✖


Jump to content

Гистон ацетилтрансфераза

Для других видов использования см. Hat (устранение неоднозначности) .
GCN5 гистон ацетилтрансфераза
GCN5 гистонцетилтрансфераза домен HOMO24-MER, ЧЕЛОВЕК. На основе структуры PDB : 5trm [ 1 ]
Идентификаторы
ЕС №. 2.3.1.48
CAS №. 9054-51-7
Базы данных
Intenz Intenz View
Бренда Бренда вход
Расширение Вид Nicezyme
Кегг Кегг вход
Метатический Метаболический путь
Напрямую профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBE PDBSUM
Джин Онтология Друг / Quickgo
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Гистонцетилтрансферазы ( HAT ) представляют собой ферменты , которые ацетилат- консервативные лизина аминокислоты на гистоновых белках путем переноса ацетильной группы из ацетил-КоА с образованием ε- n -ацетиллизин. ДНК обернута вокруг гистонов, и, передавая ацетильную группу в гистоны, гены могут быть включены и выключены. В целом, ацетилирование гистона увеличивает экспрессию генов.

В целом, ацетилирование гистона связано с активацией транскрипции и связано с эухроматином . Эухроматин, который является менее плотно компактным, позволяет более легко связываться факторы транскрипции с регуляторными сайтами на ДНК, вызывая активацию транскрипции. Когда это было впервые обнаружено, считалось, что ацетилирование лизина нейтрализует нормально присутствующий положительный заряд , тем самым снижая аффинность между гистоном и (отрицательно заряженной) ДНК, что делает ДНК более доступной для факторов транскрипции . Исследования, с тех пор, чтобы показать, что ацетилирование лизина и другие посттрансляционные модификации гистонов генерируют сайты связывания для специфических доменов взаимодействия белка-белка, таких как ацетиллизин-связывающий бромодомен [ Цитация необходима ] Полем Гистонцетилтрансферазы также могут ацетилат неистоновые белки, такие как ядерные рецепторы и другие транскрипционные факторы, чтобы облегчить экспрессию генов.

Есть семьи

[ редактировать ]

Шляпы традиционно делятся на два разных класса на основе их субклеточной локализации. [ 2 ] Шляпы типа А расположены в ядре и участвуют в регуляции экспрессии генов посредством ацетилирования нуклеосомных гистонов в контексте хроматина. [ 3 ] Они содержат бромодомен , который помогает им распознавать и связываться с ацетилированными остатками лизина на гистоновых субстратах. GCN5, P300/CBP и TAF II 250 являются некоторыми примерами шляп типа A, которые сотрудничают с активаторами для улучшения транскрипции. Шляпы типа B расположены в цитоплазме и отвечают за ацетилирование вновь синтезированных гистонов перед их сборкой в ​​нуклеосомы . Этим шляпам не хватает бромодомена, так как их цели неацетилированы. Ацетильные группы, добавленные шляпами типа B в гистоны, удаляются HDAC, как только они попадают в ядро ​​и включены в хроматин . HAT1 является одним из немногих известных примеров шляпы типа B. [ 4 ] Несмотря на эту историческую классификацию шляп, некоторые белки шляпы функционируют в нескольких комплексах или местах и, таким образом, не будут легко вписаться в конкретный класс. [ 5 ]

Относительные размеры и местоположения важных доменов для репрезентативных шляп (HAT = каталитический домен ацетилтрансферазы; Bromo = Bromodomain; Chromo = Chromodomain; Zn = домен цинкового пальца). Количество аминокислотных остатков в каждой шляпе указано справа в каждом примере.
[ редактировать ]

Шляпы могут быть сгруппированы в несколько различных семейств на основе гомологии последовательности, а также общих структурных особенностей и функциональных ролей. Семейство , связанное с GCN5 N- ацетилтрансферазой (GNAT), включает в себя GCN5, PCAF , HAT1, ELP3 , HPA2, HPA3, ATF-2 и NUT1. Эти шляпы, как правило, характеризуются присутствием бромодомена, и они обнаружили, что они являются ацетилатными остатками лизина на гистонах H2B , H3 , [ 6 ] и H4 . [ 2 ] Все члены семейства GNAT характеризуются до четырех консервативных мотивов (AD), найденных в домене каталитической шляпы. Это включает в себя наиболее высоко консервативный мотив A, который содержит последовательность ARG/GLN-XX-GLY-X-GLY/ALA, которая важна для распознавания и связывания ацетил-КоА . [ 4 ] Мотив C находится в большинстве комаров, но он не присутствует в большинстве других известных шляп. [ 5 ] Шляпа дрожжей GCN5 (общий контроль Nonderepressible-5) является одним из наиболее охарактеризованных членов этой семьи. Он имеет четыре функциональных домена, включая N-концевой домен, высококонсервативный каталитический (HAT) домен, домен взаимодействия ADA2 и C-концевой бромодомен. PCAF (P300/CBP-ассоциированный фактор) и GCN5 являются комарами млекопитающих, которые имеют высокую степень гомологии во всех своих последовательностях. Эти белки имеют N-концевую область из 400 ресурсов, которая отсутствует в дрожжевой GCN5, но их функции HAT эволюционно сохраняются по отношению к последнему. HAT1 был первым белком шляпы, который был идентифицирован. Он отвечает за большую часть активности цитоплазматической шляпы у дрожжей, и он сильно связывается с гистоном H4 в силу своей связи с дополнительной субъединицей, Hat2. ELP3 является примером шляпы типа А, найденной в дрожжах. Он является частью голоевмента РНК -полимеразы II и играет роль в удлинении транскрипции .

Мисты

[ редактировать ]

Myst Family of Hats названа в честь четырех членов -основателей Moz , YBF2 (SAS3), SAS2 и TIP60 . [ 2 ] Другие важные члены включают ESA1 , MOF , MORF и HBO1 . Эти шляпы обычно характеризуются присутствием цинковых пальцев и хромодоменов , и они обнаружены ацетилатными остатками лизина на гистонах H2A , H3 и H4. Несколько белков Myst Family содержат цинковые пальцы, а также высококонсервативный мотив A, обнаруженный среди комаров, который облегчает связывание ацетил-КоА. [ 4 ] Область, богатая цистеином, расположенную в N-конечном домене HAT-домена белков Myst, участвует в связывании цинка, что необходимо для активности HAT. [ 7 ] TIP60 (TAT-Interactive Protein, 60 кДа) был первым человеческим членом семьи Myst, который проявил активность HAT. SAS3, обнаруженный у дрожжей, является гомологом MOZ (моноцитарный лейкоз цинковой белок пальцев), который является онкогеном, обнаруженным у людей. ESA1 был первой важной шляпой, которую можно было бы найти в дрожжах, а MOF - его гомолог в фруктовых мухах. Активность последнего шляпы необходима для двойной увеличения транскрипции мужской хромосомы X ( дозировка ) у мух. Человеческий HBO1 (HAT, связанная с ORC1), была первой шляпой, которая была связана с компонентами происхождения комплекса репликации . MORF (связанный с MOZ Factor) демонстрирует очень близкую гомологию MOZ на протяжении всей своей длины. [ 5 ] Он содержит N-концевую область репрессии, которая уменьшает свою активность HAT in vitro , а также C-концевой домен активации, который является функциональным при отсутствии домена HAT.

