Jump to content

БАРД1

БАРД1
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы BARD1 , домен RING 1, связанный с BRCA1
Внешние идентификаторы Опустить : 601593 ; МГИ : 1328361 ; Гомологен : 400 ; Генные карты : BARD1 ; ОМА : BARD1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_000465
НМ_001282543
НМ_001282545
НМ_001282548
НМ_001282549

НМ_007525

RefSeq (белок)

НП_031551

Местоположение (UCSC) Chr 2: 214,73 – 214,81 Мб Чр 1: 71.07 – 71.14 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Белок 1 домена RING, ассоциированный с BRCA1, представляет собой белок , который у человека кодируется BARD1 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Человеческий белок BARD1 имеет длину 777 аминокислот и содержит домен RING-пальца (остатки 46–90), четыре анкириновых повтора (остатки 420–555) и два тандемных домена BRCT (остатки 568–777). [ 8 ]

Большая часть, если не все, BRCA1 гетеродимеризуется с BARD1 in vivo . [ 9 ] BARD1 и BRCA1 образуют гетеродимер через свои N-концевые домены RING-пальцев . Взаимодействие BARD1-BRCA1 наблюдается in vivo и in vitro и имеет важное значение для стабильности BRCA1. BARD1 имеет гомологию с двумя наиболее консервативными областями BRCA1: N-концевым мотивом RING и C-концевым доменом BRCT. Мотив RING представляет собой богатую цистеином последовательность, обнаруженную в различных белках, которые регулируют рост клеток, включая продукты генов- супрессоров опухолей и доминантных протоонкогенов , а также генов, важных для развития, таких как поликомб группа генов . Белок BARD1 также содержит три тандемных анкириновых повтора . [ 10 ] [ 11 ]

Взаимодействие BARD1/BRCA1 нарушается онкогенными аминокислотными заменами в BRCA1, что означает, что образование стабильного комплекса между этими белками может быть важным аспектом подавления опухоли BRCA1. BARD1 может быть мишенью онкогенных мутаций при раке молочной железы или яичников. [ 10 ] Мутации в белке BARD1, которые влияют на его структуру, появляются при многих видах рака молочной железы , яичников и матки BARD1 , что позволяет предположить, что мутации отключают функцию подавления опухоли . [ 8 ] Известно, что три миссенс-мутации , каждая из которых затрагивает домен BRCT BARD1, связаны с раком: C645R связан с раком молочной железы и яичников, V695L связан с раком молочной железы и S761N связан с раком молочной железы и матки. [ 8 ] Экспрессия BARD1 усиливается генотоксическим стрессом и участвует в апоптозе посредством связывания и стабилизации p53 независимо от BRCA1. [ 12 ]

BARD1 жизненно важен для быстрого перемещения BRCA1 к местам повреждения ДНК. [ 13 ] Мотивы тандемного C-конца BRCA1 (BRCT) BARD1 складываются в связывающий карман с ключевым остатком лизина (K619) и связываются с поли( ADP-рибозой ) (PAR), который нацеливает гетеродимер BRCA1/BARD1 на поврежденные сайты ДНК. [ 13 ] Двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК запускают поли(ADPribose)-полимеразу 1 ( PARP1 ), которая катализирует образование поли(ADPribose) (PAR), так что PAR может затем связываться с массивом белков-ответов ДНК, включая гетеродимер BRCA1/BARD1. и направить их на места повреждения ДНК. [ 14 ] Когда гетеродимер BRCA1/BARD1 транспортируется к поврежденному участку ДНК, он действует как убиквитинлигаза E3 . [ 9 ] Гетеродимер BRCA1/BARD1 убиквитинирует РНК-полимеразу II , предотвращая транскрипцию поврежденной ДНК и восстанавливая генетическую стабильность. [ 15 ]

восстановление ДНК

[ редактировать ]

BRCA1/BARD1, по-видимому, выполняет важную функцию в привлечении белка RAD51 к двухцепочечным разрывам ДНК , что является важным ранним шагом в гомологичной рекомбинационной репарации этих разрывов. [ 16 ] Вполне вероятно, что BRCA1/BARD1 функционирует как часть «комплекса медиатора гомологичной рекомбинации» более высокого порядка вместе с двумя другими белками-супрессорами опухолей BRCA2 и PALB2 . [ 16 ]

