Jump to content

ФАНКД2

ФАНКД2
Идентификаторы
Псевдонимы FANCD2 , FA-D2, FA4, FACD, FAD, FAD2, FANCD, группа комплементации анемии Фанкони D2, группа комплементации FA D2
Внешние идентификаторы Опустить : 613984 ; МГИ : 2448480 ; Гомологен : 13212 ; GeneCards : FANCD2 ; OMA : FANCD2 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001033244
НМ_001347350

RefSeq (белок)

НП_001028416
НП_001334279

Местоположение (UCSC) Чр 3: 10.03 – 10,1 Мб н/д
в PubMed Поиск [ 2 ] [ 3 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Белок D2 группы анемии Фанкони представляет собой белок , который у человека кодируется FANCD2 геном . [ 4 ] [ 5 ] Группа комплементации анемии Фанкони ( FANC ) в настоящее время включает FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (также называемый BRCA2), FANCD2 (этот ген), FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN и FANCO . Белки анемии Фанкони, включая FANCD2, являются новой терапевтической мишенью при раке. [ 6 ]

Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК – некоторые ключевые этапы. АТМ (АТМ) представляет собой протеинкиназу , которая рекрутируется и активируется посредством двухцепочечных разрывов ДНК . Повреждения двухцепочечных ДНК также активируют основной комплекс анемии Фанкони (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [ 7 ] Основной комплекс FA моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. [ 8 ] ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2 и FANCD2. [ 9 ] CHEK2 фосфорилирует BRCA1. [ 10 ] Убиквинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51 . [ 11 ] Белок PALB2 действует как концентратор, [ 12 ] объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом паралогового комплекса RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [ 13 ] RAD51 играет важную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечного разрыва. В этом процессе происходит АТФ-зависимый обмен цепей ДНК, при котором одна цепь вторгается в цепи гомологичных молекул ДНК, спаренные основаниями. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.

Анемия Фанкони — заболевание с рецессивным менделевским типом наследования, характеризующееся хромосомной нестабильностью , гиперчувствительностью к агентам, сшивающим ДНК, увеличением хромосомных разрывов и дефектной репарацией ДНК . Члены группы комплементации анемии Фанкони не имеют сходства последовательностей; они связаны сборкой в ​​общий ядерно-белковый комплекс. Этот ген кодирует белок группы комплементации D2. Этот белок моноубиквитинируется в ответ на повреждение ДНК, что приводит к его локализации в ядерных очагах вместе с другими белками ( BRCA1 и BRCA2 ), участвующими в гомологично-направленной репарации ДНК (см. Рисунок: Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК). Ядерный FANCC комплекс, содержащий белки FANCA , [Fanconi anemia, группа комплементации A], FANCB , и , FANCE , FANCF , FANCL FANCG , необходим для активации белка FANCD2 до моноубиквитинированной изоформы. [ 14 ]

Моноубиквинирование FANCD2 необходимо для восстановления межцепочечных поперечных связей ДНК и фиксации белка на ДНК вместе с его белком-партнером FANCI . Моноубиквитинированный комплекс FANCD2:FANCI покрывает ДНК нитевидным массивом, возможно, в качестве способа защиты ДНК, связанной с остановкой репликации. [ 15 ]

Моноубиквитинирование также необходимо для взаимодействия с нуклеазой FAN1 . Рекрутирование FAN1 и его последующая активность сдерживают развитие репликационной вилки ДНК и предотвращают возникновение хромосомных аномалий, когда вилки репликации ДНК останавливаются. [ 16 ]

Бесплодие

[ редактировать ]

У людей с дефицитом FANCD наблюдаются гипогонадизм, мужское бесплодие, нарушение сперматогенеза и снижение женской фертильности. Аналогично, мыши с дефицитом FANCD2 демонстрируют гипогонадизм, нарушение фертильности и нарушение гаметогенеза. [ 17 ]

