Гистон H4
| Гистон H4, семейство 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | H4F3 | ||
| ген NCBI | 3023 | ||
| HGNC | 4780 | ||
| ЮниПрот | P62805 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 3 q13.13 | ||
| |||
Гистон H4 — один из пяти основных гистонов белков- участвующих в структуре хроматина эукариотических , клеток. Обладая основным глобулярным доменом и длинным N-концевым хвостом , H4 участвует в структуре нуклеосомы организации «бусинки на нити». Гистоновые белки сильно посттрансляционно модифицируются. Модификации с ковалентной связью включают ацетилирование и метилирование N-концевых хвостов. Эти модификации могут изменить экспрессию генов , расположенных на ДНК, связанной с родительским октамером гистонов. [1] [2] Гистон H4 является важным белком в структуре и функции хроматина, варианты его последовательности и различные состояния модификации, как полагают, играют роль в динамической и долгосрочной регуляции генов.
Генетика
[ редактировать ]Гистон H4 кодируется несколькими генами в разных локусах, включая: HIST1H4A , HIST1H4B , HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4G , HIST1H4H , HIST1H4I , HIST1H4J , HIST1H4K , HIST1H4L , HIST2H4A , HIST2H4B , HIST4H4 .
Эволюция
[ редактировать ]Гистоновые белки являются одними из наиболее консервативных эукариотических белков. Например, аминокислотная последовательность гистона Н4 гороха и коровы различается только в 2 из 102 позиций. Эта эволюционная консервативность предполагает, что функции белков-гистонов затрагивают почти все их аминокислоты, поэтому любые изменения губительны для клетки. Большинство изменений в последовательностях гистонов летальны; те немногие, которые не являются смертельными, вызывают изменения в характере экспрессии генов, а также другие аномалии. [3]
Структура
[ редактировать ]Гистон H4 представляет собой белок, содержащий от 102 до 135 аминокислот, который имеет общий структурный мотив , известный как складка гистона , образованный из трех a-спиралей, соединенных двумя петлями. Гистоновые белки H3 и H4 связываются с образованием димера H3-H4, два из этих димеров H3-H4 объединяются, образуя тетрамер . Этот тетрамер далее соединяется с двумя димерами H2a-H2b, образуя компактное ядро октамера гистонов . [3]
Варианты последовательности
[ редактировать ]Гистон H4 — один из самых медленно развивающихся белков. Существуют гены H4, которые конститутивно экспрессируются на протяжении всего клеточного цикла и кодируют белки, последовательность которых идентична основному H4. [4] Варианты человеческого гистона H4 были обнаружены совсем недавно и очень редки. [5] [6] [7]
Патогенные миссенс-варианты de novo были идентифицированы в шести генах H4 ( HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4I , HIST1H4J ) всего у 33 человек, у всех наблюдались нейроразвития особенности в виде умственной отсталости и моторной и/или грубой задержки развития, но с вариабельными неневрологические особенности. Были затронуты десять аминокислот, шесть из которых обнаруживались повторно. Эти мутации были расположены либо в основном глобулярном домене H4 (участвующем в белок-белковом взаимодействии), либо в С-концевом хвосте (участвующем в посттрансляционной модификации). [5] [6] [7]
Альтернативный перевод
[ редактировать ]Пептид остеогенного роста (OGP) представляет собой пептид из 14 аминокислот, полученный в результате альтернативной трансляции мРНК гистона H4, имеющий общую С-концевую последовательность. ALKRQGRTLYGFGG гистона Н4. Трансляция инициируется с 85-й аминокислоты мРНК гистона H4, в результате чего образуется пептид из 19 аминокислот (preOGP). Он превращается в OGP путем расщепления 5 аминоконцевых остатков. [8] Он содержится в кровообращении человека и крыс, а также в регенерирующем костном мозге. В сыворотке крови он связывается с α2М вместе с двумя другими связывающими белками, которые четко не идентифицированы. Конкретный рецептор не идентифицирован, но установлены некоторые сигнальные пути, участвующие в его функции регенерации кости. [9]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Эукариотические организмы могут производить небольшое количество специализированных вариантов коровых гистонов, отличающихся по аминокислотной последовательности от основных. Эти варианты с различными ковалентными модификациями на N-конце могут быть добавлены к гистонам, что делает возможным создание различных структур хроматина, необходимых для функционирования ДНК у высших эукариот. Потенциальные модификации включают метилирование (моно-, ди- или триметилирование) или ацетилирование хвостов. [3]
