Фан1
| Фан1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FAN1 , KIAIA1018, Kmin, MTMR15, HFAN-ассоциированная нуклеаза 1, FANC2 и китайская ассоциированная нуклеаза 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 613534 ; MGI : 3045266 ; Гомологен : 45598 ; GeneCards : Fan1 ; OMA : FAN1 - Ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
FANCD2/FANC-ассоциированная нуклеаза 1 (KIAA1018)-это фермент , который у людей кодируется геном FAN1 . Это зависимая от структуры эндонуклеаза. Считается, что он играет важную роль в пути Фанкони анемии (FA). [ 5 ]
Структура
[ редактировать ]
FAN1 - это белок из 1017 аминокислот . [ 7 ] Было охарактеризовано несколько кристаллических структур остатков 373-1017. Эта часть FAN1 содержит три домена: домен SAP (домен связывания первичной-ДНК), домен TPR (посредничество между взаимодействием взаимодействия и димеризации и вируса модуль нуклеазы репликации (рисунок 1) Полем [ 8 ] Связывание ДНК способствует димеризации FAN1 в моде «головы к хвосту». [ 6 ]
Область SAP содержит три основных компонента: α 9 , α 5 β 1 и α 7 . Основная спираль α 9 стабилизирует белок при перемещении через конфигурации димера и опосредует взаимодействия между α 5 β 1 и α 7 , когда они корректируют свои позиции. Эти три конфигурации - это подложка, защелкивающиеся и размалывающие формы субстрата (рисунок 2). [ 6 ]
В димере FAN1 области SAP обоих ферментов FAN1 вступают в контакт с дуплексом ДНК (дцДНК). Этот двойной контакт облегчает индуцированную ДНК димеризацию, а также направляет одноцепочечный (SSDNA) в домен SAP нижнего фермента ( П SAP). Домен SAP восходящего фермента компонента FAN1 ( А SAP) помогает направлять ДНК П Сор [ 6 ]
Поверхность SAP, обращенная на каталитическое место, является наиболее консервативной областью между гомологами FAN1. Он положительно заряжен за благоприятные водородные связи и электростатические взаимодействия с ДНК. В частности, остатки Y374 и Y436 образуют водородные связи с фосфатной основной цепью. FAN1 может связывать ДНК в любом направлении. Однако, когда 5 -дюймовый удар противостоят от сайта vrr_nuc, подложка и разматывание субстрата не могут произойти. [ 6 ] Неразрешенная часть FAN1 содержит цинковый палец на N -конце, называемом областью UBZ. Это присутствует в белках, которые связываются с убиквитинированными белками и высоко консервативны в эукариотах . Этот цинковый палец имеет решающее значение для рекрутирования в убиквитинированный комплекс FANCD2/FANCI и встречается в других нуклеазах. [ 7 ] Каталитический домен VRR_NUC расположен на конце C и содержит функциональность эндонуклеазы. [ 7 ] FAN1 является первым известным экземпляром модуля нуклеазы репликации репликации типа вируса у эукариот . Обычно он встречается в качестве автономного домена в разрешении бактериального и вирусного холлидея (HJR). FAN1 не демонстрирует никакой активности на подложках Holliday Junction (HJ). [ 8 ] субдомен SAP, состоящий из шести α -спиралей, соединенных с областью VRR_NUC, ингибирует активность HJR. Считается, что [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]
Межстрянд -сшивки ДНК (ICLS) эффективно блокируют прогрессирование транскрипционных и репликационных механизмов. Считается, что освобождение этого блока, называемый отцепочкой, требует разреза одной прядь дуплекса по обе стороны от ICL.