У немутантных мышей FANCD2 экспрессируется в сперматогониях , прелептотеновых сперматоцитах и ​​в сперматоцитах на лептотенной, зиготенной и ранней пахитенной стадиях мейоза . [ 18 ] В синаптонемных комплексах мейотических хромосом активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белком предрасположенности к раку молочной железы). [ 14 ] У мышей, мутантных по FANCD2, наблюдается неправильное спаривание хромосом на стадии пахитены мейоза и потеря зародышевых клеток . [ 19 ] Активированный белок FANCD2 может нормально функционировать до начала мейотической рекомбинации, возможно, для подготовки хромосом к синапсису или для регулирования последующих событий рекомбинации. [ 14 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Табачный дым подавляет экспрессию FANCD2, который кодирует «смотритель» или механизм восстановления повреждений ДНК. [ 20 ]

У мышей с мутантом FANCD2 значительно повышена частота возникновения опухолей, включая аденомы яичников, желудка и печени, а также гепатоцеллюлярную карциному, рак легких, яичников и молочной железы. [ 17 ] [ 19 ] У людей с дефицитом FANCD2 чаще наблюдается острый миелолейкоз и плоскоклеточный рак (плоскоклеточный рак головы и шеи и аногенитальный рак). [ 17 ] Плоскоклеточные опухоли легких экспрессируют высокие уровни FANCD2 и участников пути анемии Fanconia. [ 21 ]

Моноубиквитинирование FANCD2 также является потенциальной терапевтической мишенью при лечении рака. [ 22 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что FANCD2 взаимодействует с:

