✖


Jump to content

Канцерогенез

О научных журналах см. Канцерогенез (журнал) и Онкогенез (журнал) .
Не путать с карцинизацией .

Рак и опухоли возникают в результате ряда мутаций. Каждая мутация несколько меняет поведение клетки.

Канцерогенез , также называемый онкогенезом или онкогенезом , представляет собой образование рака , при котором нормальные клетки трансформируются раковые в клетки . Процесс характеризуется изменениями на клеточном, генетическом и эпигенетическом уровнях и аномальным делением клеток . Деление клеток — это физиологический процесс, который происходит практически во всех тканях и при самых разных обстоятельствах. В норме баланс между пролиферацией и запрограммированной гибелью клеток в форме апоптоза поддерживается для обеспечения целостности тканей и органов . Согласно преобладающей общепринятой теории канцерогенеза, теории соматических мутаций, мутации в ДНК и эпимутации , которые приводят к раку, нарушают эти упорядоченные процессы, вмешиваясь в программы, регулирующие эти процессы, нарушая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток. [1] [2] [3] [4] [5] Это приводит к неконтролируемому делению клеток и эволюции этих клеток путем естественного отбора в организме. Только определенные мутации приводят к раку, тогда как большинство мутаций этого не делают. [ нужна ссылка ]

Варианты наследственных генов могут предрасполагать людей к раку. Кроме того, факторы окружающей среды, такие как канцерогены и радиация, вызывают мутации, которые могут способствовать развитию рака. Наконец, случайные ошибки в нормальной репликации ДНК могут привести к мутациям, вызывающим рак. [6] Обычно требуется серия из нескольких мутаций в определенных классах генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . [7] [8] [9] [10] [11] Недавняя комплексная классификация на уровне пациентов и количественная оценка драйверных событий в когортах TCGA выявили, что в среднем на одну опухоль приходится 12 драйверных событий, из которых 0,6 — точковые мутации в онкогенах , 1,5 — амплификации онкогенов, 1,2 — точковые мутации в опухолевых супрессорах , 2,1 — делеции опухолевых супрессоров, 1,5 — потеря драйверной хромосомы , 1 — прирост драйверной хромосомы драйверной , 2 — потеря плеча хромосомы и 1,5 — прирост плеча драйверной хромосомы . [12] Мутации в генах, которые регулируют деление клеток, апоптоз (гибель клеток) и восстановление ДНК , могут привести к неконтролируемой пролиферации клеток и раку.

Рак, по сути, является заболеванием, связанным с регуляцией роста тканей. Чтобы нормальная клетка превратилась в раковую, гены , регулирующие рост и дифференцировку клеток. необходимо изменить [13] Генетические и эпигенетические изменения могут происходить на многих уровнях: от приобретения или потери целых хромосом до мутации, затрагивающей один нуклеотид ДНК , или до подавления или активации микроРНК, которая контролирует экспрессию от 100 до 500 генов. [14] [15] Эти изменения затрагивают две широкие категории генов. Онкогенами могут быть нормальные гены, экспрессирующиеся на неприемлемо высоких уровнях, или измененные гены, обладающие новыми свойствами. В любом случае экспрессия этих генов способствует злокачественному фенотипу раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей — это гены, которые ингибируют деление клеток, выживание или другие свойства раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей часто отключаются из-за генетических изменений, способствующих раку. Наконец, Oncovirinae , вирусы , содержащие онкоген , классифицируются как онкогенные, поскольку они вызывают рост опухолевых тканей у хозяина . Этот процесс также называют вирусной трансформацией . Также считается, что рак возникает из-за хромосомных аномалий, как это объясняется в хромосомной теории рака . [16]

Причины [ править ]

Генетика и эпигенетика [ править ]

Существует разнообразная схема классификации различных геномных изменений, которые могут способствовать образованию раковых клеток . Многие из этих изменений представляют собой мутации или изменения нуклеотидной последовательности геномной ДНК. Существует также множество эпигенетических изменений, которые влияют на то, экспрессируются или не экспрессируются гены. Анеуплоидия , наличие аномального количества хромосом, представляет собой геномное изменение, которое не является мутацией и может включать как приобретение, так и потерю одной или нескольких хромосом из-за ошибок в митозе . Крупномасштабные мутации включают удаление или дупликацию части хромосомы. Геномная амплификация происходит, когда клетка приобретает множество копий (часто 20 или более) небольшой хромосомной области, обычно содержащей один или несколько онкогенов и прилегающий генетический материал. Транслокация возникает, когда два отдельных хромосомных участка аномально сливаются, часто в характерном месте. Хорошо известным примером этого является Филадельфийская хромосома , или транслокация хромосом 9 и 22, которая происходит у хронический миелогенный лейкоз и приводит к выработке BCR - abl слитого белка , онкогенной тирозинкиназы . Мелкомасштабные мутации включают точечные мутации , делеции и вставки , которые могут возникать в промоторе гена и влиять на его экспрессию гена или могут возникать в кодирующей последовательности и изменять функцию или стабильность его белкового продукта. Нарушение одного гена также может быть результатом интеграции геномного материала ДНК -вируса или ретровируса , и такое событие также может привести к экспрессии вирусных онкогенов в пораженной клетке и ее потомках. [ нужна ссылка ]

Повреждение ДНК [ править ]

Центральная роль повреждений ДНК и эпигенетических дефектов генов репарации ДНК в канцерогенезе

Повреждение ДНК считается основной причиной рака. [17] В среднем на одну человеческую клетку в день возникает более 60 000 новых естественных случаев повреждения ДНК из-за эндогенных клеточных процессов (см. статью Повреждение ДНК (естественное происхождение) ).

Дополнительное повреждение ДНК может возникнуть в результате воздействия экзогенных агентов. Одним из примеров экзогенного канцерогенного агента является табачный дым, вызывающий повышенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК, вероятно, приводит к увеличению заболеваемости раком легких из-за курения. [18] В других примерах ультрафиолетовый свет солнечного излучения вызывает повреждение ДНК, что важно при меланоме . [19] Инфекция Helicobacter pylori производит высокие уровни активных форм кислорода , которые повреждают ДНК и способствуют развитию рака желудка . [20] а Aspergillus flavus метаболит афлатоксин представляет собой агент, повреждающий ДНК, который является причиной рака печени. [21]

Повреждение ДНК также может быть вызвано веществами, вырабатываемыми в организме . Макрофаги и нейтрофилы в воспаленном эпителии толстой кишки являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждение ДНК, которое инициирует онкогенез толстой кишки . [22] и желчные кислоты, высокие уровни которых в толстой кишке людей, придерживающихся диеты с высоким содержанием жиров, также вызывают повреждение ДНК и способствуют раку толстой кишки. [23]

Такие экзогенные и эндогенные источники повреждения ДНК указаны в прямоугольниках вверху рисунка в этом разделе. Центральная роль повреждения ДНК в развитии рака указана на втором уровне рисунка. Центральные элементы повреждения ДНК, эпигенетических изменений и недостаточной репарации ДНК при прогрессировании рака показаны красным.

Дефицит репарации ДНК приведет к накоплению большего количества повреждений ДНК и увеличит риск развития рака. Например, люди с унаследованным нарушением любого из 34 генов репарации ДНК (см. статью « Расстройство, связанное с дефицитом репарации ДНК ») подвергаются повышенному риску развития рака, при этом некоторые дефекты вызывают до 100% вероятность развития рака на протяжении всей жизни (например, p53 ). мутации [24] Такие мутации зародышевой линии показаны в рамке слева на рисунке с указанием их вклада в дефицит репарации ДНК. Однако такие мутации зародышевой линии (которые вызывают синдромы высокопроникающего рака ) являются причиной лишь около одного процента случаев рака. [25]

Большинство видов рака называются ненаследственными или «спорадическими раками». Около 30% спорадических раковых заболеваний имеют наследственный компонент, который в настоящее время не определен, тогда как большинство, или 70% спорадических раковых заболеваний, не имеют наследственного компонента. [26]

При спорадическом раке дефицит репарации ДНК иногда возникает из-за мутации гена репарации ДНК; Гораздо чаще снижение или отсутствие экспрессии генов репарации ДНК обусловлено эпигенетическими изменениями , которые уменьшают или подавляют экспрессию генов . Это указано на рисунке на 3-м уровне сверху. Например, из 113 случаев колоректального рака, исследованных последовательно, только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как у большинства наблюдалось снижение экспрессии MGMT из-за метилирования MGMT области промотора (эпигенетическое изменение). [27]

Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, это вызывает дефицит репарации ДНК. Это показано на рисунке на 4-м уровне сверху. При недостаточности репарации ДНК повреждение ДНК сохраняется в клетках на уровне выше типичного (5-й уровень сверху на рисунке); этот избыточный ущерб вызывает повышенную частоту мутаций и/или эпимутаций (6-й уровень сверху рисунка). Экспериментально частота мутаций существенно увеличивается в клетках, дефектных в репарации несоответствий ДНК. [28] [29] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [30] Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличиваются в HRR-дефектных клетках. [31] Во время восстановления двухцепочечных разрывов ДНК или восстановления других повреждений ДНК не полностью очищенные сайты репарации могут вызвать эпигенетическое молчание генов. [32] [33]

Соматические мутации и эпигенетические изменения, вызванные повреждением ДНК и нарушениями репарации ДНК, накапливаются в полевых дефектах . Дефекты поля представляют собой нормально выглядящие ткани с множественными изменениями (обсуждаемые в разделе ниже) и являются частыми предшественниками развития нарушенного и чрезмерно пролиферирующего клона ткани при раке. Такие дефекты поля (второй уровень снизу рисунка) могут иметь многочисленные мутации и эпигенетические изменения.

