РНКСЕХ2B
| РНКСЕХ2B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RNASEH2B , AGS2, DLEU8, субъединица B рибонуклеазы H2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 610326 ; МГИ : 1914403 ; Гомологен : 41572 ; GeneCards : RNASEH2B ; OMA : RNASEH2B – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рибонуклеаза H2, субъединица B представляет собой белок человека, кодируемый RNASEH2B геном . [5] РНКаза H2 состоит из одной каталитической субъединицы ( A ) и двух некаталитических субъединиц (B и C ) и разрушает РНК гибридов РНК:ДНК. Считается, что некаталитическая субъединица B РНКазы H2 играет роль в репликации ДНК. [5]
Мутации в этом гене являются причиной синдрома Айкарди-Гутьера 2 типа (AGS2). [5] [6]
Исследования мутагенеза
[ редактировать ]Нокаут гена RNASEH2B у мышей приводит к ранней эмбриональной смертности, поэтому были созданы генетически модифицированные мыши с преждевременным стоп-кодоном в экзоне 7 Rnaseh2b. [7] Было высказано предположение, что остановка роста является следствием р53 -зависимой реакции на повреждение ДНК, связанной с накоплением одиночных RN в геномной ДНК .
Накопление рибонуклеотидов в нулевых клетках RNASEH2 является следствием включения ДНК- полимеразой. Включение рибонуклеотидов происходит у многоклеточных животных. Эти поражения вредны для клеток млекопитающих, и их удаление необходимо для эмбрионального развития мышей. Поражения представляют собой одиночные или двуРНК, ковалентно включенные в геномную ДНК с частотой примерно 1 000 000 сайтов на клетку, что делает их наиболее частыми эндогенными базовыми повреждениями в геноме млекопитающих. Эти повреждения лучше всего объясняются неправильным включением основных репликативных полимераз.
RNASEH2 — это фермент наблюдения за геномом, необходимый для удаления рибонуклеотидов . Накопление рибонуклеотидов в геномной ДНК мышей с нулевым уровнем RNASEH2 предполагает участие комплекса RNASEH2 в поддержании целостности генома. Эти изменения рибонуклеотидов , вероятно, будут вредными, поскольку их рибозо-2'-гидроксильная группа увеличивает восприимчивость соседней фосфодиэфирной связи к гидролизу. На самом деле, они [ ВОЗ? ] сообщают, что рибонуклеотиды включаются по 1 каждые ~7600 нт в нулевых клетках = 1 300 000 повреждений на клетку. Это имеет тот же порядок величины, который был предсказан на основе скорости включения in vitro эукариотическими репликативными полимеразами.
Неправильно включенный рибонуклеотид вызывает повреждение ДНК . Дело не в том, что рибонуклеотиды не предотвращают репликацию; скорее, polDNA может переносить матрицы с рибонуклеотидами, имеющими нормальный ранний эмбриогенез . Проблема возникает при избыточном количестве рибонуклеотидов. Передача сигналов в ответ на повреждение ДНК, возможно, активируется за счет включения рибонуклеотидов в трудно реплицируемые области или рядом с другими вредными повреждениями. Они также обнаружили хромосомные перестройки: разрывы ДНК могут возникать в результате коллапса репликационной вилки или гидролиза RN на противоположных цепях ДНК. Кроме того, выраженная активация передачи сигналов о повреждении ДНК у эмбрионов может вызывать p53 -опосредованное ингибирование пролиферации, что может способствовать летальности нулевых эмбрионов.
Включение рибонуклеотидов в здоровье и болезни
[ редактировать ]Предыдущие исследования сообщили только о двух контекстах, где происходит стабильное включение рибонуклеотидов:
1). ДиРибонуклеотиды в S. pombe могут быть сигналом к инициации гомологичной рекомбинации.
2). Рибонуклеотиды в мтДНК (мыши и клетки HeLa).
Низкие уровни включения рибонуклеотидов в ядерный геном могут быть допустимы. Считается, что аберрантные субстраты нуклеиновых кислот, генерируемые путями репарации, не зависящими от РНКазы H2 (из-за снижения активности РНКАЗЕH2 при синдроме Айкарди-Гутьера), вызывают врожденный иммунный ответ. [ нужна ссылка ] . Альтернативно, рибонуклеотиды могут индуцировать передачу сигналов в ответ на повреждение ДНК, что само по себе может стимулировать выработку интерферона.
Рибонуклеотиды могут быть очень вредными для клеток млекопитающих, вызывая нестабильность генома, а RNASEH2 является критически важным ферментом для обеспечения целостности геномной ДНК. Это также требует внимания и интереса к путям удаления рибонуклеотидов из геномной ДНК, местоположению и природе рибонуклеотидов, индуцированному повреждению ДНК и распределению рибонуклеотидов в геноме. Зная это, можно получить понимание патологической и физиологической роли RN в геномной ДНК, имеющей значение как для аутоиммунитета, обусловленного нуклеиновыми кислотами, так и для канцерогенеза .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000136104 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021932 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с «рибонуклеаза H2, субъединица B» . Проверено 4 декабря 2011 г.
- ^ Кроу Ю.Дж., Лейтч А., Хейворд Б.Е., Гарнер А., Пармар Р., Гриффит Е. и др. (август 2006 г.). «Мутации в генах, кодирующих субъединицы рибонуклеазы H2, вызывают синдром Айкарди-Гутьера и имитируют врожденную вирусную инфекцию головного мозга». Природная генетика . 38 (8): 910–916. дои : 10.1038/ng1842 . ПМИД 16845400 . S2CID 8076225 .
- ^ Рейнс М.А., Рабе Б., Ригби Р.Э., Милл П., Астелл К.Р., Леттис Л.А. и др. (май 2012 г.). «Ферментативное удаление рибонуклеотидов из ДНК имеет важное значение для целостности и развития генома млекопитающих» . Клетка . 149 (5): 1008–1022. дои : 10.1016/j.cell.2012.04.011 . ПМК 3383994 . ПМИД 22579044 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Чон Х., Василев А., ДеПамфилис М.Л., Чжао Ю., Чжан Дж., Бургерс П.М. и др. (январь 2009 г.). «Вклад двух дополнительных субъединиц, RNASEH2B и RNASEH2C, в активность и свойства комплекса РНКазы H2 человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 37 (1): 96–110. дои : 10.1093/нар/gkn913 . ПМК 2615623 . ПМИД 19015152 .
- Кроу Ю.Дж., Ливингстон Дж.Х. (июнь 2008 г.). «Синдром Айкарди-Гутьера: важный менделевский аналог врожденной инфекции». Медицина развития и детская неврология . 50 (6): 410–416. дои : 10.1111/j.1469-8749.2008.02062.x . ПМИД 18422679 . S2CID 36342200 .
- Али М., Хайет Л.Дж., Лакомб Д., Гойзе С., Кинг М.Д., Тэк У. и др. (май 2006 г.). «Второй локус синдрома Айкарди-Гутьера на хромосоме 13q14-21» . Журнал медицинской генетики . 43 (5): 444–450. дои : 10.1136/jmg.2005.031880 . ПМК 2649012 . ПМИД 15908569 .