Бромодомен
| Бромодомен | |||
|---|---|---|---|
 Ленточная диаграмма бромодомена GCN5 из Saccharomyces cerevisiae , окрашенного от синего ( N-конец ) до красного ( С-конец ). [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Бромодомен | ||
| Пфам | PF00439 | ||
| ИнтерПро | ИПР001487 | ||
| УМНЫЙ | SM00297 | ||
| PROSITE | PDOC00550 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1б91 / СКОПе / СУПФАМ | ||
| CDD | cd04369 | ||
| |||
Бромодомен примерно из 110 аминокислот представляет собой белковый домен, состоящий , который распознает ацетилированные остатки лизина , например, на N -концевых хвостах гистонов . Бромодомены, как «читатели» ацетилирования лизина, отвечают за преобразование сигнала, переносимого ацетилированными остатками лизина, и перевод его в различные нормальные или аномальные фенотипы. [ 2 ] Их сродство выше к регионам, где поблизости существуют множественные сайты ацетилирования. Это узнавание часто является предпосылкой для ассоциации белок-гистон и ремоделирования хроматина . Сам домен имеет складку белка all-α , пучок из четырех альфа-спиралей, каждая из которых разделена петлевыми областями различной длины, которые образуют гидрофобный карман, распознающий ацетиллизин. [ 1 ] [ 3 ]
Открытие
[ редактировать ]Бромодомен был идентифицирован как новый структурный мотив Джоном В. Тамкуном и его коллегами, изучавшими дрозофилы ген Brahma / brm , и показал сходство последовательностей с генами, участвующими в активации транскрипции. [ 4 ] Название «бромодомен» происходит от связи этого домена с Брахмой и не связано с химическим элементом бромом .
Бромодоменсодержащие белки
[ редактировать ]Бромодомен-содержащие белки могут выполнять самые разнообразные функции: от активности гистон-ацетилтрансферазы и ремоделирования хроматина до транскрипционного опосредования и совместной активации. Из 43 известных в 2015 году 11 имели два бромодомена, а один белок имел 6 бромодоменов. [ 2 ] Подробно описаны получение, биохимический анализ и определение структуры белков, содержащих бромодомены. [ 5 ]
Семейство бром- и экстратерминальных доменов (BET)
[ редактировать ]Хорошо известным примером семейства бромодоменов является семейство BET (бромодомен и экстратерминальный домен). Членами этого семейства являются BRD2 , BRD3 , BRD4 и BRDT . [ 6 ]
Другой
[ редактировать ]Однако такие белки, как ASH1L, также содержат бромодомен. Дисфункция белков BRD связана с такими заболеваниями, как плоскоклеточный рак человека и другие формы рака. [ 7 ] Гистоновые ацетилтрансферазы , включая EP300 и PCAF , помимо доменов ацетилтрансферазы имеют бромодомены. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Не считающимися частью семейства BET (но содержащими бромодомен) являются BRD7 и BRD9 .
Роль в заболеваниях человека
[ редактировать ]Роль бромодоменов в трансляции дерегулированного клеточного ацетилома в фенотипы заболеваний была недавно открыта благодаря разработке низкомолекулярных ингибиторов бромодомена. Это революционное открытие показало, что белки, содержащие бромодомены, играют ключевую роль в биологии рака, а также в воспалении. [ 11 ] и ремиелинизация при рассеянном склерозе . [ 2 ]
Члены семейства BET являются мишенями как в раке человека, так и в раке человека. [ 12 ] [ 13 ] и рассеянный склероз. [ 14 ] Ингибиторы БЭТ показали терапевтический эффект на нескольких доклинических моделях рака и в настоящее время проходят клинические испытания в США. [ 15 ] Их применение при рассеянном склерозе все еще находится на доклинической стадии.
низкомолекулярные ингибиторы бромодоменных белков, не относящихся к BET, BRD7 и BRD9 . Также были разработаны [ 16 ] [ 17 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б PDB : 1e6i ; Оуэн Д.Д., Орнаги П., Ян Дж.К., Лоу Н., Эванс П.Р., Балларио П., Нойхаус Д., Филетичи П., Трэверс А.А. (ноябрь 2000 г.). «Структурная основа распознавания ацетилированного гистона H4 бромодоменом гистон-ацетилтрансферазы gcn5p» . ЭМБО Дж. 19 (22): 6141–9. дои : 10.1093/emboj/19.22.6141 . ПМК 305837 . ПМИД 11080160 .
- ^ Jump up to: а б с Нтранос, Ахиллес; Казачча, Патриция (2016). «Бромодомены: перевод слов ацетилирования лизина в повреждение и восстановление миелина» . Письма по неврологии . 625 : 4–10. дои : 10.1016/j.neulet.2015.10.015 . ПМЦ 4841751 . ПМИД 26472704 .
- ^ Цзэн Л., Чжоу М.М. (февраль 2002 г.). «Бромодомен: домен, связывающий ацетиллизин». ФЭБС Летт . 513 (1): 124–8. дои : 10.1016/S0014-5793(01)03309-9 . ПМИД 11911891 . S2CID 29706103 .
- ^ Тамкун Дж.В., Дойринг Р., Скотт М.П., Киссинджер М., Паттатуччи А.М., Кауфман Т.К., Кеннисон Дж.А. (февраль 1992 г.). «брама: регулятор гомеозисных генов дрозофилы, структурно родственный активатору транскрипции дрожжей SNF2/SWI2». Клетка . 68 (3): 561–72. дои : 10.1016/0092-8674(92)90191-E . ПМИД 1346755 . S2CID 27726226 .
