БКЛ6
| БКЛ6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | BCL6 , BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-клеточный CLL/лимфома 6, B-клеточный CLL/лимфома 6, репрессор транскрипции, репрессор транскрипции BCL6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 109565 ; МГИ : 107187 ; Гомологен : 7640 ; Генные карты : BCL6 ; OMA : BCL6 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Bcl-6 (В-клеточная лимфома 6) представляет собой белок , который у человека кодируется BCL6 геном . BCL6 является основным фактором транскрипции для регуляции пролиферации Т-фолликулярных хелперных клеток (Т- FH- клеток) . [5] BCL6 имеет три эволюционно консервативных структурных домена. [6] Взаимодействие этих доменов с корепрессорами обеспечивает развитие зародышевого центра и приводит к пролиферации В-клеток .
BCL6 делеция Известно, что приводит к нарушению формирования зародышевых центров в фолликулах лимфатических узлов , предотвращая соматическую гипермутацию В-клеток . [6] Мутации в BCL6 могут привести к В-клеточным лимфомам , поскольку способствуют неконтролируемому росту В-клеток. [6] Клинически BCL6 можно использовать для диагностики В-клеточных лимфом, и показано, что его активность повышается при ряде видов рака. [6]
Другие гены BCL, включая BCL2 , BCL3 , BCL5, BCL7A , BCL9 и BCL10 , также имеют клиническое значение при лимфоме .
Нормальная физиологическая функция
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Белок, кодируемый геном BCL6, представляет собой фактор транскрипции «цинковые пальцы» , который имеет три эволюционно консервативных домена. BCL6 содержит (1) N-концевой домен BTB/POZ ( Broad-complex, Tramtrack и Brick-a-brac/Pox вирус и домен семейства Zin-пальцев ), (2) центральную область RN2 и (3) еще один цинковый палец. на С-концевом конце. [6] Эта структура жизненно важна для функции BCL6: вариант сплайсинга с пропуском экзона 7 кодирует более короткую форму белка, в которой отсутствуют первые два цинковых пальца ДНК-связывающего домена . [7] например.
Функция
[ редактировать ]Bcl-6 является основным фактором транскрипции для регуляции Т-фолликулярных хелперных клеток (Т- ФГ- клеток). Bcl-6 экспрессируется, когда цитокины IL-6 и/или IL-21 распознаются ; эти цитокины могут продуцироваться антигенпрезентирующими клетками (APC: B-клетками , дендритными клетками или макрофагами ) при активации. Это происходит, когда наивная Т-хелперная клетка распознает антиген и ей необходимо мигрировать в фолликул в качестве Т-фолликулярной хелперной клетки (Т- ФГ- клетки). [8] Т- ФГ- клетки жизненно важны для образования зародышевых центров в фолликулах вторичных лимфоидных органов, где В-клетки делятся и помогают бороться с инфекциями. [5]
В качестве главного фактора транскрипции BCL6 взаимодействует с различными корепрессорами и другими белками, влияя на линию Т-клеток. Было показано, что BCL6 модулирует STAT-зависимые ответы интерлейкина 4 (IL-4) B-клеток. [ нужна ссылка ] и подавлять выработку BCL2. [6]
Важно отметить, что Bcl-6 должен экспрессироваться только тогда, когда присутствует антиген и необходима дальнейшая стимуляция иммунной системы, поскольку BCL6 предотвращает гибель клеток ( апоптоз ). Бесконтрольный рост может привести к лимфомам. В норме действие BCL6 отрицательно регулируется геном PRDM1, кодирующим фактор транскрипции Blimp-1 . [9] Антагонистический эффект Blimp-1 заключается в мощной роли BCL6, поскольку он отключает нормальный путь дифференцировки в сторону других типов клеток.