Кроме того, гетеродимер BRCA1/BARD1, по-видимому, антагонистически конкурирует с супрессором опухоли 53BP1 , способствуя пути гомологичной рекомбинации, а не негомологическому соединению концов во время репарации двухцепочечного разрыва . [ 17 ] В частности, метилирование метки диметилирования H4K20 (H4K20me2), обнаруженной в больших количествах в родительском и нереплицированном хроматине, поддерживает рекрутирование 53BP1. [ 18 ] Однако в зарождающихся хромосомах, где H4K20me2 в основном разбавлен, H4K20me0-опосредованное рекрутирование BRCA1/BARD1 увеличивается, что указывает на его роль в репарации ДНК, зависимой от клеточного цикла. [ 17 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что BARD1 взаимодействует с:

Приложения

[ редактировать ]

Если бы способность раковой клетки восстанавливать повреждения ДНК была выведена из строя, лечение рака было бы более эффективным. Ингибирование перемещения гетеродимера BRCA1/BARD1 раковых клеток к местам повреждения ДНК будет вызывать гибель опухолевых клеток, а не восстановление. Одной из возможностей ингибирования является ключевой остаток лизина BARD1 BRCT (K619). Ингибирование способности этого остатка лизина связывать поли(ADP-рибозу) предотвратит локализацию гетеродимера BRCA1/BARD1 в участках повреждения ДНК и впоследствии предотвратит восстановление повреждений ДНК. Это сделает методы лечения рака, такие как химиотерапия и лучевая терапия, значительно более эффективными. [ 32 ]