Метилирование
[ редактировать ]Метилирование гистонов происходит по аминокислотным остаткам аргинина, лизина и гистидина. Моно-, ди- или триметилирование было обнаружено на гистонах H2A, H3 и H4. [10] Метилирование гистонов связано с различными клеточными функциями, такими как транскрипция, репликация ДНК и реакция на повреждение ДНК, включая репарацию, образование гетерохроматина и перепрограммирование соматических клеток. Среди этих биологических функций наиболее изученными являются репрессия и активация транскрипции. [10] Исследования показали, что метилирование H4R3 с помощью PRMT1 (метилтрансферазы гистонов), по-видимому, необходимо in vivo для создания или поддержания широкого спектра «активных» модификаций хроматина. Также метилирования гистона H4 с помощью PRMT1 было достаточно, чтобы обеспечить последующее ацетилирование N-концевого хвоста. Однако ацетилирование H4 ингибирует его метилирование PRMT1. [11]
Ацетилирование
[ редактировать ]Считается, что ацетилирование гистонов расслабляет конденсированный гетерохроматин, поскольку отрицательный заряд ацетильных групп может отталкивать заряды фосфатного остова ДНК, тем самым снижая аффинность связывания гистонов с ДНК. Эта гипотеза была подтверждена открытием активности гистон-ацетилтрансферазы (HAT) нескольких комплексов активаторов транскрипции. [10] Ацетилирование гистонов влияет на структуру хроматина несколькими способами. Во-первых, он может обеспечить метку для связывания белков, содержащих участки, распознающие ацетилированные хвосты. Во-вторых, он может блокировать функцию ремоделаторов хроматина. [12] В-третьих, он нейтрализует положительный заряд лизинов. [12] Ацетилирование гистона H4 по лизину 16 ( H4K16ac ) особенно важно для структуры и функции хроматина у различных эукариот и катализируется специфическими гистон-лизин-ацетилтрансферазами (HAT). H4K16 особенно интересен, поскольку это единственный ацетилируемый участок N-концевого хвоста H4, который может влиять на формирование компактной структуры хроматина более высокого порядка. [12] Гипоацетилирование H4K16, по-видимому, вызывает задержку рекрутирования белков репарации ДНК в места повреждения ДНК на мышиной модели синдрома преждевременного старения Хатчинсона- Гилфорда . [13] H4K16Ac также играет роль в активации транскрипции и поддержании эухроматина . [14] Дополнительные ацетилирования включают K31ac и K79ac. [15]
Список модификаций H4
[ редактировать ]См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бхасин М., Рейнхерц Э.Л., Рече П.А. (2006). «Распознавание и классификация гистонов с использованием машины опорных векторов» (PDF) . Журнал вычислительной биологии . 13 (1): 102–112. дои : 10.1089/cmb.2006.13.102 . ПМИД 16472024 .
- ^ Хартл Д.Л., Фрайфельдер Д., Снайдер Л.А. (1988). Базовая генетика . Бостон: Издательство Jones and Bartlett. ISBN 978-0-86720-090-4 .
- ^ Перейти обратно: а б с Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2008). Молекулярная биология клетки (5-е изд.). Весна 2014 г. ISBN. 978-0-8153-4105-5 . OCLC 82473851 .
- ^ Камакака Р.Т., Биггинс С. (февраль 2005 г.). «Варианты гистонов: девианты?» . Гены и развитие . 19 (3): 295–310. дои : 10.1101/gad.1272805 . ПМИД 15687254 .
- ^ Перейти обратно: а б Тессадори Ф., Гилтай Дж.С., Херст Дж.А., Массинк М.П., Дюран К., Вос Х.Р. и др. (ноябрь 2017 г.). «Мутации зародышевой линии, влияющие на ядро гистона H4, вызывают синдром развития, изменяя реакцию на повреждение ДНК и контроль клеточного цикла» . Природная генетика . 49 (11): 1642–1646. дои : 10.1038/ng.3956 . ПМИД 28920961 . S2CID 23404727 .