  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000144554 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Уитни М., Тайер М., Райфстек С., Олсон С., Смит Л., Джейкобс П.М. и др. (ноябрь 1995 г.). «Микроклеточный перенос хромосом сопоставляет ген группы D анемии Фанкони с хромосомой 3p». Природная генетика . 11 (3): 341–3. дои : 10.1038/ng1195-341 . ПМИД   7581463 . S2CID   451042 .
  5. ^ Тиммерс С., Танигучи Т., Хейна Дж., Райфстек С., Лукас Л., Бруун Д. и др. (февраль 2001 г.). «Позиционное клонирование нового гена анемии Фанкони, FANCD2» . Молекулярная клетка . 7 (2): 241–8. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00172-1 . ПМИД   11239453 .
  6. ^ Шарп, Майкл Ф.; Байтелл-Дуглас, Рохан; Динс, Эндрю Дж.; Крисмани, Уэйн (2021). «Комплекс убиквитин-лигазы Е3 при анемии Фанкони как противораковая мишень» . Молекулярная клетка . 81 (11): 2278–2289. doi : 10.1016/j.molcel.2021.04.023 .
  7. ^ Д'Андреа А.Д. (май 2010 г.). «Пути восприимчивости при анемии Фанкони и раке молочной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 362 (20): 1909–19. дои : 10.1056/NEJMra0809889 . ПМК   3069698 . ПМИД   20484397 .
  8. ^ Собек А., Стоун С., Ландэ И., де Грааф Б., Хоатлин М.Э. (сентябрь 2009 г.). «Белок анемии Фанкони FANCM контролируется FANCD2 и путями ATR/ATM» . Журнал биологической химии . 284 (38): 25560–8. дои : 10.1074/jbc.M109.007690 . ПМЦ   2757957 . ПМИД   19633289 .
  9. ^ Кастильо П., Больоло М., Сюрраллес Дж. (май 2011 г.). «Координированное действие путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии в ответ на окислительное повреждение». Восстановление ДНК . 10 (5): 518–25. дои : 10.1016/j.dnarep.2011.02.007 . ПМИД   21466974 .
  10. ^ Штольц А., Эртыч Н., Бастианс Х (февраль 2011 г.). «Опухолевый супрессор CHK2: регулятор реакции на повреждение ДНК и медиатор хромосомной стабильности» . Клинические исследования рака . 17 (3): 401–5. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . ПМИД   21088254 .
  11. ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Громпе М., Д'Андреа А.Д. (октябрь 2002 г.). «S-фазоспецифическое взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51» . Кровь . 100 (7): 2414–20. дои : 10.1182/кровь-2002-01-0278 . ПМИД   12239151 .
  12. ^ Пак Дж.Й., Чжан Ф., Андреассен П.Р. (август 2014 г.). «PALB2: центр сети супрессоров опухолей, участвующих в реакциях на повреждение ДНК» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1846 (1): 263–75. дои : 10.1016/j.bbcan.2014.06.003 . ПМЦ   4183126 . ПМИД   24998779 .
  13. ^ Чун Дж., Бючелмайер Э.С., Пауэлл С.Н. (январь 2013 г.). «Паралоговые комплексы Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях BRCA1-BRCA2-зависимого пути гомологичной рекомбинации» . Молекулярная и клеточная биология . 33 (2): 387–95. дои : 10.1128/MCB.00465-12 . ПМЦ   3554112 . ПМИД   23149936 .
  14. ^ Jump up to: а б с Гарсия-Игера И., Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. и др. (февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 по общему пути» . Молекулярная клетка . 7 (2): 249–62. дои : 10.1016/s1097-2765(01)00173-3 . ПМИД   11239454 .
  15. ^ Тан В., ван Твест С., Лейс А., Байтелл-Дуглас Р., Мерфи В.Дж., Шарп М. и др. (март 2020 г.). «Моноубиквитинирование базовым комплексом анемии Фанкони человека закрепляет FANCI: FANCD2 на ДНК в нитчатых массивах» . электронная жизнь . 9 . doi : 10.7554/eLife.54128 . ПМЦ   7156235 . ПМИД   32167469 .
  16. ^ Лашо С., Морено А., Маркези Ф., Тот Р., Блоу Дж.Дж., Роуз Дж. (февраль 2016 г.). «Повсеместно распространенный Fancd2 привлекает Fan1 к остановке репликационных вилок, чтобы предотвратить нестабильность генома» . Наука . 351 (6275): 846–9. Бибкод : 2016Sci...351..846L . doi : 10.1126/science.aad5634 . ПМЦ   4770513 . ПМИД   26797144 .
  17. ^ Jump up to: а б с Пармар К., Д'Андреа А., Нидернхофер LJ (июль 2009 г.). «Мышиные модели анемии Фанкони» . Мутационные исследования . 668 (1–2): 133–40. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2009.03.015 . ПМЦ   2778466 . ПМИД   19427003 .
  18. ^ Джамсай Д., О'Коннор А.Е., О'Доннелл Л., Ло Дж.К., О'Брайан М.К. (2015). «Развязка транскрипции и трансляции белков комплекса анемии Фанкони (FANC) во время сперматогенеза» . Сперматогенез . 5 (1): e979061. дои : 10.4161/21565562.2014.979061 . ПМК   4581071 . ПМИД   26413409 .
  19. ^ Jump up to: а б Хауталинг С., Тиммерс С., Нолл М., Файнголд М.Дж., Джонс С.Н., Мейн М.С., Громп М. (август 2003 г.). «Эпителиальный рак у мышей, нокаутных по группе комплементации анемии Фанкони D2 (Fancd2)» . Гены и развитие . 17 (16): 2021–35. дои : 10.1101/gad.1103403 . ЧВК   196256 . ПМИД   12893777 .