- ^ Рен, К; Цзэн, Л; Чжоу, ММ (2016). Получение, биохимический анализ и определение структуры бромодомена, ацетил-лизинсвязывающего домена . Методы энзимологии. Том. 573. стр. 321–43. дои : 10.1016/bs.mie.2016.01.018 . ISBN 9780128053652 . ПМИД 27372760 .
- ^ Танигучи, Ясуши (07 ноября 2016 г.). «Семейство бромодоменов и экстратерминальных доменов (BET): функциональная анатомия паралогичных белков BET» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (11): 1849. doi : 10.3390/ijms17111849 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 5133849 . ПМИД 27827996 .
- ^ Филиппакопулос, Панагис (2012). «Распознавание гистонов и крупномасштабный структурный анализ семейства бромодоменов человека» . Клетка . 149 (1): 214–231. дои : 10.1016/j.cell.2012.02.013 . ПМЦ 3326523 . ПМИД 22464331 .
- ^ Дхаллуин, К; Карлсон, Дж. Э.; Цзэн, Л; Он, С; Аггарвал, АК; Чжоу, ММ; Чжоу, Мин-Мин (1999). «Структура и лиганд бромодомена гистонацетилтрансферазы». Природа . 399 (6735): 491–6. дои : 10.1038/20974 . ПМИД 10365964 . S2CID 1210925 .
- ^ Сантильян, Д.А.; Тайслер, CM; Райан, А.С.; Попович, Р; Стюарт, Т; Чжоу, ММ; Алкан, С; Железник-Ле, Нью-Джерси (2006). «Специфичность домена бромодомена и гистон-ацетилтрансферазы контролирует фенотип лейкоза смешанной линии» . Исследования рака . 66 (20): 10032–9. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 . ПМИД 17047066 .
- ^ Хэй, Д.А.; Федоров О; Мартин, С; Синглтон, округ Колумбия; Таллант, К; Уэллс, К; Пико, С; Филпотт, М; Монтейро, ОП; Роджерс, CM; Конвей, SJ; Руни, ТП; Тумбер, А; Япп, К; Филиппакопулос, П; Баннаж, Мэн; Мюллер, С; Кнапп, С; Шофилд, CJ ; Бреннан, ЧП (2014). «Открытие и оптимизация низкомолекулярных лигандов бромодоменов CBP/p300» . Журнал Американского химического общества . 136 (26): 9308–19. дои : 10.1021/ja412434f . ПМК 4183655 . ПМИД 24946055 .
- ^ Ван, Нянь; Ву, Жуньлю; Тан, Даолинь; Канг, Руи (19 января 2021 г.). «Семейство BET в иммунитете и болезнях» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 6 (1): 23. дои : 10.1038/s41392-020-00384-4 . ISSN 2059-3635 . ПМЦ 7813845 . ПМИД 33462181 .
- ^ Юнг, Мари; Джелато, Кэти А; Фернандес-Монтальван, Амори; Сигел, Стефан; Хендлер, Бернард (16 июня 2015 г.). «Нацеливание бромодоменов BET на лечение рака». Эпигеномика . 7 (3): 487–501. дои : 10.2217/эпи.14.91 . ПМИД 26077433 .
- ^ Да Коста, Д.; Агатангелу, А.; Перри, Т.; Уэстон, В.; Петерманн, Э.; Златанов, А.; Олдрейв, К.; Вэй, В.; Стюарт, Г. (19 июля 2013 г.). «Ингибирование BET как одиночный или комбинированный терапевтический подход при первичном педиатрическом остром лимфобластном лейкозе B-предшественника» . Журнал рака крови . 3 (7): е126. дои : 10.1038/bcj.2013.24 . ПМК 3730202 . ПМИД 23872705 .
- ^ Гасиас, Мар; Херона-Наварро, Гильермо; Плотников Александр Н.; Чжан, Гуантао; Цзэн, Лей; Каур, Джасбир; Мой, Грегори; Русинова, Елена; Родригес, Йоэль (2014). «Селективная химическая модуляция транскрипции генов способствует развитию линии олигодендроцитов» . Химия и биология . 21 (7): 841–854. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.05.009 . ISSN 1074-5521 . ПМК 4104156 . ПМИД 24954007 .
- ^ Ши, Цзюньвэй (2014). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . ПМЦ 4236231 . ПМИД 24905006 .
- ^ Кларк, П.Г.; Виейра, LC; Таллант, К; Федоров О; Синглтон, округ Колумбия; Роджерс, CM; Монтейро, ОП; Беннетт, Дж. М.; Баронио, Р; Мюллер, С; Дэниелс, Д.Л.; Мендес, Дж; Кнапп, С; Бреннан, ЧП; Диксон, диджей (2015). «LP99: открытие и синтез первого селективного ингибитора бромодомена BRD7/9» . Angewandte Chemie, международное издание . 54 (21): 6217–21. дои : 10.1002/anie.201501394 . ПМЦ 4449114 . ПМИД 25864491 .
- ^ Теодулу, Нью-Хэмпшир; Бэмборо, П; Баннистер, Эй Джей; Бехер, я; Бит, РА; Че, К.Х.; Чунг, CW; Диттманн, А; Древес, Дж; Дрюри, Д.Х.; Гордон, Л; Гранди, П; Леверидж, М; Линдон, М; Мишон, AM; Мольнар, Дж; Робсон, Южная Каролина; Томкинсон, Северная Каролина; Кузаридес, Т; Принджа, РК; Хамфрис, П.Г. (2015). «Открытие I-BRD9, селективного клеточно-активного химического зонда для ингибирования бромодомен-содержащего белка 9» . Журнал медицинской химии . 59 (4): 1425–39. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00256 . ПМЦ 7354103 . ПМИД 25856009 .