Другие

[ редактировать ]

В дополнение к тем, которые являются членами семейств комара и миста, есть несколько других белков, которые обычно встречаются у более высоких эукариот, которые проявляют активность HAT. К ним относятся P300/CBP, коактиваторы ядерных рецепторов (например, ACTR/SRC-1), TAF II 250, TFIIIC, RTT109 и часы . P300/CBP для метазоя -специфичные [ 8 ] и содержит несколько областей цинковых пальцев, бромодомен, каталитический (HAT) домен и области, которые взаимодействуют с другими факторами транскрипции. [ 4 ] Важно отметить, что в домене HAT не показывает гомологию последовательности для других известных шляп, [ 9 ] и необходимо для того, чтобы P300/CBP функционировал в транскрипционной активации. [ 4 ] Кроме того, эти белки содержат несколько мотивов домена HAT (A, B и D), которые похожи на мотивы комаров. Они также обладают новым мотивом, который гомологичен последовательностям в доменах комаров. TFIIIC является одним из общих факторов транскрипции, участвующих в транскрипции, опосредованной РНК -полимеразой III . Было показано, что три компонента в белке человека обладают независимой активностью HAT ( HTFIIIC220 , HTFIIIC110 и HTFIIIC90 ). [ 10 ] RTT109 -это шляпа, специфичная для грибки , которая требует связи с белками гистон шаперона для активности. [ 8 ] Шляпа деятельности человеческого TAF II 250 и тактовых коактиваторов не была тщательно изучена. TAF II 250 является одной из TBP-ассоциированных факторных субъединиц TFIID , и он имеет паттерн Gly-X-Gly с GCN5, который важен для активности HAT. [ 5 ] Часы - это циркадный ритм -регулятор, который функционирует с BMAL1 для выполнения своей активности HAT. [ 11 ]

Коактиваторы ядерных рецепторов

[ редактировать ]

Три важных коактиватора ядерного рецептора, которые демонстрируют активность HAT, являются SRC-1 , ACTR и TIF-2 . Известно, что SRC-1 (SRC-1 (стероидный рецептор коактиватор-1) взаимодействует с P300/CBP и PCAF, а его домен HAT расположен в его C-концевой области. ACTR (также известный как RAC3, AIB1 и TRAM-1 у людей) разделяет значительную гомологию последовательности с SRC-1, в частности в N-концевых и C-концевых (HAT) областях, а также в доменах взаимодействия с рецептором и коактиватором Полем [ 5 ] ACTR также взаимодействует с P300/CBP и PCAF. Первый может предотвратить связывание ACTR и активирование своего рецептора, ацетилизировав его в домене взаимодействия рецептора. TIF-2 (транскрипционный промежуточный фактор 2; также известный как GRIP1) является еще одним коактиватором ядерного рецептора с активностью HAT, а также взаимодействует с P300/CBP.

Таблица, обобщающая различные семейства шляп, вместе с связанными с ними членами, родительскими организмами, мультисубунитными комплексами, гистоновыми субстратами и структурными особенностями, представлена ​​ниже. [ 2 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Семья Члены Организм Связанные комплексы Субстратная специфичность Структурные особенности
Комар GCN5 S. cerevisiae Сага, Slik (сальса), там,

Hat-A2

H2B, H3, (H4) Bromoodamain
GCN5 Д. Меланогастер Сага, атака H3, H4 Bromoodamain
GCN5 H. Sapiens Staga, tftc H3, (H4, H2B) Bromoodamain
PCAF H. Sapiens PCAF H3, H4 Bromoodamain
Hat1 S. cerevisiae
H. Sapiens 		Hat-B, Nub4, Hat-A3 H4, (H2A)
ELP3 S. cerevisiae Удлинение H3, H4, (H2A, H2B)
HPA2 S. cerevisiae Шляпа-б H3, H4
HPA3 S. cerevisiae H3, H4
ATF-2 S. cerevisiae
H. Sapiens 		H2B, H4
Орех S. cerevisiae Посредник H3, H4
Мист ESA1 S. cerevisiae Nua4, маленький nua4 H2A, H4, (H2B, H3) Хромодомен
SAS2 S. cerevisiae SAS, NUA4 H4, (H2A, H3)
SAS3 (YBF2) S. cerevisiae Namu3 H3, (H4, H2A)
TIP60 H. Sapiens TIP60, NUA4 H2A, H4, (H3) Хромодомен
Моф Д. Меланогастер MSL H4, (H2A, H3) Хромодомен
Моз H. Sapiens MSL H3, H4
Морф H. Sapiens MSL H3, H4
HBO1 H. Sapiens Орк H3, H4
P300/CBP P300 H. Sapiens H2A, H2B, H3, H4 Bromoodamain
CBP H. Sapiens H2A, H2B, H3, H4 Bromoodamain
SRC

(коактиваторы ядерных рецепторов)

SRC-1 H. Sapiens ACTR/SRC-1 H3, H4
ACTR (RAC3, AIB1, TRAM-1, SRC-3) H. Sapiens ACTR/SRC-1 H3, H4
TIF-2 (GRIP1) H. Sapiens H3, H4
Другой Тай II 250 (TAF1) S. cerevisiae
H. Sapiens 		TFID H3, H4, (H2A) Bromoodamain
TFIIIC (P220, P110, P90) H. Sapiens Tfiiic H2A, H3, H4
RTT109 S. cerevisiae Гистоновые шапероны H3
ЧАСЫ H. Sapiens H3, H4

Общая структура

[ редактировать ]
Кристаллическая структура тетрагименной GCN5 с связанным коэнзимом A и гистоном H3 -пептидом (PDB 1QSN). Показаны центральное ядро ​​(зеленое), фланкирующие сегменты N- и C-терминала (синий), коэнзим A (оранжевый) и гистоновый пептид (красный).

