Гистон H2A
Гистон H2A — один из пяти основных белков- гистонов , участвующих в структуре хроматина эукариотических клеток.
Другие гистоны белки- : H1 , H2B , H3 и H4 .
Фон
[ редактировать ]Гистоны — это белки, которые упаковывают ДНК в нуклеосомы . [1] Гистоны отвечают за поддержание формы и структуры нуклеосомы. Одна молекула хроматина состоит по крайней мере из одного корового гистона на 100 пар оснований ДНК. [2] На сегодняшний день известно пять семейств гистонов; эти гистоны называются H1/H5, H2A, H2B, H3 и H4. [3] H2A считается основным гистоном наряду с H2B, H3 и H4. Формирование ядра сначала происходит за счет взаимодействия двух молекул H2A. [3] Затем H2A образует димер с H2B; основная молекула является полной, когда H3-H4 также присоединяется с образованием тетрамера.
Варианты последовательности
[ редактировать ]Гистон H2A состоит из неаллельных вариантов. [4] Термин «Гистон H2A» намеренно неспецифичен и относится к множеству близкородственных белков, которые часто различаются всего несколькими аминокислотами. Помимо канонической формы, известные варианты включают H2A.1, H2A.2 H2A.X и H2A.Z. , Варианты H2A можно изучить с помощью базы данных «HistoneDB with Variants».
Изменения вариантного состава происходят в дифференцирующихся клетках. Это наблюдалось при дифференцировке нейронов во время синтеза и оборота; изменения в составе вариантов наблюдались среди гистона H2A.1. Единственным вариантом, который оставался постоянным в нейронной дифференцировке, был вариант H2A.Z. [4] H2A.Z представляет собой вариант, который заменяется обычным коровым белком H2A; этот вариант важен для подавления генов. [5]
Физически на поверхности нуклеосомы есть небольшие изменения, которые отличают гистон от H2A. Недавние исследования показывают, что H2AZ включается в нуклеосому с помощью Swr1, Swi2/Snf2-родственной аденозинтрифосфатазы. [6]
Другой идентифицированный вариант H2A — H2AX. Этот вариант имеет С-концевое расширение, которое используется для репарации ДНК. Метод ремонта, который использует этот вариант, — негомологичное соединение концов . Прямое повреждение ДНК может вызвать изменения вариантов последовательности. Эксперименты, проведенные с ионизирующим излучением, связали γ-фосфорилирование H2AX с двухцепочечным разрывом ДНК. [7] В каждом двухцепочечном разрыве ДНК участвует большое количество хроматина; ответом на повреждение ДНК является образование γ-H2AX.
Наконец, вариант MacroH2A — это вариант, похожий на H2A; он кодируется геном H2AFY . Этот вариант отличается от H2A добавлением складчатого домена в его С-концевой хвост. MacroH2A экспрессируется в неактивной Х-хромосоме у женщин. [8]
Структура
[ редактировать ]
H2A состоит из основного глобулярного домена, N-концевого хвоста и C-концевого хвоста. [9] Оба хвоста являются местом посттрансляционной модификации . До сих пор исследователи не выявили каких-либо вторичных структур, возникающих в хвостах. H2A использует белковую складку, известную как « гистоновая складка ». Гистоновая складка представляет собой трехспиральный основной домен, соединенный двумя петлями. Эта связь образует «рукопожатие». В частности, это называется мотивом спираль-поворот-спираль , который допускает димеризацию с H2B. «Гистоновая складка» консервативна среди H2A на структурном уровне; однако генетическая последовательность, кодирующая эту структуру, различается в зависимости от варианта. [10]
Структура варианта макроH2A была раскрыта с помощью рентгеновской кристаллографии . Консервативный домен содержит ДНК-связывающую структуру и пептидазную складку. [11] Функция этого консервативного домена остается неизвестной. Исследования показывают, что этот консервативный домен может функционировать как якорный сайт для ДНК Xist или может также функционировать как модифицирующий фермент.