Репарация межстрядов ДНК -сшивки запускается, когда вилка репликации ДНК не может продолжаться. Белки FA играют сложную роль с Fan1 для удаления этих ICL. Путь состоит из 15 известных белков. Три из них образуют комплекс FA AP24-MHF1/2, который распознает ICL (из застопорившихся вилок репликации). Это набирает основной комплекс FA, который состоит из 8 белков. Этот сложный моноубиквитинирует FANCD2 и FANCI, что позволяет ему сформировать гетеродимер. Именно этот сложный набирает FAN1, а также другие нуклеазы, такие как SLX4 . [ 9 ] Появленный FANCD2 взаимодействует с нуклеазой FAN1. После его набора с помощью FANCD2 FAN1 действует для сдержания прогрессирования вилки репликации ДНК и предотвращения аномалий хромосом, возникающих, когда вилки репликации ДНК. [ 11 ] FAN1 обычно локализуется в ядре, но образует очень разные локусы в поврежденных областях, когда присутствуют ICL. [ 12 ]
Белок Fan1 обладает функциями эндонуклеазы и экзонуклеазы для удаления ICL. В вилке репликации, арестованной в ICL, действие нуклеазы FAN1 может катализировать разрезы в двухцепочечной области. [ 13 ] Считается, что этот процесс состоит в том, чтобы отцепить сшивание и разделение цепи ДНК через два события разрез, давая одну цепь с помощью сшитого нуклеотида и другой прядь с пробелом. [ 14 ] [ 15 ] FAN1 преимущественно выступает в качестве 5 -дюймовой эндонуклеазы. Это показано на рисунке 2, на котором показана последовательность сканирования субстрата, фиксации и разматывания. Обычно он расщепляет около 5 нуклеотидов из соединения. FAN1 также будет разжигать на расколотых руках, трехсторонних соединениях и 3 -х клапанах (в порядке уменьшения предпочтения). Было показано, что в высоких концентрациях FAN1 проявляется экзонуклеазная активность 3 '5'. В подложках Blunt End Fan1 также имеет 5 -дюймовые утопленные концы. Тем не менее, FAN1, по -видимому, не связывается с однократной ДНК. [ 7 ] [ 16 ]
На присутствие комплекса FANCD2/FANCI не влияет нокдаун FAN1. Это связано с тем, что FAN1 действует вниз по течению к набору FANCD2/FANCI. [ 6 ] [ 7 ] [ 17 ] Также было показано, что FAN1 увеличивает частоту гомологичной рекомбинации . [ 7 ] Это говорит о том, что промежуточный промежуток, который формируется после сценария ICL, может быть отремонтировано через HR, когда присутствуют гомологичные хромосомы. [ 16 ] FAN1, по -видимому, не участвует в других типах репарации ДНК , поскольку он не локализуется в ДНК при облучении . [ 12 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации, влияющие на функцию 15 известных генов ФА, связаны с анемией Фанкони, рецессивным аутосомным расстройством. [ 17 ] Он характеризуется врожденными нарушениями, а также анемией , недостаточностью костного мозга и предрасположенностью к раку в детстве. [ 9 ] Тем не менее, у некоторых пациентов «незнашивая» фанкони -анемия, где мутации в известных генах ФА не могут быть обнаружены. Мутации в FAN1 могут привести к хроническим заболеваниям почек и неврологическим состояниям, таким как шизофрения . [ 6 ] [ 18 ] Тем не менее, недавнее исследование ставило под сомнение категоризацию FAN1 как гена FA. В 2015 году исследователи изучали четырех человек с хромосомным микроделецией 15Q13.3. Анализ образцов крови выявил только легкую чувствительность агента ICL и хромосомную хрупкость, согласующуюся с анемией Фанкони. [ 19 ]
Дефицит FAN1 повышает чувствительность in vitro к цисплатину и митомицину С, два сшивающих агента [ 6 ] [ 7 ] FAN1 также способен восстанавливать индуцированные митомицином С с двойными цепками. [ 7 ]
Мутации зародышевой линии в гене FAN1 могут вызвать наследственный колоректальный рак из -за дефектного репарации ДНК. [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в ENSG00000198690 GRCH38: ENSEMBL Release 89: ENSG00000276787, ENSG00000198690 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000033458 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Ген Entrez: FANCD2/FANC-ассоциированная нуклеаза 1» .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Zhao Q, Xue X, Longerich S, Sung P, Xiong Y (декабрь 2014 г.). «Структурная информация о 5 -футовой ДНК -лоскутной ДНК раскручивающейся и разрез от димера FAN1 человека» . Природная связь . 5 (11): 5726. Bibcode : 2014natco ... 5,5726Z . doi : 10.1038/ncomms6726 . PMC 4268874 . PMID 25500724 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Mackay C, Déclais AC, Lundin C, Agostinho A, Deans AJ, Macartney TJ, et al. (Июль 2010). «Идентификация KIAA1018/FAN1, нуклеазы, восстанавливающей ДНК, рекрутированную на повреждение ДНК моноубиквитинированным FANCD2» . Клетка . 142 (1): 65–76. doi : 10.1016/j.cell.2010.06.021 . PMC 3710700 . PMID 20603015 .
- ^ Jump up to: а беременный Pennell S, Déclais AC, Li J, Haire LF, Berg W, Saldanha JW, et al. (Июль 2014). «Активность FAN1 на асимметричных промежуточных соединениях репарации опосредована атипичным доменом нуклеазного репликации репликации мономерного вируса» . Сотовые отчеты . 8 (1): 84–93. doi : 10.1016/j.celrep.2014.06.001 . PMC 4103454 . PMID 24981866 .
- ^ Jump up to: а беременный в Ким Х, Д'Андреа объявление (июль 2012 г.). «Регуляция репарации поперечной связи ДНК по пути Фанкони анемии/BRCA» . Гены и развитие . 26 (13): 1393–408. doi : 10.1101/gad.195248.112 . PMC 3403008 . PMID 22751496 .
- ^ Wang R, Persky NS, Yoo B, Ouerfelli O, Smogorzewska A, Elledge SJ, Pavletich NP (ноябрь 2014). «Репарация ДНК. Механизм перекрестной перекрестной связи ДНК с помощью восстановления нуклеазного вентилятора1» . Наука . 346 (6213): 1127–30. doi : 10.1126/science.1258973 . PMC 4285437 . PMID 25430771 .
