Переход G1/S
Переход G1 /S — это этап клеточного цикла на границе между фазой G1 , в которой клетка растет, и фазой S , во время которой реплицируется ДНК . [1] Он регулируется контрольными точками клеточного цикла , обеспечивающими целостность клеточного цикла, и последующая S-фаза может приостанавливаться в ответ на неправильно или частично реплицированную ДНК. [2] Во время этого перехода клетка принимает решения о пребывании в состоянии покоя (входе G0 ), дифференцировке , восстановлении ДНК или пролиферации на основе сигналов окружающей среды и входных молекулярных сигналов. [3] Переход G1/S происходит поздно в G1, и отсутствие или неправильное применение этой тщательно регулируемой контрольной точки может привести к клеточной трансформации и болезненным состояниям, таким как рак . [4] [1]
Во время этого перехода димер G1 циклина D -Cdk4/6 фосфорилирует ретинобластому, высвобождая транскрипционный фактор E2F , который затем управляет переходом из G1 в S-фазу. Переход G1/S строго регулируется фактором транскрипции p53 , чтобы остановить клеточный цикл при повреждении ДНК. [5]
Это «точка невозврата», за которой клетка начинает делиться; у дрожжей это называется начальной точкой , а у многоклеточных эукариот — точкой ограничения (R-точка). [2] [6] Если клетка проходит переход G1/S, клетка продолжит клеточный цикл независимо от поступающих митогенных факторов из-за петли положительной обратной связи транскрипции G1-S. [2] Петли положительной обратной связи включают циклины G1 и накопление E2F. [2]
Обзор клеточного цикла
[ редактировать ]Клеточный цикл — это процесс, в котором упорядоченный набор событий приводит к росту и делению двух дочерних клеток. Клеточный цикл — это цикл, а не линейный процесс, поскольку две образующиеся дочерние клетки повторяют этот цикл. Этот процесс состоит из двух основных фаз: интерфазы , в которой клетка растет и синтезирует копию своей ДНК, и митотической (М) фазы, во время которой клетка отделяет свою ДНК и делится на две новые дочерние клетки. [7] Интерфаза далее делится на фазу G1 (GAP 1), фазу S (синтез), фазу G2 (GAP 2) и фазу митоза (M), которая, в свою очередь, распадается на митоз и цитокинез . После цитокинеза, во время фазы G1, клетки контролируют окружающую среду на наличие потенциальных факторов роста, увеличиваются в размерах и, как только достигают порогового размера (рРНК и общего содержания белка, характерного для данного типа клеток), они начинают переходить через S-фазу. [8] Во время S-фазы клетка также дублирует центросому или центр организации микротрубочек , что имеет решающее значение для разделения ДНК в М-фазе. После полного синтеза ДНК клетка переходит в фазу G2, где она продолжает расти, готовясь к митозу. После интерфазы клетка переходит в митоз, состоящий из четырех подстадий: профазы , анафазы , метафазы и телофазы . При митозе ДНК конденсируется в хромосомы , которые выстраиваются в линию и разделяются митотическим веретеном . [9] После разделения дубликатов ДНК на противоположных концах клетки цитоплазма клетки разделяется на две части во время цитокинеза, в результате чего образуются две дочерние клетки. [7]
Регуляция клеточного цикла
[ редактировать ]Как и большинство процессов в организме, клеточный цикл строго регулируется, чтобы предотвратить синтез мутировавших клеток и неконтролируемое деление клеток, которое приводит к образованию опухоли . [10] Система контроля клеточного цикла основана на биохимии : белки фактора, способствующего митозу (MPF), контролируют переход от одной фазы к другой на основе ряда контрольных точек. MPF представляет собой белковый димер, состоящий из циклина и циклин-зависимой киназы (Cdk), сериновой и треониновой киназы , которые объединяются в разные моменты цикла, чтобы контролировать продвижение клеток в течение цикла. Когда циклин связывается с Cdk, Cdk активируется и фосфорилирует серин и треонин на других белках, вызывая активацию и деградацию других белков, позволяя клетке пройти клеточный цикл. [7]
Г 1 /переход