В целом, шляпы характеризуются структурно консервативной областью ядра, состоящей из трехцепочечного β-листа , за которым следует длинная α-спираль , параллельная и охватывающая одну его сторону. [ 7 ] [ 8 ] Основная область, которая соответствует мотивам A, B и D белков GNAT, [ 4 ] на противоположных сторонах фланка с помощью N- и C-концевых сегментов α/β, которые структурно уникальны для данного семейства HAT. [ 7 ] [ 8 ] Центральное ядро ​​и фланкирующие сегменты вместе образуют расщелину над первым, где гистоновые субстраты могут связываться до катализа. [ 8 ] В то время как центральный домен ядра (мотив A в монах) участвует в связывании ацетил-КоА и катализе, сегменты N- и C-концевых помогают в субстратах гистонов связывания. [ 7 ] Уникальные особенности, связанные с последовательности и/или структурой N- и C-концевых областей для различных семейств HAT, могут помочь объяснить некоторые наблюдаемые различия между шляпами в специфичке гистонового субстрата. Было обнаружено, что связывание COA расширяет канавку связывания гистонов в центральном ядре, перемещая С-концевой сегмент GCN5 наружу. Кроме того, поскольку контакты между COA и белком облегчают образование благоприятных контактов с гистоном белка, вероятно, что связывание COA предшествует связыванию гистонов in vivo .

Семьи комара и миста

[ редактировать ]

Шляпы в семействе GNAT наиболее заметно характеризуются доменом примерно 160 ресурсов и C-концевой бромодоменом, который связывается с ацетилированными остатками лизина. [ 7 ] У тех, кто в семье, есть домены шляпы, которые имеют длину около 250 остатков. Многие белки MySt также содержат богатый цинтеином, связывающий цинк-связывающий домен в области HAT в дополнение к N-концевому хромодомену, который связывается с метилированными остатками лизина .

В более широком масштабе структуры каталитических доменов белков GNAT (GCN5, PCAF) демонстрируют смешанную α/β-глобулярную складку с пятью α-спиралью и шестью β-цепь. [ 4 ] Общая топология напоминает виды с центральным ядром белка у основания и сегментами N- и C-концевых по бокам.

Семья P300/CBP

[ редактировать ]

Шляпы P300/CBP имеют большие домены шляпы (около 500 остатков), чем те, которые присутствуют в семьях комара и миста. [ 7 ] Они также содержат бромодомен, а также три богатых цистеина/гистидина, которые, как полагают, опосредуют взаимодействия с другими белками. Структура p300/CBP характеризуется удлиненным шаровидным доменом, который содержит семицепочечный β-лист в центре, который окружен девятью α-спиралями и несколькими петлями. [ 9 ] Структура центральной области ядра, связанная с связыванием ацетил-КоА, сохраняется в отношении комара и миста, но существует много структурных различий в регионах, фланкирующих это центральное ядро. В целом, структурные данные согласуются с тем фактом, что шляпы P300/CBP более беспорядочны, чем GNAT и Myst HAT в отношении связывания субстрата.

RTT109

[ редактировать ]

Структура RTT109 очень похожа на структуру p300, несмотря на то, что между двумя белками есть только 7% идентичности последовательности. [ 9 ] Существует семицепочечный β-лист, который окружен α-спиралами, а также петлей, который участвует в связывании субстрата ацетил-КоА. Несмотря на консервативную структуру, RTT109 и P300/CBP функционально уникальны. Например, сайт связывания субстрата первого более похож на сайт комара и миста. Кроме того, остатки в активном участке каждого фермента различны, что предполагает, что они используют различные каталитические механизмы для переноса ацетильной группы.

Каталитические механизмы

[ редактировать ]

Основной механизм, катализируемый шляпами, включает в себя перенос ацетильной группы из ацетил-КоА в ε-амино-группу целевой боковой цепи лизина внутри гистона. [ 8 ] Различные семьи шляп используют уникальные стратегии, чтобы добиться такой трансформации.

Каталитические механизмы комаров и мистических семейных шляп. (А) Общий механизм комаров. (Б) Общий механизм миста -шляп.

Семья комаров

[ редактировать ]

Члены семейства GNAT имеют консервативный остаток глутамата, который действует как общее основание для катализирования нуклеофильной атаки амина лизина на связь тиоэфира ацетил-КоА. [ 8 ] Эти шляпы используют упорядоченный последовательный механизм Bi-Bi, при котором оба субстрата (ацетил-КоА и гистон) должны связываться с формированием тройного комплекса с ферментом до того, как может произойти катализ. Сначала связывается ацетил-КоА с последующим гистоновым субстратом. Консервативный остаток глутамата (GLU173 в дрожжах GCN5) активирует молекулу воды для удаления протона из аминной группы на лизине, которая активирует ее для прямой нуклеофильной атаки на углерод карбонила ацетил-коа, связанного с ферментами. После реакции ацетилированный гистон высвобождается сначала с последующим COA. [ 4 ] [ 8 ]

Мист Семья

[ редактировать ]

Исследования дрожжей ESA1 из семейства шляп Myst выявили механизм пинг-понга, включающий консервативные остатки глутамата и цистеина. [ 18 ] Первая часть реакции включает в себя образование ковалентного промежуточного звена, в котором остаток цистеина становится ацетилированным после нуклеофильной атаки этого остатка на углерод углерода ацетил-КоА. Затем остаток глутамата действует как общее основание для облегчения переноса ацетильной группы от цистеина в гистоновый субстрат способом, аналогичным механизму, используемому комарами. Когда ESA1 собирается в комплексе Piccolo NUA4 , он теряет свою зависимость от остатка цистеина для катализа, что позволяет предположить, что реакция может происходить через тройной механизм Bi-Bi, когда фермент является частью физиологически значимого многопротеинового комплекса.

Семья P300/CBP

[ редактировать ]

У человека P300 TYR1467 действует как общая кислота, а TRP1436 помогает ориентировать остаток лизина -мишени гистонового субстрата в активное участие. [ 8 ] Эти два остатка высоко консервативны в семье HAT P300/CBP, и, в отличие от ферментов в семьях GNAT и Myst, P300 не использует общую базу для катализа. Скорее, вероятно, что члены семьи P300/CBP используют теорелл-людский (то есть механизм ацетильного переноса «хит-и бег»).