Функция
[ редактировать ]
Складывание ДНК:H2A важен для упаковки ДНК в хроматин. Поскольку H2A упаковывает молекулы ДНК в хроматин, процесс упаковки будет влиять на экспрессию генов. H2A коррелирует с модификацией ДНК и эпигенетикой . H2A играет важную роль в определении общей структуры хроматина. Непреднамеренно было обнаружено, что H2A регулирует экспрессию генов. [10]
Модификация ДНК с помощью H2A происходит в ядре клетки . Белками, ответственными за ядерный импорт белка H2A, являются кариоферин и импортин . [12] Недавние исследования также показывают, что белок сборки нуклеосомы 1 также используется для транспортировки H2A в ядро, чтобы он мог обертывать ДНК. Другие функции H2A наблюдались в варианте гистонов H2A.Z. Этот вариант связан с активацией генов, молчанием и подавлением антисмысловой РНК . Кроме того, когда H2A.Z изучали на клетках человека и дрожжей, его использовали для стимулирования рекрутирования РНК-полимеразы II. [13]
Антимикробный пептид:Гистоны представляют собой консервативные эукариотические катионные белки, присутствующие в клетках и участвующие в антимикробной защите.деятельность. Сообщается, что у позвоночных и беспозвоночных вариант гистона H2A участвует в иммунном ответе хозяина, действуя как антимикробные пептиды (AMP). H2A представляет собой α-спиральную молекулу, амфипатический белок с гидрофобными и гидрофильными остатками на противоположных сторонах, что усиливает противомикробную активность H2A. [14]
Реакция на повреждение ДНК
[ редактировать ]Сайт-специфическое убиквитинирование гистона H2A играет роль в привлечении белков репарации ДНК к двухцепочечным разрывам ДНК, которые затем могут быть восстановлены посредством гомологичной рекомбинации или негомологичного соединения концов. [15] Считается, что в ответ на повреждение ДНК убиквитинирование H2A гетеродимером BRCA1 / BARD1 способствует гомологичной рекомбинации, а убиквитинирование H2A белком RNF168 способствует негомологическому соединению концов . [15]
Генетика
[ редактировать ]H2A кодируется многими генами в геноме человека, включая: H2AFB1 , H2AFB2 , H2AFB3 , H2AFJ , H2AFV , H2AFX , H2AFY , H2AFY2 и H2AFZ . Генетические закономерности среди различных молекул H2A в основном сохраняются среди вариантов. вариабельность экспрессии генов Среди регуляторных механизмов, управляющих экспрессией H2A, существует . Исследователи изучили эукариотические эволюционные линии гистоновых белков и обнаружили разнообразие регуляторных генов. Наибольшие различия наблюдались в мотивах цис-регуляторной последовательности корового гистонового гена и связанных с ним белковых факторах. Вариабельность последовательности генов наблюдалась в генах бактерий, грибов, растений и млекопитающих. [10]
Одним из вариантов белка H2A является вариант H2ABbd ( дефицит телец Барра ). Этот вариант состоит из другой генетической последовательности по сравнению с H2A. Вариант функционирует с транскрипционно активными доменами. [10] Другие варианты, связанные с H2ABbd, расположены внутри его С-конца . H2ABbd имеет более короткий С-концевой домен по сравнению с большим С-концевым доменом H2A. Две клеммы C идентичны примерно на 48%. H2ABbd функционирует с активными хромосомами. На данный момент он отсутствует в Xi-хромосомах клеток фибробластов . Наконец, было обнаружено, что он связан с ацетилированным H4. [16]
Различные функции H2A.Z по сравнению с H2A коррелируют с генетическими различиями между H2A и вариантом. Устойчивость к нуклеосомам возникает у H2A.Z путем связывания с фактором H1. Ген H2A.Z является важным геном дрожжей и обозначается как Htz1. Для сравнения, у позвоночных есть два гена H2A.Z. [10] Эти гены H2A.Z1 и H2A.Z2 кодируют белки, которые отличаются от H2A.Z тремя остатками. Сначала исследователи полагали, что эти гены избыточны; однако когда был создан мутант H2A.Z1, это привело к летальному исходу во время испытаний на млекопитающих. [16] Следовательно, H2A.Z1 является важным геном. С другой стороны, исследователи не определили функцию варианта H2A.Z2. Известно, что он транскрибируется у млекопитающих и эта экспрессия гена консервативна среди видов млекопитающих. Эта консервация предполагает, что ген функционален. [16] При изучении H2A.Z у видов растений белок различается по остаткам от вида к виду. Эти различия способствуют различиям в регуляции клеточного цикла . [16] Это явление наблюдалось только у растений.