[ редактировать ]В середине и конце G1 фазы циклин D, связанный с Cdk4/6 , активирует экспрессию циклин- Cdk компонентов S-фазы; однако клетка не хочет, чтобы циклины S-фазы становились активными в G 1 . [7] Следовательно, присутствует ингибитор, белок Slc-1, который взаимодействует с димером так, что димер циклин-Cdk S-фазы остается неактивным до тех пор, пока клетка не будет готова перейти в S-фазу. [7] После того, как клетка выросла и готова синтезировать ДНК, G 1 циклин-Cdks фосфорилирует ингибитор циклина S-фазы, передающий сигнал убиквитинирования, что приводит к добавлению групп к ингибитору. Убиквитинирование ингибитора сигнализирует SCF / протеасоме о необходимости разлагать ингибитор, высвобождая его и позволяя S-фазе циклин-Cdk активироваться, и клетка переходит в S-фазу. Находясь в S-фазе, циклин-Cdks фосфорилирует несколько факторов репликационного комплекса, способствуя репликации ДНК, заставляя ингибирующие белки выпадать из репликационных комплексов или посредством активации компонентов репликационного комплекса, чтобы вызвать инициацию репликации ДНК. [11]
Белок ретинобластомы (pRB) и переход G1/S
[ редактировать ]
Другой димер, присутствующий в середине G1, состоит из белка ретинобластомы ( pRB ) и транскрипционного фактора E2F . Когда pRb связан с E2F, E2F неактивен. Поскольку циклин D синтезируется и активирует Cdk4/6, циклин-Cdk нацелен на фосфорилирование белка Rb. При фосфорилировании pRb меняет конформацию, так что E2F высвобождается и активируется, связываясь с расположенными выше областями генов, инициируя экспрессию. В частности, E2F управляет экспрессией других циклинов, включая циклины E и A , а также генов, необходимых для репликации ДНК. Циклин E либо фосфорилирует больше pRb для дальнейшей активации E2F и способствует экспрессии большего количества циклина E, либо обладает способностью увеличивать свою экспрессию. Циклин E также взаимодействует с Cdk2, приводя клеточный цикл к переходу от фазы G1 к фазе S. [12]
Роль ретинобластомы в опухолеобразовании
[ редактировать ]Ретинобластома (Rb) — это рак глаза, вызванный мутантным белком pRb. [7] Когда pRb мутирует, он становится нефункциональным и не способен ингибировать экспрессию транскрипционного фактора E2F . Следовательно, E2F всегда активен и заставляет клеточный цикл переходить от фазы G1 к фазе S. В результате рост и деление клеток не регулируются, что приводит к образованию опухоли в глазу. [10]
Контрольные точки клеточного цикла
[ редактировать ]Чтобы обеспечить правильное деление клеток, клеточный цикл использует многочисленные контрольные точки для мониторинга прогресса клеток и остановки цикла, когда процессы идут не так, как надо. Эти контрольные точки включают четыре контрольные точки повреждения ДНК , одну контрольную точку нереплицируемой ДНК в конце G2, одну контрольную точку сборки веретена при митозе и контрольную точку сегрегации хромосом во время митоза. [10]
p53 как регулятор
[ редактировать ]
Между фазами G1 и S возникают три контрольные точки повреждения ДНК, обеспечивающие правильный рост и синтез ДНК перед делением клеток. Поврежденная ДНК во время G1, перед входом в S-фазу и во время S-фазы приводит к экспрессии белка ATM/R . Белок ATM/R затем стабилизирует и активирует фактор транскрипции p53 , чтобы он мог связываться с расположенными выше областями генов, индуцируя экспрессию белков, включая p21CIP. p21CIP связывается и ингибирует любой циклин-cdk, присутствующий в клеточном цикле, останавливая цикл до тех пор, пока повреждение ДНК не будет исправлено. [13]
Дополнительные процессы на контрольных точках повреждения ДНК
[ редактировать ]Из четырех контрольных точек повреждения ДНК две имеют дополнительный процесс мониторинга повреждений ДНК, помимо активации р53. Перед входом в S-фазу и во время S-фазы ATM/R также активирует Chk1/2, который ингибирует Cdc25A , белок, ответственный за активацию димеров циклин-Cdk. Без активации димера циклина клетка не может пройти цикл. Эти две контрольные точки имеют дополнительные процессы регуляции, поскольку репликация поврежденной ДНК в S-фазе может быть вредной для клетки и, что более важно, для организма. [7]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Бартек Дж., Лукас Дж. (февраль 2001 г.). «Пути, управляющие переходом G1/S, и их реакция на повреждение ДНК». Письма ФЭБС . 490 (3): 117–22. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02114-7 . ПМИД 11223026 . S2CID 16090531 .