RTT109

[ редактировать ]

RTT109, вероятно, будет использовать механизм, который отличается от механизма других шляп. [ 9 ] Дрожжевой фермент обладает очень низкой каталитической активностью в отсутствие белков гистон шаперона ASF1 и VPS75, которые могут участвовать в доставке гистоновых субстратов в фермент для ацетилирования. [ 8 ] Более того, общая кислота или база еще не были идентифицированы для этой шляпы.

Связывание и специфичность субстрата

[ редактировать ]

Структуры нескольких доменов HAT, связанных с ацетил-CoA и гистоновыми субстратными пептидами, показывают, что последний связывается через канавку на белке, который образуется в области центральной ядра у основания и окружают с противоположными сторонами переменным N- и C -Пертные сегменты, которые опосредуют большинство взаимодействий с субстратным пептидом. [ 8 ] Вполне вероятно, что эти переменные области являются, по крайней мере, частично ответственны за наблюдаемую специфичность различных шляп для различных гистоновых субстратов.

Члены семей GNAT и Myst, а также RTT109 демонстрируют большую селективность субстрата, чем P300/CBP, что довольно беспорядочно в отношении связывания субстрата. [ 8 ] Принимая во внимание, что представляется, что только три -пять остатков по обе стороны от лизина, которые должны быть ацетилированными, необходимы для эффективного связывания субстрата и катализа членами семейства комара и p300/CBP, более дистальные области субстрата могут быть важны для эффективного ацетилирования Мистические семейные шляпы. [ 19 ]

Селективность лизина

[ редактировать ]

Было показано, что различные шляпы, обычно в контексте мультисубнитных комплексов, в гистонах в гистонах.

Семья комаров

[ редактировать ]

GCN5 не может ацетилат нуклеосомные гистоны в отсутствие других белковых факторов. [ 5 ] Однако в контексте таких комплексов, как Saga и ADA, GCN5 способен ацетировать H3K14 среди других сайтов в гистонах H2B, H3 и H4 (например, H3K9, H3K36, H4K8, H4K16). [ 3 ] [ 4 ] [ 7 ] [ 19 ] Как GCN5, так и PCAF имеют наиболее сильное предпочтение сайта для H3K14, либо в виде свободного гистона, либо внутри нуклеосомы. [ 4 ] [ 7 ] Ацетилиты HAT1 H4K5 и H4K12 и HPA2 ацетилита H3K14 in vitro . [ 4 ] [ 5 ]

Мист Семья

[ редактировать ]

У мух ацетилирование H4K16 на мужской X -хромосоме MOF в контексте комплекса MSL коррелирует с активацией транскрипции в качестве механизма компенсации дозировки в этих организмах. [ 2 ] У людей комплекс MSL выполняет большую часть ацетилирования H4K16 по всему геному. В контексте их родственных комплексов SAS2 (SAS) и ESA1 (NUA4) также проводят ацетилирование H4K16, в частности в области теломер хромосом. Также наблюдается SAS2 для ацетилита H3K14 in vitro на свободных гистонах. [ 12 ] ESA1 также может также ацетировать H3K14 in vitro на свободных гистонах, а также H2AK5, H4K5, H4K8 и H4K12 либо in vitro , либо in vivo на нуклеосомных гистонах. H2AK7 и H2BK16 также наблюдаются ацетилируются ESA1 in vivo . Примечательно, что ни SAS2, ни ESA1 не могут ацетилат нуклеосомные гистоны in vitro в качестве свободного фермента. Это также относится и к SAS3, который, как наблюдается ацетилит H3K9 и H3K14 in vivo , а также остатки лизина на H2A и H4. Моз также может ацетировать H3K14. [ 19 ]

Другие

[ редактировать ]

P300/CBP ацетилит все четыре нуклеосомные гистоны ядра одинаково хорошо. [ 4 ] In vitro наблюдалось, что ацетилит H2AK5, H2BK12, H2BK15, H3K14, H3K18, H4K5 и H4K8. [ 5 ] SRC-1 ацетилиты H3K9 и H3K14, TAF II 230 (Drosophila Homolog of TAF II 250) ацетилитов H3K14 и RTT109 ацетилитов H3K9, H3K23, [ 19 ] и H3K56 в присутствии ASF1 или VPS75. [ 9 ]

Неистоновые субстраты ( in vitro )

[ редактировать ]

В дополнение к основным гистонам, определенные шляпы ацетилируют ряд других клеточных белков, включая транскрипционные активаторы , базальные факторы транскрипции , структурные белки, полиамины и белки, участвующие в ядерном импорте. [ 4 ] Ацетилирование этих белков может изменить их способность взаимодействовать с их родственной ДНК и/или белковыми субстратами. Идея о том, что ацетилирование может влиять на функцию белка таким образом, приводила к исследованию, касающейся роли ацетилтрансфераз в путях передачи сигнала, а также для того, может ли в этом отношении подходящая аналогия с киназами и фосфорилированием.

PCAF

[ редактировать ]

PCAF и P300/CBP являются основными шляпами, которые, как наблюдалось, ацетилируют ряд неистоновых белков. Для PCAF они включают белки негистонового хроматина ( группа высокой мобильности (HMG) ) HMG-N2/HMG17 и HMG-I (Y) , транскрипционные активаторы P53 , MYOD , E2F (1-3) и ВИЧ-тат и общие факторы транскрипции TFIIE и TFIIF . [ 5 ] Другие белки включают CIITA , BRM (Remodeler Chromatin), NF-κB (P65), TAL1/SCL , BETA2/Neurod , C/EBPβ , IRF2 , IRF7 , YY1 , KLF13 , EVI1 , AME, ER81 и рецептор андрогена (AR ) ​ [ 20 ] Также наблюдается PCAF, а ацетилат C-Myc , GATA-2 , ретинобластома (RB) , Ku70 и E1A- аденовирусный белок. [ 21 ] Он также может автоацетилит, который облегчает внутримолекулярные взаимодействия с его бромодоменом, который может быть вовлечен в регуляцию его активности HAT. [ 4 ]

P300/CBP

[ редактировать ]