- ^ Перейти обратно: а б Тессадори Ф., Рехман А.У., Гилтай Дж.К., Ся Ф., Стрефф Х., Дюран К. и др. (май 2020 г.). «Вариант de novo человеческого гена HIST1H4J вызывает синдром, аналогичный HIST1H4C-ассоциированному нарушению развития нервной системы» . Европейский журнал генетики человека . 28 (5): 674–678. дои : 10.1038/s41431-019-0552-9 . ПМК 7171094 . ПМИД 31804630 .
- ^ Перейти обратно: а б Тессадори Ф., Дюран К., Кнапп К., Феллнер М., Смитсон С., Белеза Мейрелеш А. и др. (апрель 2022 г.). «Рекуррентные миссенс-варианты de novo в нескольких генах гистона H4 лежат в основе синдрома развития нервной системы» . Американский журнал генетики человека . 109 (4): 750–758. дои : 10.1016/j.ajhg.2022.02.003 . ПМК 9069069 . ПМИД 35202563 .
- ^ Баб И., Смит Э., Гавиш Х., Аттар-Намдар М., Чорев М., Чен Ю.К. и др. (май 1999 г.). «Биосинтез остеогенного пептида роста посредством альтернативной инициации трансляции на AUG85 мРНК гистона H4» . Журнал биологической химии . 274 (20): 14474–14481. дои : 10.1074/jbc.274.20.14474 . ПМИД 10318873 .
- ^ Пигосси СК, Медейрос МК, Саска С, Чирелли Х.А., Скарел-Каминага Р.М. (ноябрь 2016 г.). «Роль остеогенного пептида роста (OGP) и OGP (10-14) в регенерации костей: обзор» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (11): 1885. doi : 10.3390/ijms17111885 . ПМК 5133884 . ПМИД 27879684 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ким Дж. К., Самаранаяке М., Прадхан С. (февраль 2009 г.). «Эпигенетические механизмы млекопитающих» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (4): 596–612. дои : 10.1007/s00018-008-8432-4 . ПМК 2780668 . ПМИД 18985277 .
- ^ Хуанг С., Литт М., Фельзенфельд Г. (август 2005 г.). «Метилирование гистона H4 аргининметилтрансферазой PRMT1 необходимо in vivo для многих последующих модификаций гистонов» . Гены и развитие . 19 (16): 1885–1893. дои : 10.1101/gad.1333905 . ПМЦ 1186188 . ПМИД 16103216 .
- ^ Перейти обратно: а б с Тейлор Г.К., Эскеланд Р., Хекимоглу-Балкан Б., Прадипа М.М., Бикмор В.А. (декабрь 2013 г.). «Ацетилирование H4K16 маркирует активные гены и усилители эмбриональных стволовых клеток, но не изменяет уплотнение хроматина» . Геномные исследования . 23 (12): 2053–2065. дои : 10.1101/гр.155028.113 . ПМЦ 3847775 . ПМИД 23990607 .
- ^ Кришнан В., Чоу М.З., Ван З., Чжан Л., Лю Б., Лю Икс и др. (июль 2011 г.). «Гистон H4 лизина 16 гипоацетилирование связано с дефектной репарацией ДНК и преждевременным старением у мышей с дефицитом Zmpste24» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (30): 12325–12330. Бибкод : 2011PNAS..10812325K . дои : 10.1073/pnas.1102789108 . ПМК 3145730 . ПМИД 21746928 .
- ^ Шогрен-Кнаак М., Исии Х., Сан Дж. М., Пазин М. Дж., Дэви Дж. Р., Петерсон К. Л. (февраль 2006 г.). «Ацетилирование гистонов H4-K16 контролирует структуру хроматина и взаимодействие белков». Наука . 311 (5762): 844–847. Бибкод : 2006Sci...311..844S . дои : 10.1126/science.1124000 . ПМИД 16469925 . S2CID 11079405 .
- ^ Данг X, Скотчер Дж., Ву С., Чу Р.К., Толич Н., Нтай И. и др. (май 2014 г.). «Первый пилотный проект консорциума по протеомике сверху вниз: отчет о ходе работы» . Протеомика . 14 (10): 1130–1140. дои : 10.1002/pmic.201300438 . ПМК 4146406 . ПМИД 24644084 .
- ^ «Плакат об эпигенетических модификациях | Abcam» . Проверено 25 ноября 2019 г.
См. также
[ редактировать ]- нуклеосома
- гистон
- хроматин
- Другие гистоны белки- , участвующие в хроматине: