ASK1-p38 защищает от дегенерации аксонов, вызванной потерей митохондрий» . электронная жизнь . 11 : е73557. дои : 10.7554/eLife.73557 . ISSN 2050-084X . ПМЦ 8920508 . PMID 35285800 .
- ^ По, Мишель Д; Хван, Кристина; Чжэнь, Мэй (февраль 2010 г.). «PHR: мостовое наведение аксонов, рост и развитие синапсов» . Современное мнение в нейробиологии . 20 (1): 100–107. дои : 10.1016/j.conb.2009.12.007 . ПМИД 20079626 .
- ^ Фальчиккья, Кьяра; Тоцци, Франческа; Арансио, Оттавио; Уоттерсон, Дэниел Мартин; Орилья, Никола (06 августа 2020 г.). «Участие p38 MAPK в синаптической функции и дисфункции» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (16): 5624. doi : 10.3390/ijms21165624 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 7460549 . ПМИД 32781522 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- CCAAT-Enhancer-Binding+Proteins Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)