P300/CBP имеют много негистоновых субстратов, в том числе негистоновые хроматиновые белки HMG1 , HMG-N1/HMG14 и HMG-I (Y), транскрипционные активаторы P53, C-MYB , GATA-1 , EKLF , TCF , и ВИЧ-тат, коактиваторы ядерных рецепторов ACTR, SRC-1 и TIF-2 и общие факторы транскрипции TFIIE и TFIIF. [ 5 ] Другие субстраты включают факторы транскрипции SP1, KLF5 , FOXO1 , MEF2C , SRY , GATA-4 и HNF-6 , [ 12 ] HMG-B2 , [ 21 ] STAT3 , рецепторы андрогена и эстрогена (α) , GATA-2, GATA-3 , MYOD, E2F (1-3), P73 α, ретинобластома (RB), NF-κB (P50, P65), SMAD7 , Impormin-α , Ku70, yap1 , [ 22 ] E1A аденовирусный белок и S-HDAG ( малый дельта-антиген дельта гепатита ). [ 21 ] p300/CBP have also been observed to acetylate β-catenin , RIP140 , PCNA , the DNA metabolic enzymes flap endonuclease-1 , thymine DNA glycosylase , and Werner syndrome DNA helicase , STAT6 , Runx1 (AML1) , UBF, Beta2/NeuroD, CREB , C-Jun , C/EBPβ, NF-E2 , SREBP , IRF2, SP3 , YY1, KLF13, EVI1, BCL6 , HNF-4 , ER81 и FOXO4 (AFX) . [ 20 ]

Multisubunit Hat Complexes

[ редактировать ]

Было обнаружено, что формирование мультисубнитных комплексов модулирует специфичность подложки HAT. [ 12 ] В целом, в то время как рекомбинантные шляпы способны не иметь ацетилатных гистонов, шляпы могут ацетилат нуклеосомные гистоны только тогда, когда они находятся в соответствующих комплексах in vivo Hat. [ 5 ] Некоторые из белков, которые ассоциируются с HAT в этих комплексах, функционируют, нацеленные на комплекс HAT на нуклеосомы в определенных областях в геноме . [ 2 ] [ 12 ] Например, было отмечено, что комплексы HAT (например, сага, NUA3) часто используют метилированные гистоны в качестве участков стыковки, так что субъединица каталитической шляпы может более эффективно выполнять ацетилирование гистонов. [ 2 ]

Кроме того, формирование мультисубнитных шляпных комплексов влияет на специфичность лизина шляп. [ 12 ] Конкретные остатки лизина, которые данные ацетилаты Hat могут стать либо более широкими, либо более ограниченными в области ассоциации с соответствующим комплексом. Например, специфичность лизина семейных шляп миста по отношению к их гистоновым субстратам становится более ограниченной, когда они ассоциируются со своими комплексами. Напротив, GCN5 приобретает способность ацетировать несколько участков в обоих гистонах H2B и H3, когда он соединяет другие субъединицы, чтобы сформировать комплексы SAGA и ADA. [ 4 ] Кроме того, специфичность сайта ацетилирования RTT109 продиктована его ассоциацией с VPS75 или ASF1. [ 19 ] В комплексе с первым, RTT109 ацетилита H3K9 и H3K27, но, когда в комплексе с последним он преимущественно ацетилирует H3K56. [ 8 ]

Регулирование активности шляпы

[ редактировать ]

Каталитическая активность HAT регулируется двумя типами механизмов: (1) взаимодействие с регуляторными субъединицами белка и (2) аутоацетилирование. [ 8 ] Данная шляпа может регулироваться несколькими способами, и один и тот же эффектор может фактически привести к различным результатам в разных условиях. [ 4 ] Хотя ясно, что ассоциация HAT с мультипротеиновыми комплексами обеспечивает механизм регуляции как активности HAT, так и специфичности субстрата in vivo , молекулярная основа для того, как это на самом деле происходит в значительной степени неизвестно. [ 8 ] Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что связанные субъединицы могут способствовать катализу, по крайней мере, частично, облегчая продуктивное связывание комплекса HAT с его нативными подложками гистонов.

Было показано, что семейство шляп, P300/CBP и RTT109 регулируется автоацетилированием. [ 8 ] Человеческий MOF, а также дрожжи ESA1 и SAS2 автоацетилируются в консервативном остатках лизина активного участка, и эта модификация необходима для их функции in vivo . Человек P300 содержит очень основную петлю, встроенный в середину его домена HAT, который гипетилирован в активной форме фермента. [ 8 ] [ 9 ] Было предложено, что при автоацетилировании этот цикл высвобождается из сайта связывания электроотрицательного субстрата, где он находится в неактивной шляпе. [ 23 ] Ацетилирование дрожжей RTT109 в Lys290 также необходимо для того, чтобы он проявил полную каталитическую активность. [ 24 ] Некоторые шляпы также ингибируются ацетилированием. Например, активность HAT коактиватора ядерного рецептора ACTR ингибируется при ацетилировании с помощью p300/cbp. [ 4 ]

Взаимодействие с HDACS

[ редактировать ]

Гистонцетилтрансферазы (HAT) и гистоновые деацетилазы (HDAC) рекрутируются в их промоторы-мишени посредством физических взаимодействий с специфичными для последовательности факторов транскрипции. Обычно они функционируют в мультисубнитном комплексе, в котором необходимы другие субъединицы, чтобы они могли изменить остатки гистона вокруг сайта связывания. Эти ферменты также могут модифицировать неистоновые белки.

Биологическая роль

[ редактировать ]

Ремоделирование хроматина

[ редактировать ]
Хвосты гистонов и их функция в формировании хроматина

Гистон ацетилтрансферазы выполняют много биологических ролей внутри клетки. Хроматин представляет собой комбинацию белков и ДНК, обнаруженных в ядре , и он подвергается многим структурным изменениям в виде различных клеточных событий, таких как репликация ДНК , репарация ДНК и транскрипция . [ 25 ] Хроматин в клетке можно найти в двух состояниях: конденсированный и безоговорочный. Последний, известный как эухроматин , является транскрипционно активным, тогда как первый, известный как гетерохроматин , является транскрипционно неактивным. [ 25 ] [ 26 ] Гистоны включают белковую часть хроматина. Существует пять различных гистоновых белков: H1, H2A, H2B, H3 и H4. Основной гистон образуется, когда два из каждого подтипа гистона, за исключением H1, образуют четвертичный комплекс. Этот октамерный комплекс в сочетании с 147 парами оснований ДНК, свернутой вокруг него, образует нуклеосому . [ 4 ] Гистон H1 блокирует комплекс нуклеосом вместе, и это последний белок, который связывается в комплексе.