Невозможно определить первоначальную причину большинства конкретных видов рака. В некоторых случаях существует только одна причина: например, вирус HHV-8 вызывает все саркомы Капоши . Однако с помощью методов и информации эпидемиологии рака можно оценить вероятную причину во многих других ситуациях. Например, рак легких имеет несколько причин, включая употребление табака и газ радон . У мужчин, которые в настоящее время курят табак, рак легких развивается в 14 раз чаще, чем у мужчин, которые никогда не курили табак: вероятность того, что рак легких у нынешнего курильщика будет вызван курением, составляет около 93%; существует 7%-ная вероятность того, что рак легких у курильщика был вызван радоном или какой-либо другой причиной, не связанной с курением. [34] Эти статистические корреляции позволили исследователям сделать вывод о том, что определенные вещества или поведение являются канцерогенными. Табачный дым вызывает повышенное экзогенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК является вероятной причиной рака легких из-за курения. Среди более чем 5000 соединений табачного дыма генотоксичными агентами, повреждающими ДНК, которые встречаются как в самых высоких концентрациях, так и обладают сильнейшим мутагенным действием, являются акролеин , формальдегид , акрилонитрил , 1,3-бутадиен , ацетальдегид , оксид этилена и изопрен. . [18]

Используя молекулярно-биологические методы, можно охарактеризовать мутации, эпимутации или хромосомные аберрации внутри опухоли, и наблюдается быстрый прогресс в области прогнозирования некоторых прогнозов для онкологических больных на основе спектра мутаций. Например, до половины всех опухолей имеют дефектный ген р53. Эта мутация связана с плохим прогнозом, поскольку эти опухолевые клетки с меньшей вероятностью вступят в апоптоз или запрограммированную гибель клеток при повреждении терапией. Мутации теломеразы устраняют дополнительные барьеры, увеличивая количество раз, которое клетка может делиться. Другие мутации позволяют опухоли вырастить новые кровеносные сосуды , чтобы обеспечить больше питательных веществ, или дать метастазы , распространяясь на другие части тела. Однако, как только рак сформировался, он продолжает развиваться и производить субклоны. В 2012 году сообщалось, что один образец рака почки, отобранный в девяти различных областях, имел 40 «повсеместных» мутаций, обнаруженных во всех девяти областях, 59 мутаций, общих для некоторых, но не всех девяти областей, и только 29 «частных» мутаций. присутствует в одной области. [35]

Линии клеток, в которых накапливаются все эти изменения ДНК, трудно проследить, но два недавних исследования позволяют предположить, что нормальные стволовые клетки могут быть клетками, вызывающими рак. [36] [37] Во-первых, существует весьма положительная корреляция (rho Спирмена = 0,81; P < 3,5 × 10-8) между риском развития рака в ткани и количеством нормальных делений стволовых клеток, происходящих в этой же ткани. Корреляция применима к 31 типу рака и охватывает пять порядков величины . [38] Эта корреляция означает, что если нормальные стволовые клетки из ткани делятся один раз, риск рака в этой ткани увеличивается примерно в 1 раз. Если они разделятся 1000 раз, риск рака увеличится в 1000 раз. А если нормальные стволовые клетки ткани делятся 100 000 раз, риск рака в этой ткани возрастает примерно в 100 000 раз. Это убедительно свидетельствует о том, что основным фактором возникновения рака является тот факт, что «нормальные» стволовые клетки делятся, а это означает, что рак возникает из нормальных, здоровых стволовых клеток. [37]

Во-вторых, статистика показывает, что большинство видов рака диагностируется у пожилых людей. Возможное объяснение состоит в том, что рак возникает потому, что клетки со временем накапливают повреждения. ДНК — единственный клеточный компонент, который может накапливать повреждения на протяжении всей жизни, а стволовые клетки — единственные клетки, которые могут передавать ДНК из зиготы в клетки на поздних стадиях жизни. Другие клетки, полученные из стволовых клеток, не сохраняют ДНК с самого начала жизни, пока не возникнет возможный рак. Это означает, что большинство видов рака возникают из нормальных стволовых клеток. [36] [37]

Вклад дефектов ​ полевых

Продольно вскрытый свежерезецированный сегмент толстой кишки: рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, указывающая на вероятный дефект поля (участок ткани, который предшествует развитию рака и предрасполагает к нему) в этом сегменте толстой кишки. На диаграмме указаны субклоны и субсубклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин « поле канцерообразования » впервые был использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было предварительно обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, предрасполагающими его к развитию рака. [39] С тех пор термины «полевая канцеризация» и «полевой дефект» используются для описания предраковой ткани, в которой вероятно возникновение нового рака. [ нужна ссылка ]

Дефекты поля были выявлены в связи с раком и играют важную роль в развитии рака. [40] [41] Однако на это указал Рубин. [42] что «подавляющее большинство исследований в области рака было проведено на четко определенных опухолях in vivo или на отдельных неопластических очагах in vitro. Тем не менее, есть свидетельства того, что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в колоректальных опухолях человека с мутаторным фенотипом, происходят до начала терминальной клональной экспансии…» [43] Более половины выявленных в опухолях соматических мутаций возникали в предопухолевой фазе (в полевом дефекте), в период роста внешне нормальных клеток. Также можно было бы ожидать, что многие из эпигенетических изменений, присутствующих в опухолях, могли возникнуть в преднеопластических дефектах полей. [44]

В толстой кишке дефект поля, вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток в основании одного из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может привести к образованию участка аномальной ткани. На рисунке в этом разделе представлена ​​фотография только что удаленного и продольно открытого сегмента толстой кишки, на которой виден рак толстой кишки и четыре полипа. Под фотографией приведена схематическая диаграмма того, как мог образоваться большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, показанный на диаграмме большой областью желтого цвета. Внутри этого первого большого участка на диаграмме (большого клона клеток) может произойти вторая подобная мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобретает преимущество по сравнению со своими соседями, и эта измененная стволовая клетка может клонально разрастаться, образуя вторичный патч или субклон исходного патча. На схеме это обозначено четырьмя меньшими пятнами разного цвета внутри большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс может повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (все еще разных цветов на диаграмме), которые клонально расширяются, пока не возникнут стволовые клетки, генерирующие либо небольшие участки, либо субклоны. полипы или же злокачественное новообразование (рак). На фотографии видимый дефект поля в этом сегменте толстой кишки привел к образованию четырех полипов (на маркировке указаны размеры полипов: 6 мм, 5 мм и два по 3 мм, а также рак диаметром около 3 см в самом длинном измерении). Эти новообразования также обозначены (на схеме под фото) 4 маленькими коричневыми кружочками (полипами) и более крупным красным участком (рак). Рак на фотографии возник в слепокишечной области толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фотографии находится снаружи внешней стенки толстой кишки. В показанном здесь сегменте толстой кишки толстая кишка была разрезана вдоль, чтобы обнажить ее внутреннюю поверхность и выявить рак и полипы, возникающие во внутренней эпителиальной выстилке толстой кишки. [ нужна ссылка ]

Если общий процесс возникновения спорадического рака толстой кишки представляет собой образование предопухолевого клона, который распространяется путем естественного отбора, с последующим образованием внутренних субклонов внутри исходного клона и субсубклонов внутри них, то рак толстой кишки как правило, должно быть связано с полями нарастания аномалий и предшествовать им, отражая последовательность предраковых событий. Самая обширная область аномалии (крайняя желтая область неправильной формы на диаграмме) отражает самое раннее событие формирования злокачественного новообразования.

При экспериментальной оценке специфических нарушений репарации ДНК при раке было также показано, что многие специфические нарушения репарации ДНК возникают в полевых дефектах, окружающих эти виды рака. В таблице ниже приведены примеры, для которых было показано, что дефицит репарации ДНК при раке вызван эпигенетическими изменениями, а также несколько более низкие частоты, с которыми тот же эпигенетически вызванный дефицит репарации ДНК обнаруживался в дефекте окружающего поля.

Частота эпигенетических изменений генов репарации ДНК при спорадическом раке и дефектах смежных полей
Рак Ген Частота в Раке Частота в дефекте поля Ссылка
Колоректальный МГМТ 46% 34% [45]
Колоректальный МГМТ 47% 11% [46]
Колоректальный МГМТ 70% 60% [47]
Колоректальный МШ2 13% 5% [46]
Колоректальный ЭРСС1 100% 40% [48]
Колоректальный ПМС2 88% 50% [48]
Колоректальный XPF 55% 40% [48]
Голова и шея МГМТ 54% 38% [49]
Голова и шея МЛХ1 33% 25% [50]
Голова и шея МЛХ1 31% 20% [51]
Желудок МГМТ 88% 78% [52]
Желудок МЛХ1 73% 20% [53]
пищевод МЛХ1 77%–100% 23%–79% [54]

Некоторые из мелких полипов в области дефекта, показанных на фотографии вскрытого сегмента толстой кишки, могут быть относительно доброкачественными новообразованиями. В исследовании 1996 года полипов размером менее 10 мм, обнаруженных во время колоноскопии с последующими повторными колоноскопиями в течение 3 лет, 25% оставались неизменными в размере, 35% регрессировали или уменьшались в размерах и 40% увеличивались в размерах. [55]

Нестабильность генома [ править ]

Известно, что рак демонстрирует нестабильность генома или «мутаторный фенотип». [56] Кодирующая белок ДНК в ядре составляет около 1,5% от общей геномной ДНК. [57] Внутри этой кодирующей белок ДНК (называемой экзомом ) средний рак молочной железы или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «драйверными» мутациями. пассажирские» мутации. [44] Однако среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме (включая некодирующие белки области ) в образце ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [58] В среднем образце ткани меланомы (меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома ) [44] ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [59] Столь высокая частота мутаций в полных нуклеотидных последовательностях при раке предполагает, что часто раннее изменение дефекта поля, вызывающее рак (например, желтая область на диаграмме в предыдущем разделе), является дефицитом репарации ДНК. Обнаружены большие дефекты поля вокруг рака толстой кишки (распространяющиеся примерно до 10 см с каждой стороны рака). [48] часто иметь эпигенетические дефекты в двух или трех белках репарации ДНК ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) и/или PMS2 ) во всей области дефекта поля. Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, повреждения ДНК накапливаются в клетках с более высокой, чем обычно, скоростью, и это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и/или эпимутаций. Частота мутаций сильно увеличивается в клетках, дефектных в восстановлении несоответствия ДНК. [28] [29] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [30] Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а склонный к ошибкам синтез транслейкоза некоторых поврежденных участков может привести к мутациям. Кроме того, неправильное восстановление накопленных повреждений ДНК может привести к эпимутациям. Эти новые мутации и/или эпимутации могут обеспечить пролиферативное преимущество, вызывая дефект поля. Хотя мутации/эпимутации в генах репарации ДНК сами по себе не дают селективного преимущества, они могут переноситься в качестве «пассажиров» в клетках, когда клетка приобретает дополнительную мутацию/эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество. [ нужна ссылка ]

Неосновные ​ ​ теории

Существует ряд теорий канцерогенеза и лечения рака, которые выходят за рамки основного научного мнения из-за отсутствия научного обоснования, логики или доказательной базы. Эти теории могут быть использованы для обоснования различных альтернативных методов лечения рака. Их следует отличать от тех теорий канцерогенеза, которые имеют логическую основу в рамках основной биологии рака и на основе которых можно выдвинуть гипотезы, поддающиеся традиционной проверке. [ нужна ссылка ]

Однако несколько альтернативных теорий канцерогенеза основаны на научных данных и получают все большее признание. Некоторые исследователи полагают, что рак может быть вызван анеуплоидией (численными и структурными аномалиями хромосом). [60] а не мутациями или эпимутациями. Рак также рассматривается как метаболическое заболевание, при котором клеточный метаболизм кислорода переключается с пути, генерирующего энергию ( окислительное фосфорилирование ), на путь, который генерирует активные формы кислорода . [61] Это вызывает переключение энергии с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз ( эффект Варбурга ) и накопление активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу («теория окислительного стресса рака»). [61] Другая концепция развития рака основана на воздействии слабых магнитных и электромагнитных полей и их влиянии на окислительный стресс , известный как магнитоканцерогенез. [62]

Ряд авторов подвергли сомнению предположение о том, что рак возникает в результате последовательных случайных мутаций, как слишком упрощенное, предполагая вместо этого, что рак возникает в результате неспособности организма подавить врожденную, запрограммированную пролиферативную тенденцию. [63] Родственная теория предполагает, что рак – это атавизм , эволюционный возврат к более ранней форме многоклеточной жизни . [64] Гены, ответственные за неконтролируемый рост клеток и сотрудничество между раковыми клетками, очень похожи на те, которые позволили первым многоклеточным формам жизни группироваться вместе и процветать. Эти гены все еще существуют в геномах более сложных многоклеточных животных , таких как люди, хотя недавно появившиеся гены держат их под контролем. Когда новые контролирующие гены по какой-либо причине выходят из строя, клетка может вернуться к своему более примитивному программированию и выйти из-под контроля. Эта теория является альтернативой представлению о том, что рак начинается с клеток-изгоев, которые подвергаются эволюции внутри организма. Вместо этого они обладают фиксированным количеством примитивных генов, которые постепенно активируются, что придает им конечную изменчивость. [65] Другая эволюционная теория относит корни рака к происхождению эукариотной ( ядерной) клетки путем массивного горизонтального переноса генов , когда геномы заражающих вирусов были расщеплены (и тем самым ослаблены) хозяином, но их фрагменты интегрировались в геном хозяина. как иммунная защита. Таким образом, рак возникает, когда редкая соматическая мутация рекомбинирует такие фрагменты в функциональный драйвер пролиферации клеток. [66]

клеток Биология раковых ​

Ткань может быть организована в виде непрерывного спектра от нормальной до раковой.