- ^ Jump up to: а б с д Бертоли С., Скотхайм Дж. М., де Брюин Р. А. (август 2013 г.). «Контроль транскрипции клеточного цикла во время фаз G1 и S» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 14 (8): 518–28. дои : 10.1038/nrm3629 . ПМК 4569015 . ПМИД 23877564 .
- ^ Массаге Ж (ноябрь 2004 г.). «Контроль клеточного цикла G1 и рак». Природа . 432 (7015): 298–306. Бибкод : 2004Natur.432..298M . дои : 10.1038/nature03094 . ПМИД 15549091 . S2CID 4428026 .
- ^ Бартек Дж., Лукас Дж. (февраль 2001 г.). «Пути, управляющие переходом G1/S, и их реакция на повреждение ДНК». Письма ФЭБС . 490 (3): 117–22. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02114-7 . ПМИД 11223026 . S2CID 16090531 .
- ^ Лодиш Х., Берк А., Кайзер С., Кригер М. (2012). Молекулярно-клеточная биология (7-е изд.). Фриман, WH & Company. ISBN 978-1-4641-0981-2 .
- ^ Тенга М.Ю., Лазар И.М. (январь 2013 г.). «Протеомный снимок клеточного цикла рака молочной железы: точка перехода G1/S» . Протеомика . 13 (1): 48–60. дои : 10.1002/pmic.201200188 . ПМЦ 4123745 . ПМИД 23152136 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Лодиш Х., Берк А., Кайзер С., Кригер М. (2012). Молекулярно-клеточная биология (7-е 13-е изд.). Фриман, WH & Company. ISBN 978-1-4641-0981-2 .
- ^ Дажинкевич, З; Шарплесс, Т; Стаяно-Койко, Л; Меламед, MR (1980). «Подразделения фазы G1 клеточного цикла, обнаруженные с помощью проточной цитометрии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (11): 6696–9. Бибкод : 1980PNAS...77.6696D . дои : 10.1073/pnas.77.11.6696 . ПМК 350355 . ПМИД 6161370 .
- ^ «Фазы клеточного цикла» . ХанАкадемия .
- ^ Jump up to: а б с Алао JP (апрель 2007 г.). «Регуляция деградации циклина D1: роль в развитии рака и потенциал терапевтических изобретений» . Молекулярный рак . 6:24 . дои : 10.1186/1476-4598-6-24 . ПМК 1851974 . ПМИД 17407548 .
- ^ Поли А (2015). Новые DAG-зависимые механизмы модулируют прогрессирование клеточного цикла [Диссертация] . Биомедицинские науки (докторская диссертация). дои : 10.6092/unibo/amsdottorato/6739 .
- ^ Фадила Г., Джинхо Х., Ваддади Н., Аббас Т. (2015). «Новая регуляция стабильности циклина D1 и реакция на повреждение ДНК». Материалы 106-го ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака . 75 (15 Дополнение): 3786. doi : 10.1158/1538-7445.AM2015-3786 .
- ^ Ван X, Симпсон Э.Р., Браун К.А. (декабрь 2015 г.). «p53: Защита от роста опухоли, помимо воздействия на клеточный цикл и апоптоз». Исследования рака . 75 (23): 5001–7. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0563 . ПМИД 26573797 .