Гистоны, как правило, являются положительно заряженными белками с N-концевыми хвостами, которые вытекают из ядра. Фосфодиэстерская основная цепь ДНК является отрицательной, что обеспечивает сильные ионные взаимодействия между гистоновыми белками и ДНК. Гистон ацетилтрансферазы переносят ацетильную группу в специфические остатки лизина на гистонах, что нейтрализует их положительный заряд и, таким образом, снижает сильные взаимодействия между гистоном и ДНК. [ 25 ] Считается, что ацетилирование также нарушает взаимодействия между отдельными нуклеосомами и действует как сайты взаимодействия для других ДНК-ассоциированных белков. [ 4 ]

Там могут быть разные уровни ацетилирования гистонов, а также другие типы модификаций, что позволяет клеткам контролировать уровень упаковки хроматина во время различных клеточных событий, таких как репликация, транскрипция, рекомбинация и восстановление. Ацетилирование является не единственной регуляторной посттрансляционной модификацией гистонов, которая диктует структуру хроматина; Также сообщалось о метилировании, фосфорилировании, АДФ-рибозилировании и убиквитинировании. [ 4 ] [ 25 ] Эти комбинации различных ковалентных модификаций на N-концевых хвостах гистонов были названы кодом гистона , и считается, что этот код может быть наследственный и сохранить в следующей генерации ячеек. [ 26 ]

Гистоновые белки H3 и H4 являются основными мишенями для шляп, но H2A и H2B также являются ацетилированными in vivo . Лизины 9, 14, 18 и 23 H3 и лизины 5, 8, 12 и 16 из H4 целенаправленны на ацетилирование. [ 4 ] [ 25 ] Лизины 5, 12, 15 и 20 ацетилизируются на гистоне H2B, в то время как только лизины 5 и 9 были ацетилированы на гистоне H2A. [ 4 ] [ 25 ] [ 26 ] С таким большим количеством различных сайтов для ацетилирования, высокий уровень специфичности может быть достигнут при запуска конкретных ответов. Примером этой специфичности является то, когда гистон H4 ацетилирован в лизинах 5 и 12. Эта схема ацетилирования наблюдалась во время синтеза гистонов. Другим примером является ацетилирование H4K16, которое было связано с дозирной компенсацией мужской х хромосомы у Drosophila melanogaster . [ 2 ] [ 4 ]

Экспрессия гена

[ редактировать ]
Схема, показывающая роль шляп в транскрипции генов.

Модификации гистонов модулируют упаковку хроматина. Уровень упаковки ДНК важен для транскрипции генов, поскольку транскрипционная механизм должен иметь доступ к промотору, чтобы произойти транскрипция. [ 4 ] Нейтрализация заряженных остатков лизина с помощью шляп позволяет хроматину деконденс, чтобы этот механизм имел доступ к транскрибированию гена. Однако ацетилирование не всегда связано с повышенной транскрипционной активностью. Например, ацетилирование H4K12 было связано с конденсированным и транскрипционно неактивным хроматином. [ 27 ] Кроме того, некоторые модификации гистонов связаны как с усиленной, так и с подавленной активностью, в зависимости от контекста. [ 28 ]

Шляпы действуют как транскрипционные ко-активаторы или глушители генов и чаще всего встречаются в крупных комплексах, состоящих из 10-20 субъединиц, некоторые из которых разделяют между различными комплексами шляп. [ 25 ] Эти комплексы включают SAGA (SPT/ADA/GCN5L-ацетилтрансфераза), PCAF, ADA (транскрипционная адаптер), TFIID (фактор транскрипции II D), TFTC (не содержащий TBP TAF-комплекса) и NUA3/NUA4 (нуклеосомные ацетилтрансферазы H3 и NUA3/NUA4 (нуклеосомные ацетилтрансферазы H3 и NUA3 (нуклеосомные ацетилтрансферазы и NUA3/NUA4 (нуклеосомные ацетилтрансфера. H4). [ 2 ] [ 25 ] Эти комплексы модулируют специфичность HAT, доставляя шляпы в свои гены -мишени, где они могут затем ацетилат нуклеосомные гистоны. [ 25 ] Некоторые ко-активаторы транскрипции HAT содержат бромодомен , модуль 110 аминокислот, который распознает ацетилированные остатки лизина и функционально связан с ко-активаторами в регуляции транскрипции. [ 29 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Способность гистон ацетилтрансфераз манипулировать структурой хроматина и устанавливать эпигенетическую структуру делает их необходимыми для поддержания и выживания клеток. Процесс ремоделирования хроматина включает в себя несколько ферментов, включая HAT, которые помогают в реформации нуклеосом и необходимы для функционирования систем восстановления повреждений ДНК. [ 30 ] Шляпы участвовали в качестве аксессуаров для прогрессирования заболевания, особенно в нейродегенеративных расстройствах. Например, болезнь Хантингтона - это болезнь, которая влияет на двигательные навыки и умственные способности. Единственная известная мутация, которая была вовлечена в болезнь, находится в N-концевой области белкового хантингтина (HTT) . [ 31 ] Сообщалось, что HTT напрямую взаимодействует со шляпами и подавляет каталитическую активность P300/CBP и PCAF in vitro .

Синдром преждевременного старения человека Хитчинсон Гилфорд Прогерия вызван мутационным дефектом при обработке ламина А , белка ядерного матрикса . В мышиной модели этого состояния рекрутирование восстановления белков в участки повреждения ДНК задерживается. Молекулярный механизм, лежащий в основе этого отложенного отклика восстановления, включает в себя дефект ацетилирования гистона. [ 32 ] В частности, гистон H4 гипоацетилизируется в остатках лизина 16 (H4K16), и этот дефект связан с уменьшенной ассоциацией гистонцетилтрансферазы, MOF, с ядерной матрицей [ 32 ]

Спиноцеребеллярная атаксия типа 1 является нейродегенеративным заболеванием, которое возникает в результате дефектного мутантного белка атаксина-1 . Мутантный атаксин-1 , опосредованной гистонцетилтрансферазой, опосредованной уменьшает ацетилирование гистона, приводящее к репрессированной транскрипции . [ 33 ]

Шляпы также были связаны с управлением функциями обучения и памяти. Исследования показали, что мыши без PCAF или CBP демонстрируют доказательства нейродегенерации . [ 31 ] Мыши с делецией PCAF некомпетентны в отношении обучения, а мыши с делецией CBP, по-видимому, страдают от долговременной потери памяти. [ 34 ]