Часто множественные генетические изменения, приводящие к раку, могут накапливаться в течение многих лет. За это время биологическое поведение предраковых клеток медленно меняется от свойств нормальных клеток к свойствам, подобным раковым. Предраковая ткань может иметь характерный внешний вид под микроскопом . Среди отличительных черт предзлокачественного поражения — повышенное количество делящихся клеток , изменение размера и формы ядра , изменение размера и формы клеток , потеря специализированных клеточных свойств и потеря нормальной организации тканей. Дисплазия — это аномальный тип чрезмерной клеточной пролиферации, характеризующийся потерей нормального расположения тканей и клеточной структуры в предзлокачественных клетках. Эти ранние неопластические изменения следует отличать от гиперплазии — обратимого увеличения деления клеток, вызванного внешним раздражителем, например гормональным дисбалансом или хроническим раздражением. [ нужна ссылка ]

Наиболее тяжелые случаи дисплазии называются карциномой in situ . На латыни термин in situ означает «на месте»; Карцинома in situ означает неконтролируемый рост диспластических клеток, которые остаются в исходном месте и не инвазируются в другие ткани. Карцинома in situ может перерасти в инвазивную злокачественную опухоль и при обнаружении ее обычно удаляют хирургическим путем.

Клональная эволюция [ править ]

Основная статья: Соматическая эволюция при раке

Подобно тому, как популяция животных претерпевает эволюцию , неконтролируемая популяция клеток также может подвергаться «эволюции». Этот нежелательный процесс называется соматической эволюцией , и именно благодаря ему возникает рак, который со временем становится все более злокачественным. [67]

Большинство изменений клеточного метаболизма, которые позволяют клеткам расти беспорядочным образом, приводят к гибели клеток. Однако, как только рак возникает, раковые клетки подвергаются процессу естественного отбора : несколько клеток с новыми генетическими изменениями, которые повышают их выживаемость или размножение, размножаются быстрее и вскоре начинают доминировать в растущей опухоли, поскольку клетки с менее благоприятными генетическими изменениями вытесняются из конкуренции. . [68] Это тот же самый механизм, с помощью которого патогенные виды, такие как MRSA, могут стать устойчивыми к антибиотикам , ВИЧ может стать устойчивым к лекарствам , а болезни растений и насекомые могут стать устойчивыми к пестицидам . рака Эта эволюция объясняет, почему в рецидиве часто участвуют клетки, которые приобрели устойчивость к раковым лекарствам или лучевой терапии .

Биологические свойства раковых клеток [ править ]

В статье Ханахана и Вайнберга 2000 года биологические свойства клеток злокачественных опухолей были резюмированы следующим образом: [69]

  • Приобретение самодостаточности в росте является сигналом , ведущим к неконтролируемому росту.
  • Потеря чувствительности к сигналам, препятствующим росту, что также приводит к неконтролируемому росту.
  • Потеря способности к апоптозу , позволяющая расти, несмотря на генетические ошибки и внешние сигналы, препятствующие росту.
  • Утрата способности к старению , приводящая к безграничному репликативному потенциалу (бессмертию)
  • Приобретение устойчивого ангиогенеза , позволяющего опухоли расти за пределами ограничений пассивной диффузии питательных веществ.
  • Приобретение способности проникать в соседние ткани — определяющее свойство инвазивной карциномы.
  • Приобретение способности к метастазированию в отдаленных участках, поздно появляющееся свойство некоторых злокачественных опухолей (карцином и др.).

Завершение этих многочисленных этапов было бы очень редким событием без:

  • Потеря способности исправлять генетические ошибки, что приводит к увеличению частоты мутаций (геномной нестабильности), тем самым ускоряя все остальные изменения.

Эти биологические изменения являются классическими для карцином ; другим злокачественным опухолям может не потребоваться достижение всех этих целей. Например, учитывая, что инвазия в ткани и смещение в отдаленные участки являются нормальными свойствами лейкоцитов , эти действия не нужны при развитии лейкемии . Различные этапы не обязательно представляют собой отдельные мутации. Например, инактивация одного гена, кодирующего белок р53 , приведет к нестабильности генома, уклонению от апоптоза и усилению ангиогенеза. Кроме того, не все раковые клетки делятся. Скорее, подмножество клеток опухоли, называемое раковыми стволовыми клетками , воспроизводит себя, генерируя дифференцированные клетки. [70]

Рак как дефект клеточных взаимодействий [ править ]

Обычно, когда ткань повреждена или инфицирована, поврежденные клетки вызывают воспаление, стимулируя определенные закономерности активности ферментов и экспрессию генов цитокинов в окружающих клетках. [71] [72] Секретируются дискретные кластеры («цитокиновые кластеры») молекул, которые действуют как медиаторы, индуцируя активность последующих каскадов биохимических изменений. [73] Каждый цитокин связывается со специфическими рецепторами на различных типах клеток, и каждый тип клеток по очереди реагирует, изменяя активность путей внутриклеточной передачи сигнала, в зависимости от рецепторов, которые экспрессирует клетка, и сигнальных молекул, присутствующих внутри клетки. [74] [75] В совокупности этот процесс перепрограммирования вызывает поэтапное изменение клеточных фенотипов, что в конечном итоге приведет к восстановлению функции ткани и к восстановлению необходимой структурной целостности. [76] [77] Таким образом, ткань может зажить в зависимости от продуктивной связи между клетками, присутствующими в месте повреждения, и иммунной системой. [78] Одним из ключевых факторов заживления является регуляция экспрессии генов цитокинов, которая позволяет комплементарным группам клеток реагировать на медиаторы воспаления таким образом, что постепенно приводит к существенным изменениям в физиологии тканей. [79] [80] [81] Раковые клетки имеют либо постоянные (генетические), либо обратимые (эпигенетические) изменения в своем геноме, которые частично подавляют их связь с окружающими клетками и с иммунной системой. [82] [83] Раковые клетки не взаимодействуют со своим тканевым микроокружением таким образом, чтобы защитить целостность ткани; вместо этого движение и выживание раковых клеток становятся возможными в тех местах, где они могут нарушать функцию тканей. [84] [85] Раковые клетки выживают, «перемонтируя» сигнальные пути, которые обычно защищают ткани от иммунной системы. Это изменение иммунного ответа проявляется и на ранних стадиях злокачественного новообразования. [86] [87]

Одним из примеров изменения функций тканей при раке является активность транскрипционного фактора NF-κB . [88] NF-κB активирует экспрессию многочисленных генов, участвующих в переходе от воспаления к регенерации, которые кодируют цитокины, факторы адгезии и другие молекулы, которые могут изменять судьбу клеток. [89] Такое перепрограммирование клеточных фенотипов обычно позволяет развить полностью функциональную неповрежденную ткань. [90] Активность NF-κB жестко контролируется множеством белков, которые в совокупности гарантируют, что только отдельные кластеры генов индуцируются NF-κB в данной клетке и в данный момент времени. [91] Эта жесткая регуляция обмена сигналами между клетками защищает ткань от чрезмерного воспаления и гарантирует, что разные типы клеток постепенно приобретут взаимодополняющие функции и определенные положения. Нарушение этой взаимной регуляции между генетическим перепрограммированием и клеточными взаимодействиями позволяет раковым клеткам давать метастазы. Раковые клетки аберрантно реагируют на цитокины и активируют сигнальные каскады, которые могут защитить их от иммунной системы. [88] [92]

В рыбе [ править ]

Роль йода в морской рыбе (богатой йодом) и пресноводной рыбе (йододефицитной) до конца не изучена, но имеются сообщения о том, что пресноводные рыбы более восприимчивы к инфекционным и, в частности, неопластическим и атеросклеротическим заболеваниям, чем морские. рыба. [93] [94] Морские пластиножаберные рыбы, такие как акулы, скаты и т. д., гораздо меньше страдают от рака, чем пресноводные рыбы, и поэтому стимулировали медицинские исследования для лучшего понимания канцерогенеза. [95]

Механизмы [ править ]

Чтобы клетки начали бесконтрольно делиться, необходимо, чтобы гены, регулирующие рост клеток, были нарушены. [96] Протоонкогены — это гены, которые способствуют росту клеток и митозу , тогда как гены-супрессоры опухолей препятствуют росту клеток или временно останавливают деление клеток для восстановления ДНК . серия из нескольких мутаций Обычно требуется в этих генах, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . [10] Эту концепцию иногда называют «онкоэволюцией». Мутации этих генов подают сигнал опухолевым клеткам о начале бесконтрольного деления. Но неконтролируемое деление клеток, характеризующее рак, также требует, чтобы делящаяся клетка дублировала все свои клеточные компоненты для создания двух дочерних клеток. Активация аэробного гликолиза ( эффект Варбурга ), которая не обязательно индуцируется мутациями в протоонкогенах и генах-супрессорах опухолей, [97] обеспечивает большинство строительных блоков, необходимых для дублирования клеточных компонентов делящейся клетки, и, следовательно, также необходим для канцерогенеза. [61]

Онкогены [ править ]

Онкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут вырабатывать гормоны , «химические посланники» между клетками, которые стимулируют митоз , эффект которых зависит от передачи сигнала принимающей ткани или клеток. Другими словами, когда рецептор гормона на клетке-реципиенте стимулируется, сигнал передается от поверхности клетки к ядру клетки , чтобы повлиять на некоторые изменения в регуляции транскрипции генов на ядерном уровне. Некоторые онкогены являются частью самой системы передачи сигналов или самих сигнальных рецепторов в клетках и тканях, контролируя тем самым чувствительность к таким гормонам. Онкогены часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белка , который создает белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах, которые обычно являются покоящимися аналогами онкогенов , могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, протоонкогены становятся онкогенами , и этот переход нарушает нормальный баланс регуляции клеточного цикла в клетке, делая возможным неконтролируемый рост. Вероятность рака невозможно уменьшить путем удаления протоонкогенов из генома , даже если бы это было возможно, поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. И только когда они мутируют, сигналы роста становятся чрезмерными.