Дифференциация Т- ФГ- клеток
[ редактировать ]BCL6 в настоящее время считается фактором транскрипции, определяющим линию дифференцировки клеток T FH . [10] Без экспрессии BCL6 наивные CD4+ Т-хелперные клетки не превратятся в Т- ФГ- клетки. Когда наивная CD4+ Т-клетка связывается с MHC класса II и антигенным пептидом на дендритной клетке , возникает сигнальный каскад , в котором некоторые пролиферирующие Т-клетки становятся Т- FH -клетками. Передача сигнала через рецептор IL-6 приводит к дифференцировке клеток T FH и, в свою очередь, к экспрессии BCL6 в T FH клетках, определяемых линией . BCL6 позволяет посредством регуляции транскрипции экспрессировать уникальные клеточные маркеры, что приводит к образованию эффективных клеток T FH . [10]
Регуляция транскрипции BCL6 обширна и сложна, но многие последствия регуляции транскрипции BCL6 на клетках T FH были выяснены. T FH Клетки активируют CXCR5 , IL-6R и ICOS во время их миграции в зародышевый центр. После взаимодействия с В-клеткой, презентирующей родственный антиген в фолликуле, они также активируют SAP. привет , CD200 привет и БТЛА привет на поверхности их клеток во вновь образованном зародышевом центре. Кроме того, BCL6 напрямую связывает и подавляет гены, активность которых снижена в клетках, отличных от T FH , включая Ccr7 , Selplg и Gpr183 , а также другие мишени хемокиновых рецепторов. [10]
Клиническая ценность
[ редактировать ]Роль в В-клеточных лимфомах
[ редактировать ]Обнаружено, что BCL6 часто транслоцируется и гипермутируется при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL). [11] [12] [13] и способствует патогенезу DLBCL. BCL6 присутствует исключительно в B-клетках как здоровых, так и неопластических (раковых) зародышевых центров. Это позволяет диагностировать лимфому на основании иммуногистохимического окрашивания , выявляя наличие лимфомы Беркитта , фолликулярной лимфомы с преобладанием узловых лимфоцитов и подтипа болезни Ходжкина . Его часто используют вместе с антителами к антигену Bcl-2, чтобы отличить неопластические фолликулы от фолликулов, обнаруженных при доброкачественной гиперплазии, для которой Bcl-2 отрицателен. [14]
Многие различные изменения в BCL6 могут привести к ингибированию активности и, как известно, связаны с В-клеточными лимфомами, включая прямые эффекты (мутации и посттрансляционные эффекты), а также косвенные эффекты (несбалансированные взаимодействия с другими мутировавшими белками). Мутации факторов транскрипции BCL6, MEF2B и IRF8 часто встречаются при прямых транскрипционных изменениях, вызывающих DLBCL. Кроме того, на посттрансляционное фосфорилирование могут влиять мутации FBXO11 . Наконец, взаимодействие BCL6 с другими мутировавшими белками, включая CREBBP , EP300 , EZH2 и KM2TD , также может приводить к В-клеточным лимфомам. [6] Учитывая его роль главного регулятора транскрипции, многие генетические и эпигенетические изменения могут быть ответственны за В-клеточные лимфомы; эти взаимодействующие белки, вероятно, одни из многих, которые влияют на функцию BCL6.
Диагностические возможности
[ редактировать ]Отслеживание BLC6 в B-клетках с помощью иммуногистохимического окрашивания или иммуноферментного анализа (ELISA) может использоваться для диагностики рака, а также может указывать на другие заболевания. Как упоминалось ранее, отслеживание BCL6 в тандеме с BCL2 может привести к диагностике B-клеточных лимфом. Совсем недавно была выдвинута гипотеза, что наличие BCL6 в сыворотке можно использовать для диагностики эндометриоза из-за сверхактивации BCL6 у женщин с эндометриозом. [15] [16] хотя этот диагностический метод не работал. [17] Тем не менее, понимание BCL6, вероятно, будет и дальше использоваться для диагностики заболеваний.
Таргетная терапия
[ редактировать ]Учитывая роль BCL6 в развитии B-клеточных лимфом, он был предложен в качестве терапевтической мишени для лечения рака. Нацеливание на BCL6 у онкологических больных должно привести к удалению BCL6 в опухолевых клетках. Пептидомиметики , малые молекулы и природные соединения были разработаны и протестированы на доклинических моделях, продемонстрировав многообещающую противолимфомную активность. [18]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что BCL6 взаимодействует с
- БТЛА, [10]
- Ccr7, [10]
- CD200, [10]
- Си-джун , [20]
- КРЕББП, [6]
- CXCR5, [10]
- ЭП300, [6]
- EZH2, [6]
- Гпр183, [10]
- HDAC1 , [21] [22]
- HDAC4 , [23]
- HDAC7A , [23]
- HDAC5 , [23]
- ИКОС, [10]
- ИРФ8, [6]
- ИРФ4 , [24]
- Ил-6Р, [10]
- КМ2ТД, [6]
- МЕТ2Б, [6]
- НКОР2
- НЦОР2 , [19] [22] [25]
- САП, [10]
- Селплг, [10]
- СМЕРТЬ , [21] [25]
- ZBTB7A [26]
- Т-ставка , [27]
- ЗБТБ16 [28]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000113916 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022508 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Оуэн Дж.А., Пунт Дж., Стрэнфорд С.А., Джонс П.П., Куби Дж. (2013). Куби Иммунология . У. Х. Фриман. ISBN 978-1-4292-1919-8 . OCLC 820117219 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Ян Х, Грин MR (07 ноября 2019 г.). «Эпигенетическое программирование B-клеточной лимфомы с помощью BCL6 и ее генетическая дерегуляция» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 7 : 272. дои : 10.3389/fcell.2019.00272 . ПМК 6853842 . ПМИД 31788471 .
- ^ Хуан X, Шен Ю, Лю М, Би С, Цзян С, Икбал Дж и др. (июль 2012 г.). «Количественная протеомика показывает, что миР-155 регулирует путь PI3K-AKT при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме» . Американский журнал патологии . 181 (1): 26–33. дои : 10.1016/j.ajpath.2012.03.013 . ПМК 3388146 . ПМИД 22609116 .
- ^ Нуриева Р.И., Чунг Й., Мартинес Г.Дж., Ян К.О., Танака С., Мацкевич Т.Д. и др. (август 2009 г.). «Bcl6 опосредует развитие Т-фолликулярных хелперных клеток» . Наука . 325 (5943): 1001–1005. Бибкод : 2009Sci...325.1001N . дои : 10.1126/science.1176676 . ПМЦ 2857334 . ПМИД 19628815 .
- ^ Джонстон Р.Дж., Похолек А.С., ДиТоро Д., Юсуф И., Это Д., Барнетт Б. и др. (август 2009 г.). «Bcl6 и Blimp-1 являются реципрокными и антагонистическими регуляторами дифференцировки Т-фолликулярных хелперных клеток» . Наука . 325 (5943): 1006–1010. Бибкод : 2009Sci...325.1006J . дои : 10.1126/science.1175870 . ПМК 2766560 . ПМИД 19608860 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Чой Дж., Кротти С. (апрель 2021 г.). «Bcl6-опосредованная транскрипционная регуляция фолликулярных Т-хелперов (T FH )» . Тенденции в иммунологии . 42 (4): 336–349. дои : 10.1016/j.it.2021.02.002 . ПМК 8021443 . ПМИД 33663954 .
- ^ Йе Б.Х., Листа Ф., Ло Коко Ф., Ноулз Д.М., Оффит К., Чаганти Р.С. и др. (октябрь 1993 г.). «Изменения гена, кодирующего цинковые пальцы, BCL-6, при диффузной крупноклеточной лимфоме». Наука . 262 (5134): 747–750. Бибкод : 1993Sci...262..747Y . дои : 10.1126/science.8235596 . ПМИД 8235596 .
- ^ Керкарт Дж. П., Девайндт С., Тилли Х., Куиф С., Лекок Г., Бастард С. (сентябрь 1993 г.). «LAZ3, новый ген, кодирующий цинковые пальцы, разрушается в результате повторяющихся транслокаций хромосомы 3q27 в лимфомах человека». Природная генетика . 5 (1): 66–70. дои : 10.1038/ng0993-66 . ПМИД 8220427 . S2CID 12575122 .
- ^ Мильяцца А., Мартинотти С., Чен В., Фуско С., Йе Б.Х., Ноулз Д.М. и др. (декабрь 1995 г.). «Частые соматические гипермутации 5'-некодирующей области гена BCL6 при В-клеточной лимфоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (26): 12520–12524. Бибкод : 1995PNAS...9212520M . дои : 10.1073/pnas.92.26.12520 . ПМК 40389 . ПМИД 8618933 .
- ^ Четти Р., Купер К., Платье AM (2016). Руководство Леонга по диагностическим антителам для иммуногистологии (3-е изд.). Кембридж: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-1-107-07778-2 .
- ^ Ю Дж.Й., Ким Т.Х., Фазлеабас А.Т., Паломино В.А., Ан Ш., Таяде С. и др. (июль 2017 г.). «Активация KRAS и сверхэкспрессия SIRT1/BCL6 способствуют патогенезу эндометриоза и резистентности к прогестерону» . Научные отчеты . 7 (1): 6765. Бибкод : 2017НацСР...7.6765Y . дои : 10.1038/s41598-017-04577-w . ПМЦ 5533722 . ПМИД 28754906 .
- ^ Эванс-Хукер Э., Лесси Б.А., Чон Дж.В., Саварис Р.Ф., Паломино В.А., Юань Л. и др. (сентябрь 2016 г.). «Сверхэкспрессия BCL6 в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом» . Репродуктивные науки . 23 (9): 1234–1241. дои : 10.1177/1933719116649711 . ПМЦ 5933165 . ПМИД 27222232 .
- ^ Сансон А.М., Хисрич Б.В., Янг Р.Б., Абель В.Ф., Боуэнс З., Блэр Б.Б. и др. (сентябрь 2021 г.). «Оценка BCL6 и SIRT1 как неинвазивных диагностических маркеров эндометриоза» . Актуальные проблемы молекулярной биологии . 43 (3): 1350–1360. дои : 10.3390/cimb43030096 . ПМЦ 8929102 . ПМИД 34698105 .
- ^ Лиман-Нил Р.Дж., Бхагат Дж. (февраль 2018 г.). «BCL6 как терапевтическая мишень при лимфоме». Мнение экспертов о терапевтических целях . 22 (2): 143–152. дои : 10.1080/14728222.2018.1420782 . ПМИД 29262721 . S2CID 22638255 .
- ^ Jump up to: а б Хюинь К.Д., Фишле В., Вердин Э., Бардуэлл В.Дж. (июль 2000 г.). «BCoR, новый корепрессор, участвующий в репрессии BCL-6» . Гены и развитие . 14 (14): 1810–1823. дои : 10.1101/gad.14.14.1810 . ПМК 316791 . ПМИД 10898795 .
- ^ Васанвала Ф.Х., Кусам С., Тони Л.М., Дент А.Л. (август 2002 г.). «Репрессия функции AP-1: механизм регуляции экспрессии Blimp-1 и дифференцировки B-лимфоцитов протоонкогеном B-клеточной лимфомы-6» . Журнал иммунологии . 169 (4): 1922–1929. doi : 10.4049/jimmunol.169.4.1922 . ПМИД 12165517 .
- ^ Jump up to: а б Дэвид Дж., Алланд Л., Хонг С.Х., Вонг К.В., ДеПиньо Р.А., Дежан А. (май 1998 г.). «Гистондеацетилаза, связанная с mSin3A, опосредует репрессию белком PLZF, связанным с острым промиелоцитарным лейкозом» . Онкоген . 16 (19): 2549–2556. дои : 10.1038/sj.onc.1202043 . ПМИД 9627120 .
- ^ Jump up to: а б Дельтур С., Герардель К., Лепринс Д. (декабрь 1999 г.). «Рекрутирование комплексов, репрессирующих SMRT/N-CoR-mSin3A-HDAC, не является общим механизмом для репрессоров транскрипции BTB/POZ: случай HIC-1 и gammaFBP-B» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (26): 14831–14836. Бибкод : 1999PNAS...9614831D . дои : 10.1073/pnas.96.26.14831 . ПМК 24733 . ПМИД 10611298 .
- ^ Jump up to: а б с Лемерсье С., Брокар М.П., Пувион-Дютиль Ф., Као Х.И., Альбагли О., Хохбин С. (июнь 2002 г.). «Деацетилазы гистонов класса II напрямую рекрутируются репрессором транскрипции BCL6» . Журнал биологической химии . 277 (24): 22045–22052. дои : 10.1074/jbc.M201736200 . ПМИД 11929873 .