Филогенетические деревья были созданы, чтобы показать отличие вариантов от их предков. Отличие варианта H2A.X от H2A произошло в нескольких источниках на филогенетическом дереве. Приобретение мотива фосфорилирования согласуется со многими источниками происхождения H2A, которые произошли от предкового H2A.X. Наконец, наличие H2A.X и отсутствие H2A у грибов заставляет исследователей полагать, что H2A.X был первоначальным предком гистонового белка H2A. [10]
Модификация H2A
[ редактировать ]Модификация H2A находится в стадии исследования. Однако модификация H2A все же происходит. серина Сайты фосфорилирования были идентифицированы на H2A. Треонин O -GlcNAc также был идентифицирован на H2A. Существуют большие различия между модифицированными остатками вариантов H2A. Например, в H2ABbd отсутствуют модифицированные остатки, существующие в H2A. [16] Различия в модификации изменяют функцию H2ABbd по сравнению с H2A. Как упоминалось ранее, было обнаружено, что вариант H2AX участвует в репарации ДНК . Эта функция зависит от фосфорилирования С-конца H2AX. [7] Как только H2AX фосфорилируется, он может участвовать в восстановлении ДНК. Вариант H2A.X отличается от H2A модификацией. С-конец H2A.X содержит дополнительный мотив по сравнению с H2A. Добавляемый мотив представляет собой Ser-Gln-(Glu/Asp)- (гидрофобный остаток). [16] Мотив сильно фосфорилируется по остатку серина; если происходит это фосфорилирование, вариант становится γH2A.X. Фосфорилирование происходит из-за разрывов дцДНК. [16] Модификация белков-гистонов иногда может привести к изменению функции. Различные варианты H2A использовались для получения разных функций, генетических последовательностей и модификаций.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Янгсон Р.М. (2006). Словарь Коллинза по биологии человека . Глазго [Шотландия]: Коллинз. ISBN 978-0-00-722134-9 .
- ^ Хорасанизаде С. (январь 2004 г.). «Нуклеосома: от геномной организации к геномной регуляции» . Клетка . 116 (2): 259–72. дои : 10.1016/s0092-8674(04)00044-3 . ПМИД 14744436 . S2CID 15504162 .
- ^ Jump up to: а б Кокс М.М., Ленинджер А.Л., Нельсон Д.Л. (2005). Ленингерские принципы биохимии (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2 .
- ^ Jump up to: а б Бош А., Суау П. (ноябрь 1995 г.). «Изменения в составе вариантов основных гистонов в дифференцирующихся нейронах: роль дифференциального оборота и скорости синтеза» . Европейский журнал клеточной биологии . 68 (3): 220–5. ПМИД 8603674 .
- ^ Суто Р.К., Кларксон М.Дж., Треметик Д.Д., Люгер К. (декабрь 2000 г.). «Кристаллическая структура сердцевинной частицы нуклеосомы, содержащей вариант гистона H2A.Z» . Структурная биология природы . 7 (12): 1121–4. дои : 10.1038/81971 . ПМИД 11101893 . S2CID 5966635 .
- ^ Мизугути Г, Шен Х, Лэндри Дж, Ву ВХ, Сен С, Ву С (январь 2004 г.). «АТФ-обмен варианта гистона H2AZ, катализируемый комплексом ремоделирования хроматина SWR1» . Наука . 303 (5656): 343–8. Бибкод : 2004Sci...303..343M . дои : 10.1126/science.1090701 . PMID 14645854 . S2CID 9881829 .