  20. ^ Хейс Л.Е., Зодроу Д.М., Йейтс Дж.Э., Деффебах М.Е., Джейкоби Д.Б., Олсон С.Б., Панков Дж.Ф., Бэгби Г.К. (май 2008 г.). «Сигаретный дым вызывает генетическую нестабильность эпителиальных клеток дыхательных путей, подавляя экспрессию FANCD2» . Британский журнал рака . 98 (10): 1653–61. дои : 10.1038/sj.bjc.6604362 . ПМК   2391131 . ПМИД   18475298 .
  21. ^ Прието-Гарсия, К.; Хартманн, О; Дифенбахер, М.; и др. (сентябрь 2020 г.). «Ингибирование USP28 преодолевает устойчивость плоскоклеточных опухолей к цисплатину путем подавления пути анемии Фанкони». bioRxiv   10.1101/2020.09.10.291278 .
  22. ^ Шарп М.Ф., Мерфи В.Дж., Твест С.В., Тан В., Луи Дж., Симпсон К.Дж. и др. (май 2020 г.). «Методология идентификации низкомолекулярных ингибиторов убиквитин E3-лигазного комплекса Fanconi Anemia» . Научные отчеты . 10 (1): 7959. Бибкод : 2020НатСР..10.7959С . дои : 10.1038/s41598-020-64868-7 . ПМЦ   7224301 . ПМИД   32409752 .
  23. ^ Юань Ф., Эль Хокаем Дж., Чжоу В., Чжан Ю. (сентябрь 2009 г.). «Белок FANCI связывается с ДНК и взаимодействует с FANCD2, распознавая разветвленные структуры» . Журнал биологической химии . 284 (36): 24443–52. дои : 10.1074/jbc.m109.016006 . ПМК   2782037 . ПМИД   19561358 .
  24. ^ Джу В., Сюй Г., Перский Н.С., Смогожевска А., Радж Д.Г., Бузовецкий О. и др. (июль 2011 г.). «Структура комплекса FANCI-FANCD2: понимание пути восстановления ДНК анемии Фанкони» . Наука . 333 (6040): 312–6. Бибкод : 2011Sci...333..312J . дои : 10.1126/science.1205805 . ПМК   3310437 . ПМИД   21764741 .
  25. ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Сюй Б., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Ким С.Т. и др. (май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии» . Клетка . 109 (4): 459–72. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00747-X . ПМИД   12086603 . S2CID   16580666 .
  26. ^ Jump up to: а б Рейтер Т., Медхерст А.Л., Вайсфиш К., Чжи Ю., Хертерих С., Хоэн Х. и др. (октябрь 2003 г.). «Двугибридные дрожжевые скрининги подразумевают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток . 289 (2): 211–21. дои : 10.1016/S0014-4827(03)00261-1 . ПМИД   14499622 .
  27. ^ Jump up to: а б Ванденберг С.Дж., Гергели Ф., Онг С.И., Пейс П., Маллери Д.Л., Хиом К., Патель К.Дж. (июль 2003 г.). «BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2» . Молекулярная клетка . 12 (1): 247–54. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00281-8 . ПМИД   12887909 .
  28. ^ Ван X, Андреассен П.Р., Д'Андреа А.Д. (июль 2004 г.). «Функциональное взаимодействие моноубиквитинированных FANCD2 и BRCA2/FANCD1 в хроматине» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (13): 5850–62. дои : 10.1128/MCB.24.13.5850-5862.2004 . ПМК   480901 . ПМИД   15199141 .
  29. ^ Jump up to: а б Хусейн С., Уилсон Дж.Б., Медхерст А.Л., Хейна Дж., Витт Э., Анант С. и др. (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях реакции на повреждение ДНК» . Молекулярная генетика человека . 13 (12): 1241–8. дои : 10.1093/hmg/ddh135 . ПМИД   15115758 .
  30. ^ Jump up to: а б Хейна Дж., Холторф М., Хайнс Дж., Мэтьюсон Л., Хемфилл А., Аль-Дхалими М. и др. (апрель 2008 г.). «Tip60 необходим для восстановления межцепочечных поперечных связей ДНК в пути анемии Фанкони» . Журнал биологической химии . 283 (15): 9844–51. дои : 10.1074/jbc.M709076200 . ПМК   2398728 . ПМИД   18263878 .
  31. ^ Гордон С.М., Бухвальд М. (июль 2003 г.). «Белковый комплекс анемии Фанкони: картирование белковых взаимодействий в 2- и 3-гибридных системах дрожжей». Кровь . 102 (1): 136–41. дои : 10.1182/кровь-2002-11-3517 . ПМИД   12649160 .
  32. ^ Пейс П., Джонсон М., Тан В.М., Моздейл Г., Снг С., Хоатлин М. и др. (июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони» . Журнал ЭМБО . 21 (13): 3414–23. дои : 10.1093/emboj/cdf355 . ПМК   125396 . ПМИД   12093742 .
  33. ^ Джин С., Мао Х., Шнепп Р.В., Сайкс С.М., Сильва А.К., Д'Андреа А.Д., Хуа Икс (июль 2003 г.). «Менин ассоциируется с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Исследования рака . 63 (14): 4204–10. ПМИД   12874027 .
[ редактировать ]

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 39142ed2d03236b49cd822bcb9c48bf2__1721877600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/39/f2/39142ed2d03236b49cd822bcb9c48bf2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
FANCD2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)