  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000138376 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026196 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б Ву Л.К., Ван З.В., Цан Дж.Т., Спиллман М.А., Фунг А., Сюй С.Л., Ян М.К., Хван Л.И., Боукок А.М., Баер Р. (декабрь 1996 г.). «Идентификация белка RING, который может взаимодействовать in vivo с продуктом гена BRCA1». Природная генетика . 14 (4): 430–40. дои : 10.1038/ng1296-430 . ПМИД   8944023 . S2CID   22728511 .
  6. ^ Тай Т.Х., Ду Ф, Цан Дж.Т., Джин Ю., Фунг А., Спиллман М.А., Масса Х.Ф., Мюллер С.И., Ашфак Р., Матис Дж.М., Миллер Д.С., Траск Б.Дж., Баер Р., Боукок А.М. (февраль 1998 г.). «Мутации в гене RING-домена, связанном с BRCA1 (BARD1), при первичном раке молочной железы, яичников и матки» . Молекулярная генетика человека . 7 (2): 195–202. дои : 10.1093/hmg/7.2.195 . ПМИД   9425226 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Фаббро М., Сэвидж К., Хобсон К., Динс А.Дж., Пауэлл С.Н., Макартур Г.А., Ханна К.К. (июль 2004 г.). «Комплексы BRCA1-BARD1 необходимы для фосфорилирования p53Ser-15 и остановки G1/S после повреждения ДНК, вызванного ионизирующим излучением» . Журнал биологической химии . 279 (30): 31251–8. дои : 10.1074/jbc.M405372200 . ПМИД   15159397 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с Бирран Дж., Варма А.К., Сони А., Ладиас Дж.А. (июль 2007 г.). «Кристаллическая структура доменов BARD1 BRCT». Биохимия . 46 (26): 7706–12. дои : 10.1021/bi700323t . ПМИД   17550235 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Баер Р., Людвиг Т. (февраль 2002 г.). «Гетеродимер BRCA1/BARD1, комплекс-супрессор опухоли с активностью лигазы убиквитина E3». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (1): 86–91. дои : 10.1016/s0959-437x(01)00269-6 . ПМИД   11790560 .
  10. ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: BARD1 BRCA1-ассоциированный домен RING 1» .
  11. ^ Фокс, Дэвид; Ле Тронг, Изольда; Раджагопал, Понни; Бржович, Питер С.; Стенкамп, Рональд Э.; Клевит, Рэйчел Э. (25 июля 2008 г.). «Кристаллическая структура домена повторов анкирина BARD1 и ее функциональные последствия» . Журнал биологической химии . 283 (30): 21179–21186. дои : 10.1074/jbc.M802333200 . ISSN   0021-9258 . ПМЦ   2475683 . ПМИД   18480049 .
  12. ^ Ирмингер-Фингер И., Люнг В.К., Ли Дж., Дюбуа-Дофин М., Харб Дж., Феки А., Джеффорд С.Э., Сориано Дж.В., Якони М., Монтесано Р., Краузе К.Х. (декабрь 2001 г.). «Идентификация BARD1 как посредника между проапоптотическим стрессом и p53-зависимым апоптозом» . Молекулярная клетка . 8 (6): 1255–66. дои : 10.1016/s1097-2765(01)00406-3 . ПМИД   11779501 ​​.
  13. ^ Перейти обратно: а б Ли М, Ю Х (май 2013 г.). «Функция BRCA1 в ответе на повреждение ДНК опосредована АДФ-рибозилированием» . Раковая клетка . 23 (5): 693–704. дои : 10.1016/j.ccr.2013.03.025 . ПМЦ   3759356 . ПМИД   23680151 .
  14. ^ Баер Р. (май 2013 г.). «Выманивание BRCA1 на место преступления» . Раковая клетка . 23 (5): 565–7. дои : 10.1016/j.ccr.2013.04.013 . ПМК   3746756 . ПМИД   23680142 .
  15. ^ Ирмингер-Фингер I, Джеффорд CE (май 2006 г.). «Есть ли в BARD1 что-то большее, чем в BRCA1?». Обзоры природы. Рак . 6 (5): 382–91. дои : 10.1038/nrc1878 . ПМИД   16633366 . S2CID   13543420 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Тарсунас М., Сунг П. Противоопухолевая роль BRCA1-BARD1 в репарации и репликации ДНК. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(5):284-299. doi:10.1038/s41580-020-0218-z
  17. ^ Перейти обратно: а б Мишелена, Джон; Пеллегрино, Стефания; Спегг, Винсент; Альтмейер, Матиас (2021). «Реплицированный хроматин ограничивает рекрутирование 53BP1 в клетках, владеющих и дефицитных по BRCA1» . Альянс наук о жизни . 4 (6): e202101023. doi : 10.26508/l (неактивен 28 апреля 2024 г.). ПМК   8046418 . ПМИД   33811064 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  18. ^ Симонетта, Марко; Воин Инге; Серрат, Джудит; Моатти, Натали; Фортунато, Диого; Хокман, Лисбет; Блейервелд, Онно Б.; Альтелаар, А. Ф. Мартен; Джейкобс, Жаклин Дж.Л. (2 января 2018 г.). «H4K20me2 отличает пререпликативный хроматин от пострепликативного, чтобы соответствующим образом направлять выбор пути репарации ДНК с помощью 53BP1-RIF1-MAD2L2» . Клеточный цикл . 17 (1): 124–136. дои : 10.1080/15384101.2017.1404210 . ISSN   1538-4101 . ПМЦ   5815438 . ПМИД   29160738 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д Райсер С., Дизин Э., Джеффорд С.Э., Делаваль Б., Гагос С., Христодулиду А., Краузе К.Х., Бирнбаум Д., Ирмингер-Фингер I (февраль 2009 г.). «Различные роли изоформ BARD1 в митозе: полноразмерный BARD1 опосредует деградацию Aurora B, связанные с раком каркасы BARD1beta Aurora B и BRCA2» . Исследования рака . 69 (3): 1125–34. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2134 . ПМИД   19176389 .