- ^ Гупта С., Цзян М., Энтони А., Пернис А.Б. (декабрь 1999 г.). «Специфическая для линии модуляция передачи сигналов интерлейкина 4 с помощью регуляторного фактора интерферона 4» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (12): 1837–1848. дои : 10.1084/jem.190.12.1837 . ПМК 2195723 . ПМИД 10601358 .
- ^ Jump up to: а б Вонг CW, Привальский М.Л. (октябрь 1998 г.). «Компоненты корепрессорного комплекса SMRT демонстрируют особые взаимодействия с онкобелками домена POZ PLZF, PLZF-RARalpha и BCL-6» . Журнал биологической химии . 273 (42): 27695–27702. дои : 10.1074/jbc.273.42.27695 . ПМИД 9765306 .
- ^ Дэвис Дж. М., Хоу Н., Кабаровски Дж., Хуан К. Х., Чжу Дж., Брэнд Нью-Джерси и др. (январь 1999 г.). «Новый белок цинковых пальцев с доменом BTB/POZ, LRF, является потенциальной мишенью онкогена LAZ-3/BCL-6» . Онкоген . 18 (2): 365–375. дои : 10.1038/sj.onc.1202332 . ПМИД 9927193 .
- ^ Острайх К.Дж., Хуанг А.С., Вайнманн А.С. (май 2011 г.). «Факторы, определяющие линию T-bet и Bcl-6, взаимодействуют, регулируя паттерны экспрессии гена Th1» . Журнал экспериментальной медицины . 208 (5): 1001–1013. дои : 10.1084/jem.20102144 . ПМК 3092354 . ПМИД 21518797 .
- ^ Дорден П., Альбагли О., Оноре Н., Гидес Ф., Лантуан Д., Шмид М. и др. (декабрь 2000 г.). «Колокализация и гетеромеризация между двумя онкогенными белками человека POZ/цинковыми пальцами, LAZ3 (BCL6) и PLZF» . Онкоген . 19 (54): 6240–6250. дои : 10.1038/sj.onc.1203976 . ПМИД 11175338 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Уэда С., Акасака Т., Оно Х. (июль 2002 г.). «Слияние генов неиммуноглобулина и BCL6 при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме: прогностические значения». Лейкемия и лимфома . 43 (7): 1375–1381. дои : 10.1080/10428190290033305 . ПМИД 12389616 . S2CID 27096971 .
- Ню Х (декабрь 2002 г.). «Протоонкоген BCL-6 при нормальном и злокачественном развитии В-клеток». Гематологическая онкология . 20 (4): 155–166. дои : 10.1002/hon.689 . ПМИД 12469325 . S2CID 24245607 .
- Токухиса Т. (декабрь 2002 г.). «[Роль Bcl6 в развитии иммунной памяти]». Танпакусицу Какусан Косо. Белок, нуклеиновая кислота, фермент . 47 (16 Приложение): 2306–2312. ПМИД 12518453 .
- Оно Х (апрель 2004 г.). «Патогенетическая роль транслокации BCL6 при В-клеточной неходжкинской лимфоме». Гистология и гистопатология . 19 (2): 637–650. дои : 10.14670/HH-19.637 . ПМИД 15024721 .
- Паскуалуччи Л., Берещенко О., Ню Х., Кляйн У., Бассо К., Гульельмино Р. и др. (2004). «Молекулярный патогенез неходжкинской лимфомы: роль Bcl-6». Лейкемия и лимфома . 44 (Приложение 3): S5-12. дои : 10.1080/10428190310001621588 . ПМИД 15202519 . S2CID 25565667 .
- Жарден Ф., Румини П., Бастард С., Тилли Х. (февраль 2007 г.). «Протоонкоген BCL6: ведущая роль в развитии зародышевого центра и лимфомогенезе». Патология-Биология . 55 (1): 73–83. дои : 10.1016/j.patbio.2006.04.001 . ПМИД 16815642 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- BCL6 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека Местоположение генома BCL6 и страница сведений о гене BCL6 в браузере генома UCSC .
галерея PDB |
|---|
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .