✖


Jump to content

CREB-связывающий белок

(Перенаправлено с CREBBP )
См. Также: семейство коактиваторов p300-CBP.
КРЕББП
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CREBBP , AW558298, CBP, CBP/p300, KAT3A, p300/CBP, RSTS, CREB-связывающий белок, RSTS1, MKHK1
Внешние идентификаторы Опустить : 600140 ; МГИ : 1098280 ; Гомологен : 68393 ; GeneCards : CREBBP ; ОМА : CREBBP — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

1387

12914

Вместе

ENSG00000005339

ENSMUSG00000022521

ЮниПрот

Q92793

P45481

RefSeq (мРНК)

НМ_001079846
НМ_004380

НМ_001025432

RefSeq (белок)

НП_001073315
НП_004371

н/д

Местоположение (UCSC) Чр 16: 3,73 – 3,88 Мб Чр 16: 3,9 – 4,03 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

CREB-связывающий белок , также известный как CREBBP или CBP или KAT3A (где CREB — белок, связывающий элемент ответа цАМФ), представляет собой коактиватор, кодируемый CREBBP геном у людей, расположенный на хромосоме 16p13.3. [ 5 ] [ 6 ] CBP имеет внутренние ацетилтрансферазы функции ; он способен добавлять ацетильные группы как к факторам транскрипции, так и к лизинам гистонов, последний из которых, как было показано, изменяет структуру хроматина, делая гены более доступными для транскрипции . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Эта относительно уникальная активность ацетилтрансферазы также наблюдается у другого транскрипционного фермента, EP300 (p300). Вместе они известны как семейство коактиваторов p300-CBP и, как известно, связаны с более чем 16 000 генами человека; однако, хотя эти белки имеют много общих структурных особенностей, новые данные свидетельствуют о том, что эти два коактиватора могут способствовать транскрипции генов с различными биологическими функциями. [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]

Например, только CBP вовлечен в широкий спектр патофизиологических процессов, включая колоректальный рак, а также плоскоклеточный рак головы и шеи . Было показано , что при этих заболеваниях ассоциация CBP с β-катенином способствует пролиферации раковых клеток и агрессивности заболевания, тогда как p300/β-катенин приводит к дифференцировке клеток и/или апоптозу . [ 11 ] [ 13 ] Также было показано, что CBP помогает модулировать функцию печени посредством поддержания энергетического гомеостаза в ответ на изменения условий питания клеток путем регулирования активности транскрипционных факторов и генов, ответственных за липогенез и глюконеогенез . [ 6 ] CBP также вовлечен в этиологию ряда других заболеваний, включая гематологические злокачественные новообразования и другие солидные опухоли, диабет , шизофрению , болезнь Альцгеймера , депрессию и многие другие неврологические состояния. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Структура

[ редактировать ]

Функциональный CBP имеет длину примерно 7362 нуклеотида и кодирует 2441 аминокислоту. [ 8 ] [ 18 ] CBP не взаимодействует напрямую с элементами промотора; он доставляется к месту посредством белок-белковых взаимодействий, которые являются результатом комплексообразования его различных структурных доменов с другими коактиваторами транскрипции. [ 8 ]

Переходные адаптерные домены цинковых пальцев

[ редактировать ]
Основная статья: Цинковый палец

CBP имеет два домена переходных адаптерных цинковых пальцев (TAZ), каждый из которых состоит из четырех альфа-спиралей, стабилизированных ионами цинка. Оба домена TAZ1 и TAZ2 отдают предпочтение гидрофобным остаткам в амфипатических аминокислотных последовательностях, а их аффинность связывания усиливается за счет взаимодействия кислотных остатков с положительными боковыми цепями. [ 19 ] Факторы, которые связываются с TAZ2, также потенциально регулируются посредством ацетилирования из-за его близости к домену ацетилтрансферазы (KAT). [ 19 ]

Организация основных доменов белка CBP

Области, богатые цистеином и гистидином

[ редактировать ]

Хотя в CBP идентифицированы три богатых цистеином и гистидином домена, структурные функции только доменов 1 и 3 (CH1, CH3) решены. [ 8 ] Ряд факторов, которые связаны с CBP, связываются либо с доменом CH1, либо с доменом CH3, либо с обоими, несмотря на их расположение на противоположных концах белка. На сегодняшний день мало что известно о взаимодействии этих двух областей. Было показано, что первичная структура CH1 и CH3 распадается на консенсусные последовательности, которые способны хелатировать ионы цинка (Zn 2+ ). [ 8 ] Проведенные эксперименты также показали, что остатки в этих последовательностях необходимы для коактивации транскрипции с помощью CH1 или CH3. [ 8 ] Область CH2, расположенная в середине белка в его ацетилтрансферазном домене, не содержит этой консенсусной последовательности, и не было убедительно показано, что она связывает ионы цинка.

Домен, индуцируемый киназой, взаимодействующий домен

[ редактировать ]

Домен KIX , связывающий домен CREB, домен взаимодействия MYB

Домен, индуцируемый киназой (KID), взаимодействующий с доменом (KIX), также представляет собой белковый домен на CBP и p300, где гетеродимеры образуются в результате взаимодействия CBP (или p300) с другими факторами транскрипции и коактиваторами. Он состоит из трех альфа-спиралей и двух 3-10 - спиралей, обладающих высоким сродством к амфипатическим белковым последовательностям. [ 19 ] Интересно, что эти спирали могут сворачиваться в ряд различных конформеров, что позволяет домену поддерживать как уровень распущенности, так и осуществлять регуляторный контроль. [ 19 ] Домен KIX контролирует скорость транскрипции и, как было показано, имеет решающее значение для гемопоэтической дифференцировки. [ 8 ] [ 19 ] [ 20 ] Было показано, что некоторые из белков, которые связываются с этим доменом, связываются конкурентно, например CREB и Myb, тогда как другие связываются посредством аллостерической кооперации, как в случае MLL и Myb . [ 19 ]

Бромодомен

[ редактировать ]
Основная статья: Бромодомен

Бромодомены (BRD) состоят примерно из 110 аминокислот, которые распознают молекулы ацетилированного лизина. [ 8 ] Они состоят из четырех левых альфа-спиралей, соединенных петлями, образующими гидрофобные карманы связывания. [ 8 ] [ 19 ] Бромодомен CBP связывается с областями генома, богатыми ацетилированными остатками лизина, то есть они теряют свой положительный заряд, что снижает сродство гистонов к ДНК, что делает этот участок более открытым и доступным для транскрипции. ацетилированные p53 и STAT3 связываются с бромодоменом CBP. Было показано, что [ 18 ]

Кристаллическая структура бромодомена CBP человека в комплексе с ацетилированным лизином. Идентификатор PBD: 3P1C

Домен лизинацетилтрансферазы

[ редактировать ]
Основная статья: Гистонацетилтрансфераза

Домен лизинацетилтрансферазы (КАТ), состоящий из 380 белковых остатков, возможно, является одним из наиболее важных и идентифицирующих структурных компонентов CBP. Его активность регулируется посредством фосфорилирования CBP. Интересно то, что он способен ацетилировать не только гистоны, но и другие белки. В настоящее время известно более 100 субстратов для домена KAT CBP, включая такие белки, как p53, E2F -1-3, GATA-1 , MyoD и CREB . [ 18 ] Способность CBP ацетилировать p53 через его KAT-домен, что затем увеличивает сродство p53 к бромодомену CBP, демонстрирует интересный механизм, с помощью которого этот уникальный белок может корыстно регулировать транскрипцию генов.

Домен, связывающий коактиватор ядерного рецептора

[ редактировать ]

Домен, связывающий фактор ответа интерферона (IBiD)

Домен, связывающий коактиватор ядерного рецептора (NCBD), расположенный на c-конце CBP, в несвязанном состоянии колеблется между несколькими конформациями. [ 19 ] Связывание целевого белка с NCBD приведет к его сворачиванию в три спирали, специально функционирующие для связи с неупорядоченными доменами его партнеров по связыванию. [ 19 ] Среди белков, которые, как известно, связываются с этой областью, есть ACTR (p160) — коактиватор тироидных и ретиноидных рецепторов, его гомолог SRC-1 , p53 и SMAD . [ 20 ] [ 19 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Показано, что белки специфически взаимодействуют с CBP

     

Функция

[ редактировать ]

Этот ген экспрессируется повсеместно и участвует в коактивации транскрипции многих различных факторов транскрипции . CBP имеет два важнейших механизма, с помощью которых он способен регулировать экспрессию генов: как ацетилтрансфераза и как белковый каркас, который помогает рекрутировать и конструировать комплексы, необходимые для транскрипции или ремоделирования хроматина. Фосфорилирование CBP увеличивает его ацетилтрансферазную активность - процесс, который, как предполагается, регулируется в зависимости от клеточного цикла. [ 18 ] Недавние результаты позволяют предположить, что новая активность посттрансляционного N- гликозилирования , опосредованная CBP , изменяет конформацию взаимодействующих с CBP белков, что приводит к регуляции экспрессии генов, росту и дифференцировке клеток. [ 28 ]

Отличие от п300

[ редактировать ]

Часто в научных работах (особенно в менее поздних) CBP и p300 используются как взаимозаменяемые как CBP/p300. Это разумное объединение, учитывая гомологию последовательностей, структурное сходство и поведение связывания этих двух белков. Однако текущие исследования показывают, что CBP и p300 поддерживают разные биологические функции и поэтому не должны смешиваться.

Гомология аминокислотной последовательности между CBP и транскрипционными факторами p300.

Сообщалось, что, несмотря на наличие общих субстратов гистонов, когда доступны меньшие количества гистонов или ацетил-КоА, CBP и p300 имеют разные, предпочтительные субстраты ацетилтрансферазы. [ 18 ] В эксперименте, проведенном с участием герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши , было показано, что патологический белок (vIRF) активируется CBP и репрессируется p300. [ 12 ] Исследования гомозиготного нокаута p300 на мышах были эмбрионально летальными, с неправильной нейруляцией и плохим развитием сердца, происходящими во время их ограниченной выживаемости. Кроме того, фибробласты, выделенные от этих мышей, не могли правильно пролиферировать и не имели рецептора ретиноевой кислоты . [ 7 ] [ 18 ] Трансгенно измененные мыши, гомозиготные по мутированным копиям CBP (отсутствующие в домене KAT), также были эмбрионально летальными, однако вместо этого у этих мышей наблюдался плохой сосудистый ангиогенез и аномальный гемопоэз, характеризующийся отсутствием пролиферации клеток-предшественников и измененным гемопоэтическим микроокружением. [ 18 ] Тот факт, что гомозиготные нокауты как CBP, так и p300 были эмбрионально летальными, позволяет предположить, что эти факторы играют критическую роль в эмбриогенезе. Дифференциальные фенотипы этих эмбрионов также указывают на то, что CBP и p300 регулируют различные аспекты эмбриологического развития.

Роль в регуляции клеточного цикла

[ редактировать ]
CBP и p300 контролируют развитие клеточного цикла на различных этапах посредством множества своих различных регуляторных функций.

Исследования, проведенные в конце 1990-х годов, показали, что пиковая активность ацетилтрансферазы CBP возникает при переходе между G1/S фазами контрольной точки клеточного цикла . [ 29 ] Учитывая концентрации CDK2, присутствующие в клетке на этой стадии клеточного цикла, было высказано предположение, что CDK2 может быть ключевым регулятором этих посттрансляционных модификаций. [ 7 ] Оказалось, что введение ингибиторов циклина E/CDK2 действительно подавляло ферментативную активность KAT-домена CBP. [ 29 ] Другие белки, которые, как было показано, фосфорилируют CBP, включают MAP-киназу , PKA и CAMK4 . [ 7 ] [ 18 ] Было показано, что Ser-133 является важным остатком, который фосфорилируется с помощью PKA, чтобы инициировать транскрипционную активность CBP. [ 30 ] [ 20 ]

Семейство транскрипционных факторов E2F имеет решающее значение для перевода клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. [ 31 ] Они связываются с консенсусной последовательностью в промоторной области генов, участвующих в репликации ДНК. Было показано, что CBP (и p300) взаимодействует с белками E2F как коактиватор и как ацетилтрансфераза, последняя из которых вызывает повышенную аффинность связывания ДНК E2F. [ 5 ] [ 12 ] Нокаут -исследование , опубликованное в 2000 году, в котором использовалась микроинъекция антитела против CBP/p300, значительно уменьшило количество клеток, способных перейти в S-фазу, что еще раз подтверждает идею о том, что CBP важен для транскрипции факторов, необходимых G1/S. фазовый переход. [ 12 ]

Считается также, что CBP облегчает процесс репликации ДНК во время S-фазы путем ацетилирования гистонов вокруг начала репликации . [ 12 ] Ацетилирование гистонов , особенно остатков лизина в гистонах, ослабляет взаимодействие электрических зарядов между гистонами и ДНК, в результате чего эта область становится более открытой и доступной для механизмов, необходимых для репликации ДНК. Два маркера ацетилирования гистонов, которые были связаны с активными областями, включают ацетилирование гистона 3 лизина 18 (H3K18ac) и ацетилирование гистона 3 лизина 27 (H3K27ac). [ 12 ] Было также показано, что CBP ацетилирует две эндонуклеазы ( FEN1 , DNA2 ), которые участвуют в процессинге фрагментов Оказаки . [ 12 ]

Другим ключевым компонентом клеточного цикла, который регулируется CBP, является комплекс/циклосома, способствующий анафазе (APC/C). Этот комплекс состоит из многочисленных субъединиц, которые сгруппированы в два субдомена, «Дуговая лампа» и «Платформа», и функционирует как убиквитинлигаза E3 , которая нацелена на компоненты, связанные с клеточным циклом, такие как циклин B , секурин и PLK1 для протеасом. деградация. [ 32 ] [ 33 ] Было показано, что две субъединицы APC/C напрямую взаимодействуют с CBP: AP5, который расположен в субдомене платформы, и AP7, расположенный в субдомене дуговой лампы. [ 32 ] [ 33 ] Эксперименты, проведенные с использованием RNAi для полного подавления CBP и p300, показали значительное увеличение концентраций белков для тех, на которые обычно нацелен APC/C, и вызвали остановку ряда клеток в митотической фазе клеточного цикла. [ 33 ]

Было показано, что CBP и p300 ацетилируют ключевые факторы, участвующие в различных процессах репарации ДНК , включая эксцизионную репарацию оснований , эксцизионную репарацию нуклеотидов и негомологичное соединение концов . [ 23 ] CBP и p300 играют роль в ацетилировании белков ответа на повреждение ДНК , и эта посттрансляционная модификация влияет на их функцию. [ 23 ]

Роль в болезни

[ редактировать ]

Синдром Рубинштейна-Тайби

[ редактировать ]

Синдром Рубинштейна-Тайби (СРТ) — редкое генетическое заболевание, которое является результатом генетических мутаций либо в CBP, либо в p300. RTS типа 1, вызываемый мутациями CBP, для которого зарегистрировано более 500 различных вариантов, составляет примерно 55% всех случаев, тогда как RTS типа 2, вызываемый любым из почти 120 различных типов мутаций p300, составляет лишь 8% диагностированных случаев. [ 34 ] Было показано, что большинство этих мутаций вызывают потерю функции гена посредством делеций, точечных или усеченных мутаций. [ 12 ] Статистические данные показывают, что у пациентов с РТС повышен риск развития рака, причем примерно 5% этого риска приходится на педиатрические злокачественные новообразования, исходящие из нервного гребня. [ 12 ] У людей с РТС часто наблюдаются скелетные аномалии, нейроанатомические дефекты и психические нарушения, включая более низкий уровень интеллекта, дефицит внимания и нарушение координации движений. [ 22 ]

Рак с частыми мутациями CBP [ 12 ]
Тип рака Н % образцов мутировали
Фолликулярная лимфома 66 33.3
Плоскоклеточный рак кожи 77 28.6
В-клеточная лимфома маргинальной зоны 15 13.3
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 242 12.0
Рак слюнной железы 63 9.5
Рак мочевого пузыря 438 8.9
Карцинома эндометрия 337 8.0
Мелкоклеточная карцинома легких 52 7.7
ER+ Карцинома молочной железы 80 7.5

Рак

[ редактировать ]

Было показано, что CBP играет роль на каждой стадии развития опухоли. [ 8 ] Из-за своей решающей роли в регуляции пролиферации, роста, миграции и апоптоза клеток он считается онкогеном или супрессором опухоли. [ 5 ] Напротив, на сегодняшний день повышенная активность CBP связана с множеством различных злокачественных новообразований, включая рак молочной железы , рак легких , рак предстательной железы , колоректальный рак, острые лейкозы, рак головы и шеи и многие другие. [ 8 ] [ 11 ] [ 18 ] [ 12 ] Согласно Каталогу соматических мутаций при раке ( COSMIC ), наиболее распространенными генетическими мутациями при CBP являются миссенс-мутации (составляющие ~71% всех мутаций CBP). Наиболее частые мутации происходят в домене КАТ, что приводит в основном либо к снижению, либо к ингибированию активности ацетилтрансферазы. [ 12 ]

Гематологические злокачественные новообразования

[ редактировать ]

Эмбриональные мыши, гетерозиготные по CBP (Cbp +/- ) демонстрировали « экстрамедуллярный гемопоэз , снижение клеточности костного мозга (более низкое соотношение костного мозга и жира) и аномалии кроветворной дифференцировки». [ 18 ] К возрасту 1 год у этих мышей наблюдалась повышенная заболеваемость лейкемией или гематологическими неоплазиями. [ 25 ] Интересно, что секвенирование опухоли показало потерю гетерозиготности по дикого типа аллели . [ 18 ] Одно из объяснений, предложенное для этих экспериментальных результатов, заключается в том, что CBP играет роль в самообновлении гемопоэтических стволовых клеток. [ 18 ]

что у пациентов с диагнозом острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром CBP начинает функционировать. Было показано, [ 12 ] Это происходит посредством хромосомных транслокаций между CBP и другой ацетилтрансферазой, называемой моноцитарным лейкозом цинкового пальца (MOZ), или между генами MORF (фактор, связанный с MOZ) и MLL (лейкоз смешанного происхождения). [ 12 ] В обоих случаях образуются слитые белки, в которых С-конец CBP теряется, а домены ацетилтрансферазы обоих белков остаются, что приводит к усилению активности КАТ и началу заболевания. [ 12 ]

пациентов с рецидивирующим случаем острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) были мутации домена CBP KAT. Сообщалось, что примерно у 18% [ 18 ]

Солидные опухоли

[ редактировать ]
Изображение создано с помощью Biorender.
Различные пути транскрипции активируются при раке за счет ассоциации β-катенина с CBP или его гомологом p300. Ингибирование ICG-001 влияет только на CBP/β-катенин.

Мутации CBP, хотя и относительно редкие, выявляются при раке легких . [ 21 ] Дальнейший анализ также показал, что на ранних стадиях онкогенеза респираторного эпителия наблюдается повышенная экспрессия CBP, а также AP-1 и циклина D1, факторов, которые, как известно, связаны с транскрипционной активностью CBP. Эта сверхэкспрессия может привести к последующим сигнальным событиям, которые способствуют развитию опухоли легких. [ 21 ]

Тяжесть заболевания колоректального рака и рака головы и шеи (HNSCC) связана с ассоциацией CBP с β-катенином, критическим фактором, участвующим в каноническом Wnt . сигнальном пути [ 11 ] [ 13 ] Ассоциация CBP с β-катенином приводит к транскрипции генов, ответственных за более агрессивные проявления рака, включая наличие популяций раковых стволовых клеток, снижение инфильтрации иммунных клеток и вероятность метастазирования. [ 13 ] Эксперименты по использованию низкомолекулярного ингибитора ассоциации β-катенин/CBP (ICG-001), который не блокирует ассоциацию p300/β-катенин, показали снижение канцерогенеза и усиление клеточной дифференцировки и апоптоза. [ 11 ] [ 13 ]

Повышенная передача сигналов ядерных гормонов, опосредованная рецепторами андрогена (AR) и эстрогена (ER), ответственна за ряд простаты и случаев рака молочной железы соответственно. [ 11 ] Известно, что CBP взаимодействует с AR и ER как в контексте коактиватора, так и в контексте ацетилтрансферазы. Было показано, что ингибирование активности CBP KAT снижает передачу сигналов AR и ER за счет снижения экспрессии рецепторов; это, в свою очередь, подавляет онкогенез обоих злокачественных новообразований. [ 11 ]

Метаболический гомеостаз

[ редактировать ]

Энергетический гомеостаз , основанный на балансе глюкозы и липидов , необходим для выживания организма. [ 6 ] Заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболической активности , включают ожирение , диабет 2 типа (СД2) и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). В контексте равновесия избыточное питание способствует липогенезу (синтезу липидов) в ответ на повышение концентрации глюкозы и инсулина, а голодание способствует β-окислению (распаду липидов) и глюконеогенезу (синтезу глюкозы). [ 6 ] Эксперименты, проведенные на мышах с ожирением, вызванным диетой, показали усиление липогенеза, вызванное избыточной экспрессией белка, связывающего регуляторные элементы стерола 1C ( SREBP1C ), который работает в координации с белком, связывающим реагирующие на углеводы элементы ( ChREBP ). Оба являются факторами транскрипции, критическими для липогенеза, и оба ацетилируются с помощью CBP, посттрансляционной модификации, которая увеличивает их транскрипционную активность. [ 6 ] Чтобы сбалансировать увеличение синтеза липидов, организму необходимо иметь возможность экспортировать макромолекулы из клеток и хранилищ. Микросомальный белок-переносчик триглицеридов ( MTP ) отвечает за сборку и секрецию липопротеинов и связывается с РНК-хеликазой DDX3, которая взаимодействует с CBP, вызывая ацетилирование HNF4 , что, в свою очередь, увеличивает скорость транскрипции MTP в петле положительной обратной связи. [ 6 ]

CBP также играет роль в регуляции гомеостаза глюкозы во время голодания. Исследования также показали, что глюкагон , гормон, вырабатываемый при низком уровне сахара в крови, активирует белок, связывающий ответный элемент цАМФ ( CREB ), который затем связывается с CBP в качестве коактиватора для транскрипции FOXO1. [ 6 ] FOXO1 является фактором транскрипции ферментов, включая глюкозо-6-фосфатазу и фосфоенолпируваткарбоксикиназу ( PECK1 ), которые необходимы для глюконеогенеза.

Неврологические расстройства

[ редактировать ]

Было показано, что CREB обладает нейропротекторными свойствами. [ 14 ] Из-за его связи с CBP понимание роли CBP в неврологических путях и того, как аберрации влияют на заболевание, становится все более интересным. Было разработано множество моделей животных для оценки изменений в двигательных функциях, функциях обучения и памяти у мышей с мутациями CBP. Мыши с условным нокаутом (cKO), которые были гемизиготными по CBP или имели точковые мутации CBP, демонстрировали дефекты памяти, особенно связанные с долговременной памятью . [ 22 ] У мышей с гомозиготными точковыми мутациями в домене CBP KIX наблюдалось нарушение обучения и выполнения двигательных навыков. [ 22 ] В сочетании с неврологическими проблемами, с которыми сталкиваются пациенты с РТС (более низкий уровень интеллекта, дефицит внимания), СВР обусловлено множеством неврологических симптомов, характерных для многих различных типов заболеваний.

Расстройства алкогольного спектра плода

[ редактировать ]

Расстройства алкогольного спектра плода (ФАСН) — это класс заболеваний, которые все возникают в результате воздействия алкоголя во время беременности. [ 22 ] Симптомы этих расстройств включают плохое обучение, зависящее от мозжечка, координацию движений и нарушение равновесия. [ 22 ] У крыс с ФАСН было показано, что у них были снижены концентрации CBP и меньшее количество ацетилирования H3 и H4. [ 22 ]

болезнь Хантингтона

[ редактировать ]
Основная статья: болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БГ) — смертельное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате генетической мутации гена Хантингтина, вызывающей синтез мутированного белка хантингтина (Htt). [ 22 ] Симптомами, наиболее часто связанными с этим заболеванием, являются двигательные расстройства, включая нарушение двигательной функции, изменение поведения и когнитивные нарушения, что в конечном итоге приводит к деменции. [ 35 ] На животных моделях наблюдалось, что у субъектов с HD наблюдалось снижение активности CBP и снижение ацетилирования гистонов нейронов. [ 22 ] Исследования показали, что mutHtt напрямую взаимодействует с CBP. Была выдвинута гипотеза, что мутантный Htt либо способен разрушать CBP, либо напрямую ингибирует ацетилтрансферазный домен CBP. [ 22 ] [ 14 ]

болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]
Основная статья: болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, патология которого диагностируется на основании наличия нейритных бляшек бета-амилоида (Аβ) и нейрофибриллярных тау-клубков (τ). [ 22 ] Поскольку точные причины заболевания до конца не изучены, существует ряд различных механизмов, с помощью которых предположительно СВР играет роль в прогрессировании БА. Во многих случаях семейной болезни Альцгеймера с ранним началом (FAD) наблюдаются мутации белков, составляющих фермент, ответственный за образование бляшек Aβ. Активность CBP снижается в отсутствие этих белков ( пресенилин 1 или пресенилин 2 ). [ 16 ] [ 22 ] Кроме того, на мышиных моделях AD было показано снижение ацетилирования гистонов нейронов, критической функции CBP. [ 22 ]

Ингибирование CBP

[ редактировать ]

Учитывая контроль CBP над широким спектром физиологических процессов, разработка ингибиторов активности CBP становится все более важной в качестве потенциальной терапии. На сегодняшний день лишь часть того, что было обнаружено, дошла до клинических испытаний.