Одним из первых онкогенов , которые будут определены в исследованиях рака, является онкоген ras . Мутации в семействе протоонкогенов Ras (включая H-Ras, N-Ras и K-Ras) очень распространены и обнаруживаются в 20–30% всех опухолей человека. [98] Первоначально Ras был идентифицирован в геноме вируса саркомы Харви, и исследователи были удивлены тем, что этот ген не только присутствует в геноме человека, но и когда он связан со стимулирующим контрольным элементом, он может вызывать рак в культурах клеточных линий. [99] Недавно были предложены новые механизмы, согласно которым трансформация клеток во время канцерогенеза определялась общим порогом сетей онкогенов (таких как передача сигналов Ras), а не статусом отдельного онкогена. [100]

Протоонкогены [ править ]

Протоонкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут производить гормоны , «химические посланники» между клетками, которые стимулируют митоз, эффект которого зависит от передачи сигнала принимающей ткани или клеток. Некоторые из них отвечают за систему передачи сигналов и сигнальные рецепторы в самих клетках и тканях, контролируя тем самым чувствительность к таким гормонам. Они часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белков , которые создают белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, они становятся онкогенами , и, таким образом, клетки имеют больше шансов на чрезмерное и бесконтрольное деление. протоонкогены Вероятность развития рака невозможно уменьшить, удалив из генома , поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. И только когда они мутируют, сигналы роста становятся чрезмерными.Важно отметить, что ген, способствующий росту, может увеличивать канцерогенный потенциал клетки при условии, что активированы все необходимые клеточные механизмы, обеспечивающие рост. [101] Это состояние также включает инактивацию специфических генов-супрессоров опухолей (см. ниже). Если условие не выполнено, клетка может перестать расти и погибнуть. Это делает определение стадии и типа раковой клетки , которая растет под контролем данного онкогена, решающим фактором для разработки стратегии лечения.

супрессоры опухолей - Гены

Многие гены-супрессоры опухолей влияют на пути передачи сигнала, которые регулируют апоптоз , также известный как «запрограммированная смерть клеток».

Гены-супрессоры опухолей кодируют антипролиферационные сигналы и белки, которые подавляют митоз и рост клеток. Как правило, опухолевые супрессоры представляют собой факторы транскрипции , которые активируются клеточным стрессом или повреждением ДНК. Часто повреждение ДНК приводит к появлению свободно плавающего генетического материала, а также к другим признакам и запускает ферменты и пути, которые приводят к активации генов-супрессоров опухоли . Функции таких генов заключаются в том, чтобы остановить развитие клеточного цикла, чтобы осуществить репарацию ДНК, предотвращая передачу мутаций дочерним клеткам. Белок p53 , один из наиболее важных изученных генов-супрессоров опухолей, представляет собой фактор транскрипции, активируемый многими клеточными стрессорами, включая гипоксию и ультрафиолетовым излучением повреждение .

Несмотря на то, что почти половина всех случаев рака, возможно, связана с изменениями в р53, его функция супрессора опухолей плохо изучена. p53 явно выполняет две функции: одна — ядерная роль в качестве транскрипционного фактора, а другая — цитоплазматическая роль в регуляции клеточного цикла, клеточного деления и апоптоза.

Эффект Варбурга — преимущественное использование гликолиза для получения энергии для поддержания роста рака. Было показано, что р53 регулирует переход от дыхательного пути к гликолитическому. [102]

Однако мутация может повредить сам ген-супрессор опухоли или сигнальный путь, который его активирует, «выключив его». Неизбежным последствием этого является то, что репарация ДНК затрудняется или ингибируется: повреждения ДНК накапливаются без восстановления, что неизбежно приводит к раку.

Мутации генов-супрессоров опухолей, возникающие в зародышевых клетках, передаются потомству и повышают вероятность диагноза рака в последующих поколениях. У членов этих семей увеличивается заболеваемость и снижается латентный период множественных опухолей. Типы опухолей типичны для каждого типа мутации гена-супрессора опухоли, причем некоторые мутации вызывают определенные виды рака, а другие мутации вызывают другие. Способ наследования мутантных супрессоров опухоли заключается в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Например, у людей, которые наследуют один мутантный р53 аллель (и, следовательно, являются гетерозиготными по мутированному р53 ), могут развиться меланомы и рак поджелудочной железы , известный как синдром Ли-Фраумени . Другие наследственные синдромы генов-супрессоров опухолей включают мутации Rb , связанные с ретинобластомой , и мутации гена APC , связанные с аденополипозным раком толстой кишки . Аденополипоз толстой кишки связан с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, что приводит к рак толстой кишки в относительно раннем возрасте. Наконец, наследственные мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .

В 1971 году было высказано предположение, что развитие рака зависит как минимум от двух мутационных событий. В так называемой « Кнудсона гипотезе двух ударов» унаследованная мутация зародышевой линии в гене-супрессоре опухоли может вызвать рак только в том случае, если другое событие мутации произойдет позже в жизни организма, инактивируя другой аллель этого гена-супрессора опухоли . [103]

Обычно онкогены являются доминантными , поскольку содержат мутации, приводящие к приобретению функции , тогда как мутировавшие супрессоры опухолей являются рецессивными , поскольку содержат мутации, приводящие к утрате функции . Каждая клетка имеет две копии одного и того же гена, по одной от каждого родителя, и в большинстве случаев увеличение функциональных мутаций всего лишь в одной копии определенного протоонкогена достаточно, чтобы сделать этот ген настоящим онкогеном. С другой стороны, мутации потери функции должны произойти в обеих копиях гена-супрессора опухоли, чтобы сделать этот ген полностью нефункциональным. Однако существуют случаи, когда одна мутированная копия гена -супрессора опухоли может сделать другую копию дикого типа нефункциональной. Это явление называется доминантным негативным эффектом и наблюдается при многих мутациях р53.

Модель двух ударов Кнудсона недавно была оспорена несколькими исследователями. Инактивации одного аллеля некоторых генов-супрессоров опухолей достаточно, чтобы вызвать опухоли. Это явление называется гаплонедостаточностью и было продемонстрировано рядом экспериментальных подходов. Опухоли, вызванные гаплонедостаточностью, обычно возникают в более позднем возрасте по сравнению с опухолями, вызванными двухударным процессом. [104]

Множественные мутации [ править ]

Множественные мутации в раковых клетках

В общем, для возникновения рака необходимы мутации в обоих типах генов. Например, мутация, ограниченная одним онкогеном, будет подавляться нормальными генами, контролирующими митоз, и генами-супрессорами опухолей, что впервые было предположено в гипотезе Кнудсона . [8] Мутация только одного гена-супрессора опухоли также не приведет к раку из-за наличия множества « резервных » генов, дублирующих его функции. Только когда достаточное количество протоонкогенов мутировало в онкогены и достаточное количество генов-супрессоров опухолей деактивировано или повреждено, сигналы роста клеток подавляют сигналы его регулирования, и рост клеток быстро выходит из-под контроля. [10] Часто, поскольку эти гены регулируют процессы, которые предотвращают большую часть повреждений самих генов, скорость мутаций увеличивается с возрастом, поскольку повреждение ДНК образует петлю обратной связи .

Мутация генов-супрессоров опухолей, которые передаются следующему поколению не только клеток, но и их потомству , может повысить вероятность наследования рака. У членов этих семей увеличивается заболеваемость и снижается латентный период множественных опухолей. Способ наследования мутантных супрессоров опухоли заключается в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Поскольку мутации в опухолевых супрессорах действуют рецессивно (обратите внимание, однако, что есть исключения), потеря нормальной копии создает фенотип рака . Например, люди, гетерозиготные по мутациям р53, часто становятся жертвами синдрома Ли-Фраумени , а у гетерозиготных по мутациям Rb развивается ретинобластома . Аналогичным образом, мутации в гене аденоматозного полипоза coli связаны с аденополипозным раком толстой кишки , при котором в молодом возрасте в толстой кишке появляются тысячи полипов, тогда как мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы. .

Новая идея, о которой было объявлено в 2011 году, представляет собой крайнюю версию множественных мутаций, которую называют хромотрипсисом ее сторонники . Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака, хотя и до 25% случаев рака костей, предполагает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное их соединение. Это разрушение, вероятно, происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального клеточного деления , но причина разрушения неизвестна. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не в результате медленного накопления множественных мутаций. [105]

Немутагенные канцерогены [ править ]

Многие мутагены также являются канцерогенами , но некоторые канцерогены не являются мутагенами. Примеры канцерогенов, не являющихся мутагенами, включают алкоголь и эстроген . Считается, что они способствуют раку благодаря своему стимулирующему влиянию на скорость митоза клеток . Более высокие темпы митоза все чаще оставляют меньше возможностей для ферментов восстановления поврежденной ДНК во время репликации ДНК , что увеличивает вероятность генетической ошибки. Ошибка, допущенная во время митоза, может привести к тому, что дочерние клетки получат неправильное количество хромосом , что приводит к анеуплоидии и может привести к раку.

инфекций Роль ​ ​

Бактериальный [ править ]

Helicobacter pylori может вызвать рак желудка . Хотя данные различаются в разных странах, в целом от 1% до 3% людей, инфицированных Helicobacter pylori, в течение жизни заболевают раком желудка по сравнению с 0,13% людей, у которых не было инфекции H. pylori . [106] [107] Инфекция H. pylori очень распространена. По оценкам 2002 года, он присутствует в тканях желудка у 74% взрослых среднего возраста в развивающихся странах и 58% в развитых странах. [108] Поскольку от 1% до 3% инфицированных людей могут заболеть раком желудка, [109] Рак желудка, вызванный H. pylori, является третьей по величине причиной смертности от рака в мире по состоянию на 2018 год. [110]

Заражение H. pylori не вызывает никаких симптомов примерно у 80% инфицированных. [111] Около 75% людей, инфицированных H. pylori , заболевают гастритом . [112] Таким образом, обычным последствием инфекции H. pylori является хронический бессимптомный гастрит. [113] Из-за обычного отсутствия симптомов рак желудка, когда его наконец диагностируют, часто бывает на довольно поздней стадии. Более половины больных раком желудка имеют метастазы в лимфатические узлы при первоначальной диагностике. [114]

Гастрит, вызванный H. pylori , сопровождается воспалением , характеризующимся инфильтрацией нейтрофилов и макрофагов в эпителий желудка, что способствует накоплению провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода / активных форм азота (АФК/РНС). [115] Существенное присутствие АФК/РНС вызывает повреждение ДНК, включая 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). [115] Если инфицирующие H. pylori несут цитотоксический ген cagA (присутствует примерно в 60% западных изолятов и более высоком проценте азиатских изолятов), они могут повысить уровень 8-OHdG в клетках желудка в 8 раз, а если pylori не несут гена cagA, увеличение 8-OHdG примерно в 4 раза. [116] Помимо окислительного повреждения ДНК 8-OHdG, инфекция H. pylori вызывает другие характерные повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы ДНК. [117]

H. pylori также вызывает множество эпигенетических изменений, связанных с развитием рака. [118] [119] Эти эпигенетические изменения обусловлены H. pylori индуцированным метилированием сайтов CpG в промоторах генов. [118] и H. pylori -индуцированная измененная экспрессия множества микроРНК . [119]

По отзывам Сантоса и Рибейро [120] Инфекция H. pylori связана с эпигенетическим снижением эффективности механизма репарации ДНК, что способствует накоплению мутаций и геномной нестабильности, а также канцерогенезу желудка. В частности, Раза и др. [121] показали, что экспрессия двух белков репарации ДНК, ERCC1 и PMS2 , резко снижалась, когда инфекция H. pylori прогрессировала и вызывала диспепсию . Диспепсия возникает примерно у 20% инфицированных. [122] Кроме того, согласно обзору Raza et al., [121] Инфекция желудка человека H. pylori вызывает эпигенетическое снижение экспрессии белков репарации ДНК MLH1 , MGMT и MRE11 . Снижение репарации ДНК при наличии повышенного повреждения ДНК увеличивает канцерогенные мутации и, вероятно, является важной причиной канцерогенеза H. pylori .