  20. ^ Дехенд Р., Хирано Ф., Леманн К., Хейсмейер В., Ансьо С., Вулчин Ф.Г., Шайдерайт К., Лойц А. (июнь 1999 г.). «Онкопротеин Bcl-3 действует как связующий фактор между NF-kappaB/Rel и ядерными корегуляторами» . Онкоген . 18 (22): 3316–23. дои : 10.1038/sj.onc.1202717 . ПМИД   10362352 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Донг Ю, Хакими М.А., Чен Х, Кумарасвами Э, Куч Н.С., Годвин А.К., Шихаттар Р. (ноябрь 2003 г.). «Регуляция BRCC, голоферментного комплекса, содержащего BRCA1 и BRCA2, с помощью сигналосомоподобной субъединицы и ее роль в репарации ДНК» . Молекулярная клетка . 12 (5): 1087–99. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00424-6 . ПМИД   14636569 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с Маллери Д.Л., Ванденберг С.Дж., Хиом К. (декабрь 2002 г.). «Активация функции лигазы Е3 комплекса BRCA1/BARD1 полиубиквитиновыми цепями» . Журнал ЭМБО . 21 (24): 6755–62. дои : 10.1093/emboj/cdf691 . ПМК   139111 . ПМИД   12485996 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Кенцис А., Гордон Р.Э., Борден К.Л. (ноябрь 2002 г.). «Контроль биохимических реакций посредством самосборки супрамолекулярного домена RING» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (24): 15404–9. Бибкод : 2002PNAS...9915404K . дои : 10.1073/pnas.202608799 . ПМК   137729 . ПМИД   12438698 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с Чен А., Клейман Ф.Е., Мэнли Дж.Л., Оучи Т., Пан ZQ (июнь 2002 г.). «Аутоубиквитинирование убиквитинлигазы BRCA1*BARD1 RING» . Журнал биологической химии . 277 (24): 22085–92. дои : 10.1074/jbc.M201252200 . ПМИД   11927591 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с Сато К., Хаями Р., Ву В, Нисикава Т., Нисикава Х., Окуда Ю., Огата Х., Фукуда М., Ота Т. (июль 2004 г.). «Нуклеофосмин/B23 является кандидатом на субстрат для убиквитинлигазы BRCA1-BARD1» . Журнал биологической химии . 279 (30): 30919–22. дои : 10.1074/jbc.C400169200 . ПМИД   15184379 .
  26. ^ Перейти обратно: а б Ву-Баер Ф., Лаграсон К., Юань В., Баер Р. (сентябрь 2003 г.). «Гетеродимер BRCA1/BARD1 собирает полиубиквитиновые цепи посредством нетрадиционной связи с участием остатка лизина K6 убиквитина» . Журнал биологической химии . 278 (37): 34743–6. дои : 10.1074/jbc.C300249200 . ПМИД   12890688 .
  27. ^ Перейти обратно: а б с Ванденберг С.Дж., Гергели Ф., Онг С.И., Пейс П., Маллери Д.Л., Хиом К., Патель К.Дж. (июль 2003 г.). «BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2» . Молекулярная клетка . 12 (1): 247–54. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00281-8 . ПМИД   12887909 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Хасидзуме Р., Фукуда М., Маэда И., Нисикава Х., Ояке Д., Ябуки Ю., Огата Х., Охта Т. (май 2001 г.). «Гетеродимер RING BRCA1-BARD1 представляет собой убиквитинлигазу, инактивированную мутацией, вызванной раком молочной железы» . Журнал биологической химии . 276 (18): 14537–40. дои : 10.1074/jbc.C000881200 . ПМИД   11278247 .
  29. ^ Перейти обратно: а б с Клейман Ф.Е., Мэнли Дж.Л. (март 2001 г.). «Взаимодействие BARD1-CstF-50 связывает образование 3'-конца мРНК с повреждением ДНК и подавлением опухоли» . Клетка . 104 (5): 743–53. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00270-7 . ПМИД   11257228 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с Клейман Ф.Е., Мэнли Дж.Л. (сентябрь 1999 г.). «Функциональное взаимодействие BRCA1-ассоциированного BARD1 с фактором полиаденилирования CstF-50». Наука . 285 (5433): 1576–9. дои : 10.1126/science.285.5433.1576 . ПМИД   10477523 .
  31. ^ Спан Л., Петерманн Р., Силиган С., Шмид Дж.А., Ари Д.Н., Ковар Х. (август 2002 г.). «Взаимодействие конца NH2 EWS с BARD1 связывает ген саркомы Юинга с общим путем подавления опухоли». Исследования рака . 62 (16): 4583–7. ПМИД   12183411 .
  32. ^ Венкитараман А.Р. (январь 2002 г.). «Восприимчивость к раку и функции BRCA1 и BRCA2» . Клетка . 108 (2): 171–82. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00615-3 . ПМИД   11832208 .
[ редактировать ]

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f43214a7f2e0774ab774123f97cd5ade__1714273500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f4/de/f43214a7f2e0774ab774123f97cd5ade.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
BARD1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)