- ^ Lachaud C, Moreno A, Marchesi F, Toth R, Blow JJ, Rouse J (февраль 2016 г.). «Убиквитинированный FANCD2 Recruits FAN1 для остановки репликации вилок для предотвращения нестабильности генома» . Наука . 351 (6275): 846–9. Bibcode : 2016sci ... 351..846L . doi : 10.1126/science.aad5634 . PMC 4770513 . PMID 26797144 .
- ^ Jump up to: а беременный Шерда Р.Д., Мачида Y, Мачида YJ (октябрь 2010 г.). «Human KIAA1018/FAN1 локализуется, чтобы остановить репликационные вилки через свой убиквитинсвязывающий домен» . Клеточный цикл . 9 (19): 3977–83. doi : 10.4161/cc.9.19.13207 . PMID 20935496 .
- ^ Pizzolato J, Mukherjee S, Schärer OD, Jiricny J (сентябрь 2015 г.). «Ассоциированная FANCD2 нуклеаза 1, но не экзонуклеаза 1 или эндонуклеаза 1 лоскута, способна отцепить сшитые сшивки ДНК in vitro» . Журнал биологической химии . 290 (37): 22602–11. doi : 10.1074/jbc.m115.663666 . PMC 4566234 . PMID 26221031 .
- ^ Smogorzewska A, Desetty R, Saito TT, Schlabach M, Lach FP, Sowa ME, et al. (Июль 2010). «Генетический экран идентифицирует FAN1, фанкони-ассоциированную нуклеазу, необходимую для восстановления сшивки междресса ДНК» . Молекулярная клетка . 39 (1): 36–47. doi : 10.1016/j.molcel.2010.06.023 . PMC 2919743 . PMID 20603073 .
- ^ Kee Y, D'Andrea AD (август 2010 г.). «Расширенные роли пути анемии Фанкони в сохранении геномной стабильности» . Гены и развитие . 24 (16): 1680–94. doi : 10.1101/gad.1955310 . PMC 2922498 . PMID 20713514 .
- ^ Jump up to: а беременный Sengerová B, Wang AT, MCHUGH PJ (декабрь 2011 г.). «Органируя нуклеазы, участвующие в восстановлении межстряса ДНК-сшивки (ICL)» . Клеточный цикл . 10 (23): 3999–4008. doi : 10.4161/cc.10.23.18385 . PMC 3272282 . PMID 22101340 .
- ^ Jump up to: а беременный Лю Т., Гусал Г., Юань Дж., Чен Дж., Хуан Дж. (Август 2010 г.). «FAN1 действует с Fanci-Fancd2, чтобы способствовать восстановлению поперечной связи ДНК» . Наука . 329 (5992): 693–6. Bibcode : 2010sci ... 329..693L . doi : 10.1126/science.1192656 . PMID 20671156 . S2CID 206527789 .
- ^ Zhou W, Otto EA, Cluckey A, Airik R, Hurd TW, Chaki M, et al. (Июль 2012 г.). «Мутации FAN1 вызывают кариомегальный интерстициальный нефрит, связывая хроническую почечную недостаточность с дефектным восстановлением повреждения ДНК» . Природа генетика . 44 (8): 910–5. doi : 10.1038/ng.2347 . PMC 3412140 . PMID 22772369 .
- ^ Trujillo JP, Mina LB, Pujol R, Bogliolo M, Andriex J, Holder M, et al. (Июль 2012 г.). «О роли FAN1 в анемии Фанкони» . Кровь . 120 (1): 86–9. doi : 10.1182/blood-2012-04-420604 . PMID 22611161 .
- ^ Ponmplona R, Pons T, Navarro M, Al. (Сентябрь 2015). Полем Гастромелелогии . 149 (3): 563–6. doi : 10.1053/j.gastro . HDL : 10651/34223 . PMID 26052075 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Yoshikiyo K, Kratz K, Hirota K, Nishihara K, Takata M, Kurumizaka H, et al. (Декабрь 2010). «KIAA1018/FAN1 нуклеаза защищает клетки от геномной нестабильности, индуцированной межстряшными сшивающими агентами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (50): 21553–7. Bibcode : 2010pnas..10721553Y . doi : 10.1073/pnas.1011081107 . PMC 3003052 . PMID 21115814 .
- Park DJ, Odefrey FA, Hammet F, Giles GG, Baglietto L, Hopper JL, et al. (Декабрь 2011 г.). «Варианты FAN1, выявленные в семействах рака молочной железы с несколькими случаями, посредством секвенирования экзома: нет доказательств связи с риском рака молочной железы». Исследования и лечения рака молочной железы . 130 (3): 1043–9. doi : 10.1007/s10549-011-1704-y . PMID 21858661 . S2CID 10887801 .
Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном доступе .