Другие бактерии также могут играть роль в канцерогенезе. Контроль контрольных точек клеточного цикла и апоптоза с помощью р53 ингибируется бактерией микоплазмы . [123] позволяя клеткам с повреждением ДНК «запустить апоптозный красный свет» и продолжить клеточный цикл.

Вирусный [ править ]

Основная статья: Онковирус

Более того, многие виды рака возникают в результате вирусной инфекции ; это особенно верно для таких животных, как птицы , но в меньшей степени для людей . 12% случаев рака у человека можно объяснить вирусной инфекцией. [124] Тип вирусно-индуцированных опухолей можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся . В вирусах с острой трансформацией вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только экспрессируется v-onc. Напротив, у медленно трансформирующихся вирусов геном вируса встраивается, тем более что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов , рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промотор или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, индуцирует неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома неспецифична для протоонкогенов и вероятность вставки рядом с этим протоонкогеном невелика, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень длительный латентный период в опухоли по сравнению с остро трансформирующимся вирусом, который уже несет вирусный онкоген.

Вирусы, которые, как известно, вызывают рак, такие как ВПЧ ( рак шейки матки ), гепатит В ( рак печени ) и ВЭБ (тип лимфомы ), все являются ДНК-вирусами. Считается, что когда вирус заражает клетку, он встраивает часть своей собственной ДНК рядом с генами роста клетки, вызывая деление клеток. Группа измененных клеток, образующихся в результате первого деления клеток, имеет одну и ту же вирусную ДНК рядом с генами клеточного роста. Группа измененных клеток теперь стала особенной, поскольку был утерян один из обычных механизмов контроля роста.

В зависимости от их местоположения клетки могут быть повреждены радиацией, химическими веществами, содержащимися в сигаретном дыме, а также воспалением, вызванным бактериальной инфекцией или другими вирусами. Каждая ячейка имеет шанс повреждения. Клетки часто умирают, если они повреждены из-за сбоя жизненно важного процесса или иммунной системы, однако иногда повреждение приводит к выведению из строя одного гена рака. У пожилого человека есть тысячи, десятки тысяч или сотни тысяч нокаутированных клеток. Вероятность того, что у кого-то возникнет рак, очень мала. [ нужна ссылка ]

Когда повреждение происходит в какой-либо области измененных клеток, происходит нечто иное. Каждая из клеток имеет потенциал для роста. Измененные клетки будут делиться быстрее, если область повреждена физическими, химическими или вирусными агентами. Образовался порочный круг : повреждение этой области приведет к делению измененных клеток, повышая вероятность их нокаута.

Эта модель канцерогенеза популярна, поскольку она объясняет, почему рак растет. Можно было бы ожидать, что клетки, поврежденные радиацией, умрут или, по крайней мере, будут находиться в худшем положении, потому что у них меньше работающих генов; вирусы увеличивают количество работающих генов.

Одна из мыслей заключается в том, что в конечном итоге у нас могут появиться тысячи вакцин для предотвращения каждого вируса, который может изменить наши клетки. Вирусы могут по-разному влиять на разные части тела. Возможно, можно предотвратить ряд различных видов рака путем иммунизации против одного вирусного агента. Вполне вероятно, что, например, ВПЧ играет роль в развитии рака слизистых оболочек рта.

Гельминтозы [ править ]

Известно, что некоторые паразитические черви канцерогенны. [125] К ним относятся:

Эпигенетика [ править ]

Эпигенетика — это изучение регуляции экспрессии генов посредством химических, немутационных изменений в структуре ДНК. Теория эпигенетики патогенеза рака заключается в том, что немутационные изменения ДНК могут привести к изменениям в экспрессии генов. В норме онкогены молчат, например, из-за метилирования ДНК . Потеря этого метилирования может вызвать аберрантную экспрессию онкогенов , что приводит к патогенезу рака. Известные механизмы эпигенетических изменений включают метилирование ДНК , а также метилирование или ацетилирование белков- гистонов , связанных с хромосомной ДНК в определенных местах. Классы лекарств, известные как ингибиторы HDAC и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы , могут заново регулировать эпигенетическую передачу сигналов в раковых клетках .

Эпимутации включают метилирование или деметилирование CpG-островков промоторных областей генов, что приводит к репрессии или дерепрессии соответственно экспрессии генов. [127] [128] [129] Эпимутации также могут возникать путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования или других изменений гистонов, создавая гистоновый код , который подавляет или активирует экспрессию генов, и такие эпимутации гистонов могут быть важными эпигенетическими факторами при раке. [130] [131] Кроме того, канцерогенная эпимутация может происходить вследствие изменений архитектуры хромосом, вызванных такими белками, как HMGA2 . [132] Еще одним источником эпимутации является повышенная или пониженная экспрессия микроРНК (миРНК). Например, дополнительная экспрессия миР-137 может вызывать снижение экспрессии 491 гена, а миР-137 эпигенетически подавляется в 32% случаев колоректального рака. [15]

стволовые Раковые клетки ​

Основная статья: Раковые стволовые клетки

Новый взгляд на канцерогенез возник благодаря интеграции идей биологии развития в онкологию . Гипотеза раковых стволовых клеток предполагает , что различные типы клеток в гетерогенной опухоли возникают из одной клетки, называемой раковыми стволовыми клетками. Раковые стволовые клетки могут возникать в результате трансформации взрослых стволовых клеток или дифференцированных клеток внутри организма. Эти клетки персистируют как субкомпонент опухоли и сохраняют ключевые свойства стволовых клеток. Они дают начало разнообразным клеткам, способны к самообновлению и гомеостатическому контролю. [133] Кроме того, рецидив рака и появление метастазов этим клеткам также приписывают . Гипотеза раковых стволовых клеток не противоречит более ранним концепциям канцерогенеза. Гипотеза раковых стволовых клеток была предложенным механизмом, который способствует гетерогенности опухоли .

Клональная эволюция [ править ]

Основная статья: Соматическая эволюция при раке

Хотя генетические и эпигенетические изменения в генах-супрессорах опухолей и онкогенах меняют поведение клеток, эти изменения в конечном итоге приводят к раку из-за воздействия на популяцию неопластических клеток и их микроокружение. [67] Мутантные клетки в новообразованиях конкурируют за пространство и ресурсы. Таким образом, клон с мутацией в гене-супрессоре опухоли или онкогене будет распространяться в новообразовании только в том случае, если эта мутация дает клону конкурентное преимущество перед другими клонами и нормальными клетками в его микроокружении. [134] Таким образом, процесс канцерогенеза формально представляет собой процесс дарвиновской эволюции , известный как соматическая или клональная эволюция . [68] Более того, в свете дарвинистских механизмов канцерогенеза было высказано предположение, что различные формы рака можно разделить на пубертатные и геронтологические. В настоящее время проводятся антропологические исследования рака как естественного эволюционного процесса, посредством которого естественный отбор разрушает экологически низшие фенотипы, одновременно поддерживая другие. Согласно этой теории, рак бывает двух отдельных типов: от рождения до конца полового созревания (примерно 20 лет) телеологически склонен к поддерживающей групповой динамике, и от середины жизни до смерти (приблизительно возраст 40+) телеологически склонен к отстранению от перенаселенной группы. динамика. [ нужна ссылка ]