Неправильная регистрация равновесия между ацетилированием и деацетилированием также была связана с проявлением определенных раковых заболеваний. Если гистонцетилтрансферазы ингибируются, то поврежденная ДНК не может быть восстановлена, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Контроль процесса ремоделирования хроматина в раковых клетках может обеспечить новую лекарственную мишень для исследования рака. [ 35 ] Атака этих ферментов в раковых клетках может привести к увеличению апоптоза из -за высокого накопления повреждения ДНК. Один из таких ингибиторов гистон ацетилтрансферазы называется Гарцинол. Это соединение встречается в кожурах фрукта Garcinia indica , иначе известного как Мангостин . Чтобы изучить влияние Гарцинола на гистоновые ацетилтрансферазы, исследователи использовали HeLa клетки . Клетки подвергались облучению, создавая двойные разрывы в ДНК, и Гарцинол был введен в клетки, чтобы увидеть, повлиял ли они на реакцию повреждения ДНК. Если Гарцинол успешен при подавлении процесса не-гомологичного соединения , механизм репарации ДНК, который показывает предпочтение при фиксации разрывов с двумя цепками, [ 36 ] Затем он может служить радиосенсибилизатором , молекулой, которая увеличивает чувствительность клеток к повреждению радиации. Увеличение радиочувствительности может повысить эффективность лучевой терапии. [ 35 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Wang Y, Guo Y, Liu K, Yin Z, Liu R, Xia Y, Tan L, Yang P, Lee J, et al. (6 декабря 2017 г.). «KAT2A в сочетании с комплексом α-KGDH действует как гистон H3-сукцинилтрансфераза» . Природа . 552 (7684): 273–277. Bibcode : 2017natur.552..273W . doi : 10.1038/nature25003 . PMC   5841452 . PMID   29211711 .
  2. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Ли К.К., Workman JL (апрель 2007 г.). «Комплексы гистонцетилтрансферазы: один размер не подходит всем» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 8 (4): 284–95. doi : 10.1038/nrm2145 . PMID   17380162 . S2CID   1091590 .
  3. ^ Jump up to: а беременный Уивер Р. (2007). Молекулярная биология . МакГроу-Хилл. ISBN  978-0073319940 .
  4. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Т в v В х Roth Sy, Denu JM, Allis CD (2001). «Гистон ацетилтрансферазы» . Ежегодный обзор биохимии . 70 : 81–120. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.81 . PMID   11395403 .
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Sterner DE, Berger SL (июнь 2000 г.). «Ацетилирование гистонов и транскрипционных факторов» . Микробиология и молекулярная биология обзоры . 64 (2): 435–59. doi : 10.1128/mmbr.64.2.435-459.2000 . PMC   98999 . PMID   10839822 .
  6. ^ Мюллер, Мануэль М.; Мьюр, Том У. (2014-10-20). «Гистоны: на перекрестке химии пептидов и белков» . Химические обзоры . 115 (6). Американское химическое общество : 2296–2349. doi : 10.1021/cr5003529 . ISSN   0009-2665 . PMC   4378460 . PMID   25330018 . S2CID   33098192 . В этом обзоре приводятся это исследование. Миттал, C; Blacketer, MJ; Shogren-Knaak, MA (2014). «Секвенирование ацетилирования нуклеосом для изучения создания ацетилирования хроматина» . Аналитическая биохимия . 457 (457): 51–8. doi : 10.1016/j.ab.2014.04.024 . PMID   24769374 .
  7. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Marmorstein R (август 2001 г.). «Структура гистон ацетилтрансферазы» . Журнал молекулярной биологии . 311 (3): 433–44. doi : 10.1006/jmbi.2001.4859 . PMID   11492997 .
  8. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий Yuan H, Marmorstein R (февраль 2013 г.). «Гистон ацетилтрансферазы: восходящие древние аналоги до протеинкиназ» . Биополимеры . 99 (2): 98–111. doi : 10.1002/bip.22128 . PMC   4017165 . PMID   23175385 .
  9. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Marmorstein R, Trievel RC (январь 2009 г.). «Гистоновые модифицирующие ферменты: структуры, механизмы и специфичность» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов . 1789 (1): 58–68. doi : 10.1016/j.bbagrm.2008.07.009 . PMC   4059211 . PMID   18722564 .
  10. ^ Jump up to: а беременный Огризко В.В. (май 2001 г.). «Ацетилтрансферазы гистонов млекопитающих и их комплексы» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (5–6): 683–92. doi : 10.1007/pl00000892 . PMC   11337353 . PMID   11437230 . S2CID   20905209 .
  11. ^ Doi M, Hirayama J, Sassone-Corsi P (май 2006 г.). «Циркадные регуляторные часы - это гистонцетилтрансфераза» . Клетка . 125 (3): 497–508. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.033 . PMID   16678094 . S2CID   5968161 .
  12. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Кимура А., Мацубара К., Хорикоши М (декабрь 2005 г.). «Десятилетие ацетилирования гистонов: маркировка эукариотических хромосомов специфическими кодами» . Журнал биохимии . 138 (6): 647–62. doi : 10.1093/jb/mvi184 . PMID   16428293 .
  13. ^ Marmorstein R, Roth Sy (апрель 2001 г.). «Гистонцетилтрансферазы: функция, структура и катализ» . Текущее мнение в области генетики и развития . 11 (2): 155–61. doi : 10.1016/s0959-437x (00) 00173-8 . PMID   11250138 .
  14. ^ Anamika K, Krebs AR, Thompson J, Poch O, Devys D, Tora L (октябрь 2010 г.). «Уроки из исследований по всему геному: интегрированное определение функции коактиватора гистоновых ацетилтрансфераз» . Эпигенетика и хроматин . 3 (1): 18. doi : 10.1186/1756-8935-3-18 . PMC   2972259 . PMID   20961410 .
  15. ^ Carrozza MJ, Utley RT, Workman JL, Côté J (июнь 2003 г.). «Разнообразные функции комплексов гистонцетилтрансферазы» . Тенденции в генетике . 19 (6): 321–9. doi : 10.1016/s0168-9525 (03) 00115-x . PMID   12801725 .
  16. ^ Торок М.С., Грант П.А. (2004). «Белки гистонцетилтрансферазы способствуют транскрипционным процессам на нескольких уровнях» . Белки в эукариотической транскрипции . Достижения в химии белка. Тол. 67. Академическая пресса. С. 181–99. doi : 10.1016/s0065-3233 (04) 67007-0 . ISBN  9780120342679 Полем PMID   14969728 .