Соединения, ингибирующие CBP
Лекарство Стадия разработки Заболевание(я)/целевые области Ссылка
А-485 In vitro/in vivo Гематологические злокачественные новообразования, положительный результат на андрогенные рецепторы

рак простаты

[ 36 ]
C646 In vitro/in vivo Солидные опухоли, спасение ацетилированием нейроэпителиальных гистонов [ 8 ]
CBP30 В пробирке Аутоиммунные заболевания [ 8 ]
CCS1477 Этап 1б/2а Рак простаты, устойчивый к кастрации,

гематологические злокачественные новообразования

[ 10 ] [ 8 ]
CPI-637 In vitro/in vivo Кастрационно-резистентный рак простаты [ 37 ]
dCBP-1 В кремнии Множественная миелома (ММ) [ 38 ]
DC_CP20 В кремнии Лейкемия [ 8 ]
Е7386 Этап 1 Солидные опухоли, предотвращает белок-белок β-катенин/CBP

взаимодействия

[ 39 ]
Гарцинол In vitro/in vivo Рак пищевода [ 36 ]
ГНЕ-049 In vitro/in vivo Рак молочной железы и простаты [ 38 ]
ГНЕ-207 In vitro/in vivo Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), потенциальные другие

гематологические злокачественные новообразования

[ 8 ]
ГНЕ-781 In vitro/in vivo Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), потенциальные другие

гематологические злокачественные новообразования, рак простаты и молочной железы

[ 38 ] [ 8 ] [ 40 ]
ОБД1 In vitro/in vivo Почечно-клеточный рак [ 8 ] [ 41 ]
Я-CBP112 In vitro/in vivo Бромодомен CBP [ 8 ]
ИКГ-001 In vitro/in vivo Колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи [ 11 ] [ 13 ]
КЦН1 In vitro/in vivo Глиома [ 8 ] [ 42 ]
МИБМИМ В кремнии Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), предотвращает CBP/Myb

белок-белковые взаимодействия

[ 8 ]
СЛЕДУЮЩИЙ In vitro/in vivo Аденокарцинома легких [ 8 ]
НЕО2734 In vitro/in vivo Рак простаты [ 8 ]
Никур В кремнии Желудочно-кишечный рак [ 8 ]
ОМ1 In vitro/in vivo Предотвращает белок-белковое взаимодействие CBP/HIF-1α. [ 8 ]
ПРИ-724 In vitro/in vivo Фиброз печени [ 6 ]
ПУ139 In vitro/in vivo Нейробластома [ 36 ]
Y08197 В пробирке Кастрационно-резистентный рак простаты [ 37 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000005339 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022521 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г Чан Х.М., La Thange NB (июль 2001 г.). «Белки p300/CBP: HAT для транскрипционных мостов и каркасов». Журнал клеточной науки . 114 (Часть 13): 2363–2373. дои : 10.1242/jcs.114.13.2363 . ПМИД   11559745 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Яо В, Ван Т, Хуан Ф (2018). «p300/CBP как ключевой датчик питания для энергетического гомеостаза печени и фиброза печени» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2018 : 8168791. doi : 10.1155/2018/8168791 . ПМК   5976926 . ПМИД   29862292 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г Во Н, Гудман Р.Х. (апрель 2001 г.). «CREB-связывающий белок и p300 в регуляции транскрипции» . Журнал биологической химии . 276 (17): 13505–13508. дои : 10.1074/jbc.R000025200 . ПМИД   11279224 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С Акинсику О.Э., Соремекун О.С., Солиман М.Э. (февраль 2021 г.). «Обновленные данные и потенциальные возможности в исследовании CBP [белка, связывающего элемент ответа циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (CREB)] с использованием вычислительных методов» . Белковый журнал . 40 (1): 19–27. дои : 10.1007/s10930-020-09951-8 . ПМЦ   7868315 . ПМИД   33394237 .
  9. ^ Го П, Чен В, Ли Х, Ли М, Ли Л (октябрь 2018 г.). «Модификации ацетилирования гистонов при раке молочной железы и их терапевтическое значение». Патологические и онкологические исследования . 24 (4): 807–813. дои : 10.1007/s12253-018-0433-5 . ПМИД   29948617 . S2CID   47020435 .
  10. ^ Jump up to: а б Хэ ZX, Вэй Б.Ф., Чжан X, Гун Ю.П., Ма Л.И., Чжао В. (январь 2021 г.). «Текущее развитие ингибиторов CBP/p300 за последнее десятилетие». Европейский журнал медицинской химии . 209 : 112861. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112861 . ISSN   0223-5234 . ПМИД   33045661 . S2CID   222319204 .
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Бордонаро М., Лазарова Д.Л. (июль 2015 г.). «CREB-связывающий белок, p300, бутират и передача сигналов Wnt при колоректальном раке» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 21 (27): 8238–8248. дои : 10.3748/wjg.v21.i27.8238 . ПМК   4507093 . ПМИД   26217075 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Аттар Н., СК Курдистан (март 2017 г.). «Использование лизин-ацетилтрансфераз EP300 и CREBBP раком» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 7 (3): а026534. doi : 10.1101/cshperspect.a026534 . ПМЦ   5334244 . ПМИД   27881443 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и Карта В.К., Аламуд К.А., Садыков К., Нгуен BC, Ларош Ф., Фенг Х. и др. (июль 2018 г.). «Функциональный и геномный анализ раскрывает терапевтический потенциал воздействия на активность β-катенина/CBP при раке головы и шеи» . Геномная медицина . 10 (1): 54. дои : 10.1186/s13073-018-0569-7 . ПМК   6053793 . ПМИД   30029671 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и Руо С., Леффлер Дж.П., Бутилье А.Л. (сентябрь 2004 г.). «Нацеливание на потерю функции CREB-связывающего белка (CBP) как терапевтическая стратегия при неврологических расстройствах». Биохимическая фармакология . 68 (6): 1157–1164. дои : 10.1016/j.bcp.2004.05.035 . ПМИД   15313413 .
  15. ^ Ван Х, Сюй Дж, Лазарович П, Кирион Р, Чжэн В (30 августа 2018 г.). «Белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB): возможная связь сигнальной молекулы в патофизиологии шизофрении» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 255. doi : 10.3389/fnmol.2018.00255 . ПМК   6125665 . ПМИД   30214393 .
  16. ^ Jump up to: а б Амидфар М., де Оливейра Дж., Кучарска Э., Будни Дж., Ким Ю.К. (сентябрь 2020 г.). «Роль CREB и BDNF в нейробиологии и лечении болезни Альцгеймера». Науки о жизни . 257 : 118020. doi : 10.1016/j.lfs.2020.118020 . ПМИД   32603820 . S2CID   220287306 .
  17. ^ Стивен А., Фридрих М., Янк П., Хаймер Н., Будчиес Дж., Денкерт С., Селигер Б. (октябрь 2020 г.). «Что включает CREB? И выключает? И почему это имеет значение?» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 77 (20): 4049–4067. дои : 10.1007/s00018-020-03525-8 . ПМЦ   7532970 . ПМИД   32347317 .
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Дутта Р., Тиу Б., Сакамото К.М. (сентябрь 2016 г.). «Активность ацетилтрансферазы CBP/p300 при гематологических злокачественных новообразованиях». Молекулярная генетика и обмен веществ . 119 (1–2): 37–43. дои : 10.1016/j.ymgme.2016.06.013 . ПМИД   27380996 .
  19. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Дайсон Х.Дж., Райт П.П. (март 2016 г.). «Роль внутреннего белкового расстройства в функции и взаимодействии транскрипционных коактиваторов CREB-связывающего белка (CBP) и p300» . Журнал биологической химии . 291 (13): 6714–6722. дои : 10.1074/jbc.R115.692020 . ПМЦ   4807259 . ПМИД   26851278 .
  20. ^ Jump up to: а б с Сапио Л., Сальзилло А., Рагоне А., Иллиано М., Спина А., Навильо С. (октябрь 2020 г.). «Нацеливание на CREB в терапии рака: ключевой кандидат или один из многих? Обновление» . Раки . 12 (11): 3166. doi : 10.3390/cancers12113166 . ПМЦ   7693618 . ПМИД   33126560 .
  21. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Карамузис М.В., Константинопулос П.А., Папавассилиу А.Г. (апрель 2007 г.). «Роль CREB-связывающего белка (CBP)/p300 в онкогенезе респираторного эпителия» . Клеточные исследования . 17 (4): 324–332. дои : 10.1038/cr.2007.10 . ПМИД   17372613 . S2CID   36084602 .
  22. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Валор Л.М., Виоска Дж., Лопес-Аталая Х.П., Барко А. (31 июля 2013 г.). «Лизин-ацетилтрансферазы CBP и p300 как терапевтические мишени при когнитивных и нейродегенеративных расстройствах» . Текущий фармацевтический дизайн . 19 (28): 5051–5064. дои : 10.2174/13816128113199990382 . ПМЦ   3722569 . ПМИД   23448461 .
  23. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Дутто I, Скалера С, Проспери Э (апрель 2018 г.). «CREBBP и лизин-ацетилтрансферазы p300 в реакции на повреждение ДНК» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 75 (8): 1325–1338. дои : 10.1007/s00018-017-2717-4 . ПМЦ   11105205 ​​. ПМИД   29170789 . S2CID   3951961 .
  24. ^ Муллан П.Б., Куинн Дж.Э., Харкин Д.П. (сентябрь 2006 г.). «Роль BRCA1 в регуляции транскрипции и контроле клеточного цикла». Онкоген . 25 (43): 5854–5863. дои : 10.1038/sj.onc.1209872 . ПМИД   16998500 . S2CID   41157893 .
  25. ^ Jump up to: а б с д и ж Блобель Г.А. (01.02.2000). «CREB-связывающий белок и p300: молекулярные интеграторы гемопоэтической транскрипции» . Кровь . 95 (3): 745–755. дои : 10.1182/blood.V95.3.745.003k05_745_755 . ISSN   1528-0020 . ПМИД   10648382 .
  26. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ньютон А.Л., Шарп Б.К., Кван А., Маккей Дж.П., Кроссли М. (май 2000 г.). «Домен трансактивации в богатой цистеином/гистидином области 1 CBP включает два новых цинксвязывающих модуля» . Журнал биологической химии . 275 (20): 15128–15134. дои : 10.1074/jbc.M910396199 . ПМИД   10748221 .
  27. ^ Кантор А.Б., Оркин С.Х. (май 2002 г.). «Транскрипционная регуляция эритропоэза: дело с участием нескольких партнеров». Онкоген . 21 (21): 3368–3376. дои : 10.1038/sj.onc.1205326 . ПМИД   12032775 . S2CID   33364155 .
  28. ^ Сиддик Х., Рао В.Н., Редди Э.С. (август 2009 г.). «CBP-опосредованное посттрансляционное N-гликозилирование BRCA2» . Международный журнал онкологии . 35 (2): 387–391. дои : 10.3892/ijo_00000351 . ПМИД   19578754 .
  29. ^ Jump up to: а б Айт-Си-Али С., Рамирес С., Барре FX, Дхисси Ф., Магнаги-Жаулин Л., Жиро Дж.А. и др. (ноябрь 1998 г.). «Активность гистонацетилтрансферазы CBP контролируется циклозависимыми киназами и онкопротеином E1A». Природа . 396 (6707): 184–186. Бибкод : 1998Natur.396..184A . дои : 10.1038/24190 . ПМИД   9823900 . S2CID   4340781 .
  30. ^ Чжан Х, Конг Ц, Ван Дж, Цзян Ю, Хуа Х (ноябрь 2020 г.). «Комплексная роль передачи сигналов цАМФ-РКА-CREB при раке» . Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 32. дои : 10.1186/s40164-020-00191-1 . ПМЦ   7684908 . ПМИД   33292604 .
  31. ^ Рубин С.М., Сейдж Дж., Скотхайм Дж.М. (октябрь 2020 г.). «Интеграция старой и новой парадигм управления G1/S» . Молекулярная клетка . 80 (2): 183–192. doi : 10.1016/j.molcel.2020.08.020 . ПМЦ   7582788 . ПМИД   32946743 .
  32. ^ Jump up to: а б Бодруг Т., Уэлш К.А., Хинкль М., Эмануэле М.Дж., Браун Н.Г. (24 мая 2021 г.). «Сложные регуляторные механизмы комплекса/циклосомы, способствующего анафазе, и его роль в регуляции хроматина» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 9 : 687515. doi : 10.3389/fcell.2021.687515 . ПМК   8182066 . ПМИД   34109183 .
  33. ^ Jump up to: а б с Тернелл А.С., Стюарт Г.С., Гранд Р.Дж., Рукс С.М., Мартин А., Ямано Х. и др. (декабрь 2005 г.). «APC/C и CBP/p300 взаимодействуют, регулируя транскрипцию и развитие клеточного цикла». Природа . 438 (7068): 690–695. Бибкод : 2005Natur.438..690T . дои : 10.1038/nature04151 . ПМИД   16319895 . S2CID   4432156 .
  34. ^ Ван Гилс Дж., Магдинье Ф., Фергелот П., Лакомб Д. ​​(июнь 2021 г.). «Синдром Рубинштейна-Тейби: модель эпигенетического расстройства» . Гены . 12 7):968.doi : ( 10.3390/gen12070968 . ПМК   8303114 . ПМИД   34202860 .
  35. ^ Ким С., Юсефян-Джази А., Чхве Ш., Чанг И, Ли Дж., Рю Х. (ноябрь 2021 г.). «Неклеточные автономные и эпигенетические механизмы болезни Хантингтона» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (22): 12499. doi : 10.3390/ijms222212499 . ПМЦ   8617801 . ПМИД   34830381 .
  36. ^ Jump up to: а б с Ван Ю, Се Q, Тан Х, Ляо М, Чжу С, Чжэн ЛЛ и др. (ноябрь 2021 г.). «Нацеливание на эпигенетические пути рака с помощью низкомолекулярных соединений: терапевтическая эффективность и комбинированная терапия». Фармакологические исследования . 173 : 105702. doi : 10.1016/j.phrs.2021.105702 . ПМИД   34102228 . S2CID   235378858 .
  37. ^ Jump up to: а б Акинсику О.Э., Соремекун О.С., Олоту Ф.А., Солиман М.Е. (2020). «Изучение роли Asp1116 в селективном нацеливании лекарств на CREBcAMP-чувствительный элемент-связывающий белок, вовлеченный в рак простаты». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 23 (3): 178–184. дои : 10.2174/1386207323666200219122057 . ПМИД   32072894 . S2CID   211193693 .
  38. ^ Jump up to: а б с Уодделл А.Р., Хуан Х., Ляо Д. (июнь 2021 г.). «CBP / p300: критические коактиваторы ядерных рецепторов стероидных гормонов и новые терапевтические цели при раке простаты и молочной железы» . Раки . 13 (12): 2872. doi : 10.3390/cancers13122872 . ПМЦ   8229436 . ПМИД   34201346 .
  39. ^ «CREB-связывающий белок (CBP)/ингибитор β-катенина E7386, созданный совместно Eisai и PRISM BioLab, прошел клинический POC (доказательство концепции) | Выпуск новостей: 2021 | Eisai Co., Ltd» . www.eisai.com . Проверено 4 декабря 2021 г.
  40. ^ Ромеро Ф.А., Мюррей Дж., Лай К.В., Цуй В., Альбрехт Б.К., Ан Л. и др. (ноябрь 2017 г.). «GNE-781, высокоэффективный и селективный бромодоменный ингибитор циклического аденозинмонофосфатного элемента, связывающего белок, связывающий белок (CBP)». Журнал медицинской химии . 60 (22): 9162–9183. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00796 . ПМИД   28892380 .
  41. ^ Фарриа А., Ли В., Дент С.Ю. (сентябрь 2015 г.). «КАТ при раке: функции и методы лечения» . Онкоген . 34 (38): 4901–4913. дои : 10.1038/onc.2014.453 . ПМК   4530097 . ПМИД   25659580 .
  42. ^ Инь С., Калуз С., Деви Н.С., Джаббар А.А., де Норонья Р.Г., Мун Дж. и др. (декабрь 2012 г.). «Арилсульфонамид KCN1 ингибирует рост глиомы in vivo и препятствует передаче сигналов HIF, нарушая взаимодействие HIF-1α с кофакторами p300/CBP» . Клинические исследования рака . 18 (24): 6623–6633. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0861 . ПМЦ   3518680 . ПМИД   22923450 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CREB-binding_protein&oldid=1227043736"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fcfff8e18b174610637faa0333db65e5__1717397760
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fc/e5/fcfff8e18b174610637faa0333db65e5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CREB-binding protein - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)