- ^ Jump up to: а б Якоб Б., Сплинтер Дж., Конрад С., Восс КО, Цинк Д., Дуранте М., Лебрих М., Таухер-Шольц Г. (август 2011 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК в гетерохроматине вызывают быстрое рекрутирование белка, фосфорилирование гистона H2AX и перемещение в эухроматин» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (15): 6489–99. дои : 10.1093/nar/gkr230 . ПМК 3159438 . ПМИД 21511815 .
- ^ Костанци С., Персон-младший (июнь 1998 г.). «Гистон макроH2A1 сконцентрирован в неактивной Х-хромосоме самок млекопитающих» . Природа . 393 (6685): 599–601. Бибкод : 1998Natur.393..599C . дои : 10.1038/31275 . ПМИД 9634239 . S2CID 205001095 .
- ^ Гонейм М., Фукс Х.А., Массельман К.А. (2021). «Конформации гистонового хвоста: нечеткое дело с ДНК» . Тенденции биохимической науки . 46 (7): 564–578. дои : 10.1016/j.tibs.2020.12.012 . ПМЦ 8195839 . ПМИД 33551235 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж Мариньо-Рамирес Л., Джордан И.К., Ландсман Д. (2006). «Множественные независимые эволюционные решения для регуляции основных генов гистонов» . Геномная биология . 7 (12): 122 р. дои : 10.1186/gb-2006-7-12-r122 . ПМЦ 1794435 . ПМИД 17184543 .
- ^ Аллен, доктор медицинских наук, Бакл А.М., Корделл С.С., Лёве Дж., Байкрофт М. (июль 2003 г.). «Кристаллическая структура AF1521, белка Archaeoglobus fulgidus, гомологичного негистоновому домену макроH2A» . Журнал молекулярной биологии . 330 (3): 503–11. дои : 10.1016/s0022-2836(03)00473-x . ПМИД 12842467 .
- ^ Мосаммапараст Н., Юарт К.С., Пембертон Л.Ф. (декабрь 2002 г.). «Роль белка сборки нуклеосомы 1 в ядерном транспорте гистонов H2A и H2B» . Журнал ЭМБО . 21 (23): 6527–38. дои : 10.1093/emboj/cdf647 . ПМК 136951 . ПМИД 12456659 .
- ^ Мариньо-Рамирес Л., Левин К.М., Моралес М., Чжан С., Морленд Р.Т., Баксеванис А.Д., Ландсман Д. (2011). «База данных гистонов: интегрированный ресурс гистонов и белков, содержащих гистоновые складки» . База данных . 2011 : бар048. дои : 10.1093/база данных/bar048 . ПМК 3199919 . ПМИД 22025671 .
- ^ Арокьярадж Дж., Гнанам А.Дж., Кумаресан В., Паланисами Р., Бхатт П., Тирумалай М.К., Рой А., Пасупулети М., Каси М. (ноябрь 2013 г.). «Нетрадиционный антимикробный белок-гистон из пресноводной креветки Macrobrachium rosenbergii: анализ иммунных свойств» . Иммунология рыб и моллюсков . 35 (5): 1511–22. дои : 10.1016/j.fsi.2013.08.018 . ПМИД 23994279 .
- ^ Jump up to: а б Укельманн М, Сиксма ТК. Убиквитинирование гистонов в ответ на повреждение ДНК. Восстановление ДНК (Амст). август 2017 г.;56:92-101. doi: 10.1016/j.dnarep.2017.06.011. Epub, 9 июня 2017 г. PMID 28624371
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Талберт П.Б., Хеникофф С. (апрель 2010 г.). «Варианты гистонов — древние мастера обертывания эпигенома» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 11 (4): 264–75. дои : 10.1038/nrm2861 . ПМИД 20197778 . S2CID 10934412 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Nextbio. Архивировано 30 мая 2020 г. в Wayback Machine.