  17. ^ Vernarecci S, Tosi F, Faletici P (февраль 2010 г.). «Настройка ацетилированного хроматина с ингибиторами HAT: новый инструмент для терапии». Эпигенетика . 5 (2): 105–11. doi : 10.4161/epi.5.2.10942 . PMID   20160510 .
  18. ^ Берндсен CE, Albaugh Bn, Tan S, Denu JM (январь 2007 г.). «Каталитический механизм семейства миста ацетилтрансферазы» . Биохимия . 46 (3): 623–9. doi : 10.1021/bi602513x . PMC   2752042 . PMID   17223684 .
  19. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Берндсен CE, Denu JM (декабрь 2008 г.). «Катализ и выбор субстрата с помощью гистонов/белкового лизин ацетилтрансферазы» . Современное мнение в структурной биологии . 18 (6): 682–9. doi : 10.1016/j.sbi.2008.11.004 . PMC   2723715 . PMID   19056256 .
  20. ^ Jump up to: а беременный Ян XJ (октябрь 2004 г.). «Ацетилирование лизина и бромодомен: новое партнерство для передачи сигналов». Биологии . 26 (10): 1076–87. doi : 10.1002/bies.20104 . PMID   15382140 . S2CID   36755688 .
  21. ^ Jump up to: а беременный в Глозак М.А., Сенгупта Н., Чжан Х, Сето Е (декабрь 2005 г.). «Ацетилирование и деацетилирование неистоновых белков» . Ген . 363 : 15–23. doi : 10.1016/j.gene.2005.09.010 . PMID   16289629 .
  22. ^ Хата С., Хираяма Дж., Каджихо Х., Накагава К., Хата Ю., Катада Т., Фурутани-Сейки М., Нишина Х (июнь 2012 г.). «Новый цикл ацетилирования транскрипционного ко-активатора DES-ассоциированный белок, который находится ниже пути бегемота, запускается в ответ на алкилирующие агенты SN2» . Журнал биологической химии . 287 (26): 22089–98. doi : 10.1074/jbc.m111.334714 . PMC   3381167 . PMID   22544757 .
  23. ^ Лю Х, Ван Л., Чжао К., Томпсон П.Р., Хван Ю., Марморштейн Р., Коул П.А. (февраль 2008 г.). «Структурная основа ацетилирования белка с помощью транскрипционного коактиватора P300/CBP» . Природа . 451 (7180): 846–50. Bibcode : 2008natur.451..846L . doi : 10.1038/nature06546 . PMID   18273021 . S2CID   4426988 .
  24. ^ Albaugh Bn, Arnold KM, Lee S, Denu JM (июль 2011 г.). «Автоацетилирование гистонцетилтрансферазы RTT109» . Журнал биологической химии . 286 (28): 24694–701. doi : 10.1074/jbc.m111.251579 . PMC   3137045 . PMID   21606491 .
  25. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Voet D, Voet JG (2004). Биохимия (3 -е и.). Хобокен, Нью -Джерси: Джон Вили и сыновья. ISBN  978-0-471-19350-0 .
  26. ^ Jump up to: а беременный в Tropp BE (2008). Молекулярная биология: гены белков (3 -е изд.). Садбери, штат Массачусетс: издатели Джонса и Бартлетта. ISBN  9780763709167 .
  27. ^ Grunstein M (сентябрь 1997 г.). «Ацетилирование гистона в структуре и транскрипции хроматина» . Природа . 389 (6649): 349–52. Bibcode : 1997natur.389..349G . doi : 10.1038/38664 . PMID   9311776 . S2CID   4419816 .
  28. ^ Voichek Y, Bar-Ziv R, Barkai N (март 2016 г.). «Выражение гомеостаз во время репликации ДНК» . Наука . 351 (6277): 1087–90. BIBCODE : 2016SCI ... 351.1087V . doi : 10.1126/science.aad1162 . PMID   26941319 . S2CID   32751800 .
  29. ^ Dhalluin C, Carlson JE, Zeng L, He C, Aggarwal AK, Zhou MM (июнь 1999 г.). «Структура и лиганд гистонцетилтрансферазы бромодомена» . Природа . 399 (6735): 491–6. Bibcode : 1999natur.399..491d . doi : 10.1038/20974 . PMID   10365964 . S2CID   1210925 .
  30. ^ Россетто Д., Трумэн А.В., Крон С.Дж., Кот Дж. (Сентябрь 2010 г.). «Эпигенетические модификации в двухцепочечном разрыве ДНК повреждение передачи сигналов и восстановления» . Клиническое исследование рака . 16 (18): 4543–52. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-10-0513 . PMC   2940951 . PMID   20823147 .
  31. ^ Jump up to: а беременный Klein G, Vande Woude GF (2002). Достижения в области исследований рака, том 86 . Бостон: Академическая пресса. ISBN  978-0-12-006686-5 .
  32. ^ Jump up to: а беременный Кришнан В., Чоу Мз, Ван З., Чжан Л., Лю Б., Лю Х, Чжоу З. (июль 2011 г.). «Гистон H4 лизин 16 гипоацетилирование связано с дефектным восстановлением ДНК и преждевременным старением у мышей с дефицитом ZMPSTE24» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 108 (30): 12325–30. Bibcode : 2011pnas..10812325K . doi : 10.1073/pnas.1102789108 . PMC   3145730 . PMID   21746928 .
  33. ^ Cvetanovic M, Kular RK, Opal P (декабрь 2012 г.). «LANP опосредует неврологическую патологию при спиноцеребеллярной атаксии типа 1» . Нейробиол. Диск . 48 (3): 526–32. doi : 10.1016/j.nbd.2012.07.024 . PMC   3987943 . PMID   22884877 .
  34. ^ Furdas SD, Kannan S, Sippl W, Jung M (январь 2012 г.). «Маленькие ингибиторы молекулы гистон ацетилтрансферазы в качестве эпигенетических инструментов и кандидатов на лекарства» . Архив Дер Фармази . 345 (1): 7–21. doi : 10.1002/ardp.201100209 . PMID   22234972 . S2CID   3125138 .
  35. ^ Jump up to: а беременный Oike T, Ogiwara H, Torikai K, Nakano T, Yokota J, Kohno T (ноябрь 2012 г.). «Гарцинол, ингибитор гистон ацетилтрансферазы, радиоценсибилизирует раковые клетки, ингибируя нехомологичное соединение конец» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 84 (3): 815–21. doi : 10.1016/j.ijrobp.2012.01.017 . PMID   22417805 .
  36. ^ Burma S, Chen BP, Chen DJ (сентябрь 2006 г.). «Роль не-гомологичного конца соединения (NHEJ) в поддержании геномной целостности» . Репарация ДНК . 5 (9–10): 1042–8. doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.026 . PMID   16822724 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Histone_acetyltransferase&oldid=1242313011"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9d46d625cf486d942ff0115dfd5d128a__1724636460
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/9d/8a/9d46d625cf486d942ff0115dfd5d128a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Histone acetyltransferase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)