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Мажерюс, Мари-Анж (1 июля 2022 г.). «Причина рака: объединяющая теория» . Достижения в области биологии рака: метастазы . 4 : 100034. doi : 10.1016/j.adcanc.2022.100034 . ISSN   2667-3940 . S2CID   247145082 .
  2. ^ Ноуэлл, Питер К. (1 октября 1976 г.). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток: приобретенная генетическая лабильность позволяет поэтапно выбирать варианты сублиний и лежит в основе прогрессирования опухоли» . Наука . 194 (4260): 23–28. Бибкод : 1976Sci...194...23N . дои : 10.1126/science.959840 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   959840 . S2CID   38445059 .
  3. ^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (7 января 2000 г.). «Признаки рака» . Клетка . 100 (1): 57–70. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81683-9 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   10647931 . S2CID   1478778 .
  4. ^ Хан, Уильям К.; Вайнберг, Роберт А. (14 ноября 2002 г.). «Правила изготовления опухолевых клеток человека» . Медицинский журнал Новой Англии . 347 (20): 1593–1603. дои : 10.1056/NEJMra021902 . ISSN   0028-4793 . ПМИД   12432047 .
  5. ^ Калкинс, Гэри Н. (11 декабря 1914 г.). «К вопросу о развитии злокачественных опухолей. Т. Бовери. Йена, Густав Фишер. 1914. 64 страницы» . Наука . 40 (1041): 857–859. дои : 10.1126/science.40.1041.857 . ISSN   0036-8075 .
  6. ^ Томасетти С, Ли Л, Фогельштейн Б (23 марта 2017 г.). «Деление стволовых клеток, соматические мутации, этиология рака и профилактика рака» . Наука . 355 (6331): 1330–1334. Бибкод : 2017Sci...355.1330T . дои : 10.1126/science.aaf9011 . ПМЦ   5852673 . ПМИД   28336671 .
  7. ^ Вуд Л.Д., Парсонс Д.В., Джонс С., Лин Дж., Сьёблом Т., Лири Р.Дж. и др. (ноябрь 2007 г.). «Геномный ландшафт рака молочной железы и колоректального рака человека». Наука . 318 (5853): 1108–13. Бибкод : 2007Sci...318.1108W . CiteSeerX   10.1.1.218.5477 . дои : 10.1126/science.1145720 . ПМИД   17932254 . S2CID   7586573 .
  8. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Кнудсон АГ (ноябрь 2001 г.). «Два генетических удара (более или менее) к раку». Обзоры природы. Рак . 1 (2): 157–62. дои : 10.1038/35101031 . ПМИД   11905807 . S2CID   20201610 .
  9. ^ Фирон Э.Р., Фогельштейн Б. (июнь 1990 г.). «Генетическая модель колоректального онкогенеза» . Клетка . 61 (5): 759–67. дои : 10.1016/0092-8674(90)90186-I . ПМИД   2188735 . S2CID   22975880 .
  10. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Беликов А.В. (сентябрь 2017). «Количество ключевых канцерогенных событий можно предсказать по заболеваемости раком» . Научные отчеты . 7 (1): 12170. Бибкод : 2017NatSR...712170B . дои : 10.1038/s41598-017-12448-7 . ПМК   5610194 . ПМИД   28939880 .
  11. ^ Беликов А.В., Вяткин А., Леонов С.В. (6 августа 2021 г.). «Распределение Эрланга приблизительно соответствует возрастному распределению заболеваемости раком у детей и молодых людей» . ПерДж . 9 : е11976. дои : 10.7717/peerj.11976 . ПМЦ   8351573 . ПМИД   34434669 .
  12. ^ Вяткин, Алексей Дмитриевич; Отнюков Данила Владимирович; Леонов Сергей В.; Беликов, Алексей В. (14 января 2022 г.). «Комплексная классификация на уровне пациентов и количественная оценка драйверных событий в когортах TCGA PanCanAtlas» . ПЛОС Генетика . 18 (1): e1009996. дои : 10.1371/journal.pgen.1009996 . ПМЦ   8759692 . ПМИД   35030162 .
  13. ^ Кроче CM (январь 2008 г.). «Онкогены и рак». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (5): 502–11. дои : 10.1056/NEJMra072367 . ПМИД   18234754 .
  14. ^ Лим Л.П., Лау Н.К., Гарретт-Энгеле П., Гримсон А., Шелтер Дж.М., Касл Дж., Бартель Д.П., Линсли П.С., Джонсон Дж.М. (февраль 2005 г.). «Анализ микрочипов показывает, что некоторые микроРНК подавляют большое количество целевых мРНК». Природа . 433 (7027): 769–73. Бибкод : 2005Natur.433..769L . дои : 10.1038/nature03315 . ПМИД   15685193 . S2CID   4430576 .
  15. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Балагер Ф., Линк А., Лозано Дж.Дж., Куатрекасас М., Нагасака Т., Боланд Ч.Р., Гоэл А. (август 2010 г.). «Эпигенетическое молчание миР-137 является ранним событием колоректального канцерогенеза» . Исследования рака . 70 (16): 6609–18. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0622 . ПМЦ   2922409 . ПМИД   20682795 .
  16. ^ «Как хромосомный дисбаланс может привести к раку | Гарвардская медицинская школа» . hms.harvard.edu . 6 июля 2023 г. Проверено 2 апреля 2024 г.
  17. ^ Кастан М.Б. (апрель 2008 г.). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.» . Молекулярные исследования рака . 6 (4): 517–24. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД   18403632 .
  18. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Каннингем Ф.Х., Фибелкорн С., Джонсон М., Мередит С. (ноябрь 2011 г.). «Новое применение подхода предела воздействия: разделение токсикантов табачного дыма». Пищевая и химическая токсикология . 49 (11): 2921–33. дои : 10.1016/j.fct.2011.07.019 . ПМИД   21802474 .
  19. ^ Канави Х.Э., Герстенблит М.Р. (декабрь 2011 г.). «Ультрафиолетовое излучение и меланома». Семинары по кожной медицине и хирургии . 30 (4): 222–8. дои : 10.1016/j.sder.2011.08.003 . ПМИД   22123420 .
  20. ^ Ханда О, Найто Ю, Ёсикава Т (2011). «Окислительно-восстановительная биология и канцерогенез желудка: роль Helicobacter pylori» . Редокс-отчет . 16 (1): 1–7. дои : 10.1179/174329211X12968219310756 . ПМЦ   6837368 . ПМИД   21605492 .
  21. ^ Смела М.Э., Хэмм М.Л., Хендерсон П.Т., Харрис К.М., Харрис Т.М., Эссигманн Дж.М. (май 2002 г.). «Аддукт формамидопиримидина афлатоксина B(1) играет важную роль в возникновении типов мутаций, наблюдаемых при гепатоцеллюлярной карциноме человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (10): 6655–60. Бибкод : 2002PNAS...99.6655S . дои : 10.1073/pnas.102167699 . ПМК   124458 . ПМИД   12011430 .
  22. ^ Кацурано М., Нива Т., Ясуи Ю., Сигемацу Ю., Ямасита С., Такэсима Х., Ли М.С., Ким Ю.Дж., Танака Т., Ушидзима Т. (январь 2012 г.). «Ранняя стадия формирования дефекта эпигенетического поля в модели колита у мышей и несущественная роль Т- и В-клеток в индукции метилирования ДНК» . Онкоген . 31 (3): 342–51. дои : 10.1038/onc.2011.241 . ПМИД   21685942 .
  23. ^ Бернштейн С., Голубец Х., Бхаттачария А.К., Нгуен Х., Пейн С.М., Зайтлин Б., Бернштейн Х. (август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты» . Архив токсикологии . 85 (8): 863–71. дои : 10.1007/s00204-011-0648-7 . ПМК   3149672 . ПМИД   21267546 .
  24. ^ Малкин Д. (апрель 2011 г.). «Синдром Ли-фраумени» . Гены и рак . 2 (4): 475–84. дои : 10.1177/1947601911413466 . ПМЦ   3135649 . ПМИД   21779515 .
  25. ^ Фирон Э.Р. (ноябрь 1997 г.). «Синдромы рака человека: ключ к разгадке происхождения и природы рака». Наука . 278 (5340): 1043–50. Бибкод : 1997Sci...278.1043F . дои : 10.1126/science.278.5340.1043 . ПМИД   9353177 .
  26. ^ Лихтенштейн П., Холм Н.В., Веркасало П.К., Илиаду А., Каприо Дж., Коскенвуо М., Пуккала Е., Скитте А., Хемминки К. (июль 2000 г.). «Экологические и наследственные факторы, вызывающие рак – анализ когорт близнецов из Швеции, Дании и Финляндии» . Медицинский журнал Новой Англии . 343 (2): 78–85. дои : 10.1056/NEJM200007133430201 . ПМИД   10891514 .
  27. ^ Хэлфорд С., Роуэн А., Сойер Э., Талбот I, Томлинсон I (июнь 2005 г.). «О (6)-метилгуанин метилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T» . Гут . 54 (6): 797–802. дои : 10.1136/gut.2004.059535 . ПМК   1774551 . ПМИД   15888787 .
  28. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Нарайанан Л., Фритцелл Дж.А., Бейкер С.М., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–7. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N . дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК   20332 . ПМИД   9096356 .
  29. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Хеган Д.С., Нараянан Л., Жирик Ф.Р., Эдельманн В., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различные модели генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации ошибочного спаривания Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. doi : 10.1093/carcin/bgl079 . ПМЦ   2612936 . ПМИД   16728433 .
  30. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Тутт А.Н., ван Остром КТ, Росс ГМ, ван Стиг Х., Эшворт А. (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает частоту спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . Отчеты ЭМБО . 3 (3): 255–60. дои : 10.1093/embo-reports/kvf037 . ПМК   1084010 . ПМИД   11850397 .
  31. ^ Герман Дж (март 1969 г.). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи больных» . Американский журнал генетики человека . 21 (2): 196–227. ПМК   1706430 . ПМИД   5770175 .
  32. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (август 2008 г.). Ли Джей Ти (ред.). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG» . ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ   2491723 . ПМИД   18704159 .
  33. ^ Куоццо С, Порчеллини А, Ангризано Т, Морано А, Ли Б, Ди Пардо А, Мессина С, Юлиано Р, Фуско А, Сантильо М.Р., Мюллер М.Т., Кьяриотти Л., Готтесман М.Е., Авведименто Э.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК» . ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК   1913100 . ПМИД   17616978 .
  34. ^ Вильнев П.Ж., Мао Ю. (ноябрь 1994 г.). «Вероятность развития рака легких в течение жизни в зависимости от статуса курения, Канада». Канадский журнал общественного здравоохранения . 85 (6): 385–8. ПМИД   7895211 .
  35. ^ Герлингер М., Роуэн А.Дж., Хорсвелл С., Ларкин Дж., Эндесфельдер Д., Гронроос Е. и др. (март 2012 г.). «Внутриопухолевая гетерогенность и разветвленная эволюция, выявленная с помощью многорегионального секвенирования» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (10): 883–92. дои : 10.1056/NEJMoa1113205 . ПМЦ   4878653 . ПМИД   22397650 .
  36. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Лопес-Ласаро М (август 2015 г.). «Теория деления стволовых клеток рака» . Клеточный цикл . 14 (16): 2547–8. дои : 10.1080/15384101.2015.1062330 . ПМЦ   5242319 . ПМИД   26090957 .
  37. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Лопес-Ласаро М (май 2015 г.). «Миграционная способность стволовых клеток может объяснить существование рака неизвестной первичной локализации. Переосмысление метастазов» . Онсознание . 2 (5): 467–75. doi : 10.18632/oncoscience.159 . ПМЦ   4468332 . ПМИД   26097879 .
  38. ^ Томасетти С., Фогельштейн Б (январь 2015 г.). «Этиология рака. Различия в риске развития рака в разных тканях можно объяснить количеством делений стволовых клеток» . Наука . 347 (6217): 78–81. дои : 10.1126/science.1260825 . ПМЦ   4446723 . ПМИД   25554788 .
  39. ^ Слотер ДП, Саутвик HW, Смейкал В (сентябрь 1953 г.). «Полевая канцеризация многослойного плоского эпителия полости рта; клинические последствия мультицентрического происхождения» . Рак . 6 (5): 963–8. doi : 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::AID-CNCR2820060515>3.0.CO;2-Q . ПМИД   13094644 . S2CID   6736946 .
  40. ^ Бернштейн С., Бернштейн Х., Пейн С.М., Дворжак К., Гаревал Х. (февраль 2008 г.). «Полевые дефекты при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта» . обзор. Письма о раке . 260 (1–2): 1–10. дои : 10.1016/j.canlet.2007.11.027 . ПМЦ   2744582 . ПМИД   18164807 .
  41. ^ Нгуен Х., Лустаунау С., Фасиста А., Рэмси Л., Хассуна Н., Тейлор Х., Круз Р., Пейн С.М., Цикитис В.Л., Гольдшмид С., Банерджи Б., Перини Р.Ф., Бернштейн С. (2010). «Дефицит Pms2, ERCC1, Ku86, CcOI в дефектах поля во время прогрессирования рака толстой кишки» . Журнал визуализированных экспериментов (41): 1931. doi : 10.3791/1931 . ПМК   3149991 . ПМИД   20689513 .
  42. ^ Рубин Х (март 2011 г.). «Поля и канцеризация полей: предопухолевые источники рака: бессимптомные гиперпластические поля являются предшественниками неоплазии, и их прогрессирование в опухоли можно отследить по плотности насыщения в культуре». Биоэссе . 33 (3): 224–31. doi : 10.1002/bies.201000067 . ПМИД   21254148 . S2CID   44981539 .
  43. ^ Цао Дж.Л., Ятабе Ю., Саловаара Р., Ярвинен Х.Дж., Меклин Дж.П., Аалтонен Л.А., Тавари С., Шибата Д. (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция историй отдельных колоректальных опухолей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (3): 1236–41. Бибкод : 2000PNAS...97.1236T . дои : 10.1073/pnas.97.3.1236 . ПМК   15581 . ПМИД   10655514 .
  44. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Е., Чжоу С., Диас Л.А., Кинцлер К.В. (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака» . обзор. Наука . 339 (6127): 1546–58. Бибкод : 2013Sci...339.1546V . дои : 10.1126/science.1235122 . ПМК   3749880 . ПМИД   23539594 .
  45. ^ Шен Л., Кондо Ю., Рознер Г.Л., Сяо Л., Эрнандес Н.С., Вилайтонг Дж., Хулихан П.С., Крауз Р.С., Прасад А.Р., Эйнспар Дж.Г., Бакмайер Дж., Альбертс Д.С., Гамильтон С.Р., Исса Дж.П. (сентябрь 2005 г.). «Метилирование промотора MGMT и дефект поля при спорадическом колоректальном раке» . Журнал Национального института рака . 97 (18): 1330–8. дои : 10.1093/jnci/dji275 . ПМИД   16174854 .
  46. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Ли К.Х., Ли Дж.С., Нам Дж.Х., Чой С., Ли MC, Пак К.С., Джунг С.В., Ли Дж.Х. (октябрь 2011 г.). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, связанном с последовательностью аденома-карцинома». Архив хирургии Лангенбека . 396 (7): 1017–26. дои : 10.1007/s00423-011-0812-9 . ПМИД   21706233 . S2CID   8069716 .
  47. ^ Сврчек М., Бухард О., Колас С., Куле Ф., Дюмон С., Массауди И. и др. (ноябрь 2010 г.). «Толерантность к метилированию из-за дефекта поля O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в слизистой оболочке толстой кишки: начальный этап в развитии колоректального рака с дефицитом репарации несоответствия». Гут . 59 (11): 1516–26. дои : 10.1136/gut.2009.194787 . ПМИД   20947886 . S2CID   206950452 .
  48. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Фациста А., Нгуен Х., Льюис С., Прасад А.Р., Рэмси Л., Зайтлин Б., Нфонсам В., Круз Р.С., Бернштейн Х., Пейн С.М., Стерн С., Отман Н., Банерджи Б., Бернштейн С. (апрель 2012 г.). «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК на ранней стадии развития спорадического рака толстой кишки» . Целостность генома . 3 (1): 3. дои : 10.1186/2041-9414-3-3 . ПМК   3351028 . ПМИД   22494821 .
  49. ^ Палущак Ю., Мисяк П., Вежбицка М., Возняк А., Баер-Дубовска В. (февраль 2011 г.). «Частое гиперметилирование DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A и FHIT при плоскоклеточном раке гортани и прилегающей нормальной слизистой оболочке». Оральная онкология . 47 (2): 104–7. doi : 10.1016/j.oraloncology.2010.11.006 . ПМИД   21147548 .
  50. ^ Цзо С., Чжан Х., Спенсер Х.Дж., Вурал Э., Суен Дж.Ю., Шихман С.А., Смоллер Б.Р., Кокоска М.С., Фан С.И. (октябрь 2009 г.). «Повышенная микросателлитная нестабильность и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточном раке головы и шеи». Отоларингология – хирургия головы и шеи . 141 (4): 484–90. дои : 10.1016/j.otohns.2009.07.007 . ПМИД   19786217 . S2CID   8357370 .
  51. ^ Тауфик Х.М., Эль-Максуд Н.М., Хак Б.Х., Эль-Щербини Ю.М. (2011). «Плоскоклеточный рак головы и шеи: иммуногистохимия восстановления несоответствия и гиперметилирование промотора гена hMLH1». Американский журнал отоларингологии . 32 (6): 528–36. дои : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005 . ПМИД   21353335 .
  52. ^ Цзоу XP, Чжан Б, Чжан XQ, Чен М, Цао Дж, Лю WJ (ноябрь 2009 г.). «Промоторное гиперметилирование нескольких генов при ранней аденокарциноме желудка и предраковых поражениях». Патология человека . 40 (11): 1534–42. дои : 10.1016/j.humpath.2009.01.029 . ПМИД   19695681 .
  53. ^ Вани М, Афроз Д, Махдуми М, Хамид И, Вани Б, Бхат Дж, Вани Р, Вани К (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у пациентов с карциномой желудка в Кашмирской долине» (PDF) . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (8): 4177–81. дои : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . ПМИД   23098428 .
  54. ^ Агарвал А., Полинени Р., Хусейн З., Вигода И., Бхагат Т.Д., Бхаттачарья С., Майтра А., Верма А. (2012). «Роль эпигенетических изменений в патогенезе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода» . Международный журнал клинической и экспериментальной патологии . 5 (5): 382–96. ПМК   3396065 . ПМИД   22808291 . Обзор.
  55. ^ Хофстад Б., Ватн М.Х., Андерсен С.Н., Хуитфельдт Х.С., Рогнум Т., Ларсен С., Оснес М. (сентябрь 1996 г.). «Рост колоректальных полипов: повторное выявление и оценка нерезецированных полипов в течение трех лет» . Гут . 39 (3): 449–56. дои : 10.1136/gut.39.3.449 . ПМЦ   1383355 . ПМИД   8949653 .
  56. ^ Шмитт М.В., Приндл М.Дж., Леб Л.А. (сентябрь 2012 г.). «Последствия генетической гетерогенности при раке» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1267 (1): 110–6. Бибкод : 2012NYASA1267..110S . дои : 10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x . ПМЦ   3674777 . ПМИД   22954224 .
  57. ^ Ландер Э.С., Линтон Л.М., Биррен Б., Нусбаум С., Зоди М.К., Болдуин Дж. и др. (февраль 2001 г.). «Первичное секвенирование и анализ генома человека» . Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L . дои : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ПМИД   11237011 .
  58. ^ Йост С.Е., Смит Э.Н., Шваб Р.Б., Бао Л., Юнг Х., Ван Х, Воест Э., Пирс Дж.П., Мессер К., Паркер Б.А., Харисменди О., Фрейзер К.А. (август 2012 г.). «Идентификация соматических мутаций с высокой степенью достоверности в полногеномной последовательности фиксированных формалином образцов рака молочной железы» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (14): е107. дои : 10.1093/nar/gks299 . ПМЦ   3413110 . ПМИД   22492626 .
  59. ^ Бергер М.Ф., Ходис Э., Хеффернан Т.П., Дерибе Ю.Л., Лоуренс М.С., Протопопов А. и др. (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявило частые мутации PREX2» . Природа . 485 (7399): 502–6. Бибкод : 2012Natur.485..502B . дои : 10.1038/nature11071 . ПМЦ   3367798 . ПМИД   22622578 .
  60. ^ Расник Д., Дюсберг, PH (июнь 1999 г.). «Как анеуплоидия влияет на метаболический контроль и вызывает рак» . Биохимический журнал . 340 (3): 621–30. дои : 10.1042/0264-6021:3400621 . ПМК   1220292 . ПМИД   10359645 .
  61. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Лопес-Ласаро М (март 2010 г.). «Новый взгляд на канцерогенез и альтернативный подход к терапии рака» . Молекулярная медицина . 16 (3–4): 144–53. дои : 10.2119/molmed.2009.00162 . ПМК   2802554 . ПМИД   20062820 .
  62. ^ Юутилайнен Дж., Херрала М., Луукконен Дж., Наарала Дж., Хоре П.Дж. (май 2018 г.). «Магнитокарциногенез: существует ли механизм канцерогенного действия слабых магнитных полей?» . Слушания. Биологические науки . 285 (1879): 20180590. doi : 10.1098/rspb.2018.0590 . ПМК   5998098 . ПМИД   29794049 .
  63. ^ Сото А.М., Зонненшайн К. (октябрь 2004 г.). «Теория соматических мутаций рака: растущие проблемы с парадигмой?». Биоэссе . 26 (10): 1097–107. doi : 10.1002/bies.20087 . ПМИД   15382143 .
  64. ^ Дэвис ПК, Lineweaver CH (февраль 2011 г.). «Раковые опухоли как Metazoa 1.0: использование генов древних предков» . Физическая биология . 8 (1): 015001. Бибкод : 2011PhBio...8a5001D . дои : 10.1088/1478-3975/8/1/015001 . ПМК   3148211 . ПМИД   21301065 .
  65. ^ Дин, Тим. «Рак напоминает жизнь, существовавшую 1 миллиард лет назад, говорят астробиологи» , Australian Life Scientist , 8 февраля 2011 г. Проверено 15 февраля 2011 г.
  66. ^ Стеррер, В. (август 2016 г.). «Рак - мутационное воскрешение эндофоссилий прокариот» (PDF) . Гипотезы рака . 1 (1): 1–15. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2022 года . Проверено 8 мая 2019 г.
  67. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Nowell PC (октябрь 1976 г.). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Наука . 194 (4260): 23–8. Бибкод : 1976Sci...194...23N . дои : 10.1126/science.959840 . ПМИД   959840 . S2CID   38445059 .
  68. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Мерло Л.М., Пеппер Дж.В., Рид Б.Дж., Мэйли CC (декабрь 2006 г.). «Рак как эволюционный и экологический процесс». Обзоры природы. Рак . 6 (12): 924–35. дои : 10.1038/nrc2013 . ПМИД   17109012 . S2CID   8040576 .
  69. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака» . Клетка . 100 (1): 57–70. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . ПМИД   10647931 .
  70. ^ Чо Р.В., Кларк М.Ф. (февраль 2008 г.). «Последние достижения в области раковых стволовых клеток». Текущее мнение в области генетики и развития . 18 (1): 48–53. дои : 10.1016/j.где.2008.01.017 . ПМИД   18356041 .
  71. ^ Танигучи К., Ву Л.В., Гривенников С.И., де Йонг П.Р., Лиан И, Ю FX, Ван К., Хо С.Б., Боланд Б.С., Чанг Дж.Т., Сэндборн В.Дж., Хардиман Дж., Раз Э., Маехара Ю., Йошимура А., Зукман-Росси Дж. , Гуань К.Л., Карин М. (март 2015 г.). «Модуль gp130-Src-YAP связывает воспаление с регенерацией эпителия» . Природа . 519 (7541): 57–62. Бибкод : 2015Natur.519...57T . дои : 10.1038/nature14228 . ПМЦ   4447318 . ПМИД   25731159 .
  72. ^ Ю Х., Лей П., Андреадис С.Т. (декабрь 2013 г.). «JNK — новый регулятор межклеточной адгезии» . Тканевые барьеры . 1 (5): e26845. дои : 10.4161/тисб.26845 . ПМЦ   3942331 . ПМИД   24868495 .
  73. ^ Бусильо Дж. М., Аззам К. М., Цидловски Дж. А. (ноябрь 2011 г.). «Глюкокортикоиды повышают чувствительность врожденной иммунной системы посредством регуляции воспаления NLRP3» . Журнал биологической химии . 286 (44): 38703–13. дои : 10.1074/jbc.M111.275370 . ПМК   3207479 . ПМИД   21940629 .
  74. ^ Ван Ю, Бугатти М, Улланд ТК, Верми В, Гилфиллан С, Колонна М (март 2016 г.). «Неповторяющаяся роль IL-34, полученного из кератиноцитов, и CSF1, полученного из нейтрофилов, в обновлении клеток Лангерганса в устойчивом состоянии и во время воспаления» . Европейский журнал иммунологии . 46 (3): 552–9. дои : 10.1002/eji.201545917 . ПМЦ   5658206 . ПМИД   26634935 .
  75. ^ Сикейра Миетто Б., Кронер А., Джиролами Э.И., Сантос-Ногейра Э., Чжан Дж., Дэвид С. (декабрь 2015 г.). «Роль IL-10 в разрешении воспаления и функциональном восстановлении после травмы периферических нервов» . Журнал неврологии . 35 (50): 16431–42. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2119-15.2015 . ПМК   6605511 . ПМИД   26674868 .
  76. ^ Зайферт А.В., Маден М. (2014). «Новый взгляд на регенерацию кожи позвоночных». Международное обозрение клеточной и молекулярной биологии . Том. 310. стр. 129–69. дои : 10.1016/B978-0-12-800180-6.00004-9 . ISBN  978-0-12-800180-6 . ПМИД   24725426 . S2CID   22554281 .
  77. ^ Квон MJ, Шин ХИ, Цуй Ю, Ким Х, Тхи АХ, Чой Джи, Ким ЭЮ, Хван Д.Х., Ким Б.Г. (декабрь 2015 г.). «CCL2 опосредует взаимодействие нейронов и макрофагов, стимулируя активацию прорегенеративных макрофагов после предварительной травмы» . Журнал неврологии . 35 (48): 15934–47. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1924-15.2015 . ПМК   6605453 . ПМИД   26631474 .
  78. ^ Хаджишенгаллис Г., Чавакис Т. (январь 2013 г.). «Эндогенные модуляторы набора воспалительных клеток» . Тенденции в иммунологии . 34 (1): 1–6. дои : 10.1016/j.it.2012.08.003 . ПМЦ   3703146 ​​. ПМИД   22951309 .
  79. ^ Нельсон А.М., Кацевф А.С., Рэтлифф Т.С., Гарза Л.А. (февраль 2016 г.). «Интерлейкин 6 и STAT3 регулируют экспрессию изоформы p63 в кератиноцитах во время регенерации» . Экспериментальная дерматология . 25 (2): 155–7. дои : 10.1111/exd.12896 . ПМЦ   4724264 . ПМИД   26566817 .
  80. ^ Видал П.М., Лемменс Э., Дули Д., Хендрикс С. (февраль 2013 г.). «Роль «противовоспалительных» цитокинов в регенерации аксонов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 24 (1): 1–12. doi : 10.1016/j.cytogfr.2012.08.008 . ПМИД   22985997 .
  81. ^ Сюэ Ю., Чанг Ю.Дж., Хуан С.В., Хандаяни Ф., Чан Ю.Л., Фань СК, Хо С.Дж., Куо Ю.М., Ян Ш., Чен Ю.Л., Линь СК, Хуан СС, Ву СС (октябрь 2015 г.). «Синергия эндотелиальных и нейральных клеток-предшественников из стволовых клеток, полученных из жировой ткани, для сохранения нейрососудистых структур при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга у крыс» . Научные отчеты . 5 : 14985. Бибкод : 2015NatSR...514985H . дои : 10.1038/srep14985 . ПМЦ   4597209 . ПМИД   26447335 .
  82. ^ Янив М. (сентябрь 2014 г.). «Ремоделирование хроматина: от транскрипции к раку». Генетика рака . 207 (9): 352–7. doi : 10.1016/j.cancergen.2014.03.006 . ПМИД   24825771 .
  83. ^ Чжан X, Хэ Н, Гу Д, Уиклифф Дж, Салазар Дж, Болдог И, Се Дж (октябрь 2015 г.). «Генетические доказательства взаимодействия XPC-KRAS во время развития рака легких» . Журнал генетики и геномики = И Чуань Сюэ Бао . 42 (10): 589–96. дои : 10.1016/j.jgg.2015.09.006 . ПМЦ   4643398 . ПМИД   26554912 .
  84. ^ Дюбуа-Пот-Шнайдер Х, Фекир К, Кулуарн С, Глез Д, Анинат С, Жарнуэн К, Ле Гевель Р, Кубо Т, Исида С, Морель Ф, Корлу А (декабрь 2014 г.). «Воспалительные цитокины способствуют ретродифференцировке гепатоцитоподобных клеток опухолевого происхождения в клетки-предшественники». Гепатология . 60 (6): 2077–90. дои : 10.1002/hep.27353 . ПМИД   25098666 . S2CID   11182192 .
  85. ^ Финкин С., Юань Д., Штейн И., Танигучи К., Вебер А., Унгер К. и др. (декабрь 2015 г.). «Эктопические лимфоидные структуры функционируют как микрониши для клеток-предшественников опухоли при гепатоцеллюлярной карциноме» . Природная иммунология . 16 (12): 1235–44. дои : 10.1038/ni.3290 . ПМЦ   4653079 . ПМИД   26502405 .
  86. ^ Бин Дж.Э., Маззилли С.А., Кэмпбелл Дж.Д., Дюкло Г., Крисан К., Мой С. и др. (апрель 2019 г.). «Молекулярное подтипирование выявляет иммунные изменения, связанные с прогрессированием предраковых поражений бронхов» . Природные коммуникации . 10 (1): 1856. Бибкод : 2019NatCo..10.1856B . дои : 10.1038/s41467-019-09834-2 . ПМК   6478943 . ПМИД   31015447 .
  87. ^ Маоз А., Меренштейн С., Кога Ю., Поттер А., Гауэр А.С., Лю Г. и др. (сентябрь 2021 г.). «Повышенное разнообразие репертуара Т-клеток связано с прогрессированием предраковых поражений плоскоклеток легких» . Журнал иммунотерапии рака . 9 (9): e002647. doi : 10.1136/jitc-2021-002647 . ПМЦ   8477334 . ПМИД   34580161 .
  88. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Влахопулос С.А., Сен О, Хенген Н., Аган Дж., Мошови М., Крицелис Е., Адамаки М., Бакопулу Ф., Копланд Дж.А., Болдох И., Карин М., Хрусос Г.П. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует онкогенез: новая модель, охватывающая микроокружение» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. doi : 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001 . ПМЦ   4526340 . ПМИД   26119834 .
  89. ^ Гривенников С.И., Карин М. (февраль 2010 г.). «Опасные связи: сотрудничество STAT3 и NF-kappaB и перекрестные помехи при раке» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 21 (1): 11–9. doi : 10.1016/j.cytogfr.2009.11.005 . ПМЦ   2834864 . ПМИД   20018552 .
  90. ^ Ригер С., Чжао Х., Мартин П., Абэ К., Лиссе Т.С. (январь 2015 г.). «Роль рецепторов ядерных гормонов в заживлении кожных ран» . Клеточная биохимия и функции . 33 (1): 1–13. дои : 10.1002/cbf.3086 . ПМЦ   4357276 . ПМИД   25529612 .
  91. ^ Лу X, Ярбро WG (февраль 2015 г.). «Негативная регуляция фосфорилирования RelA: новые игроки и их роль в развитии рака». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (1): 7–13. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.09.003 . ПМИД   25438737 .
  92. ^ Сионов Р.В., Фридлендер З.Г., Гранот З. (декабрь 2015 г.). «Многогранная роль нейтрофилов в микроокружении опухоли» . Микроокружение рака . 8 (3): 125–58. дои : 10.1007/s12307-014-0147-5 . ПМЦ   4714999 . ПМИД   24895166 .
  93. ^ Вентури, Себастьяно (2011). «Эволюционное значение йода». Современная химическая биология . 5 (3): 155–162. дои : 10.2174/187231311796765012 . ISSN   1872-3136 .
  94. ^ Вентури С (2014). «Йод, ПНЖК и йодолипиды в здоровье и болезнях: эволюционная перспектива». Эволюция человека . 29 (1–3): 185–205. ISSN   0393-9375 .
  95. ^ Уолш С.Дж., Луер К.А., Бодин А.Б., Смит К.А., Кокс Х.Л., Нойес Д.Р., Маура Дж. (декабрь 2006 г.). «Имунные клетки пластиножаберных клеток как источник новых ингибиторов опухолевых клеток: значение для общественного здравоохранения» . Интегративная и сравнительная биология . 46 (6): 1072–1081. дои : 10.1093/icb/icl041 . ПМК   2664222 . ПМИД   19343108 .
  96. ^ Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которыми они управляют». Природная медицина . 10 (8): 789–99. дои : 10.1038/nm1087 . PMID   15286780 . S2CID   205383514 .
  97. ^ Марка KA, Hermfisse U (апрель 1997 г.). «Аэробный гликолиз пролиферирующими клетками: защитная стратегия против активных форм кислорода» . Журнал ФАСЭБ . 11 (5): 388–95. дои : 10.1096/fasebj.11.5.9141507 . ПМИД   9141507 . S2CID   16745745 .
  98. ^ Бос Дж.Л. (сентябрь 1989 г.). «Онкогены ras при раке человека: обзор» . Исследования рака . 49 (17): 4682–9. ПМИД   2547513 .
  99. ^ Чанг Э.Х., Фюрт М.Э., Скольник Э.М., Лоуи Д.Р. (июнь 1982 г.). «Туморогенная трансформация клеток млекопитающих, индуцированная нормальным геном человека, гомологичным онкогену вируса мышиной саркомы Харви». Природа . 297 (5866): 479–83. Бибкод : 1982Natur.297..479C . дои : 10.1038/297479a0 . ПМИД   6283358 . S2CID   4234621 .
  100. ^ Чжан Х., Бхаттачарья С., Цай Х., Иглесиас П.А., Хуан Ч., Девреотес П.Н. (сентябрь 2020 г.). «Возбудимая сигнальная сеть Ras/PI3K/ERK контролирует миграцию и онкогенную трансформацию в эпителиальных клетках» . Развивающая клетка . 54 (5): 608–623. дои : 10.1016/j.devcel.2020.08.001 . ПМК   7505206 . ПМИД   32877650 .
  101. ^ Влахопулос С.А., Логотети С., Микас Д., Гиарика А., Горгулис В., Зумпурлис В. (апрель 2008 г.). «Роль АТФ-2 в онкогенезе». Биоэссе . 30 (4): 314–27. дои : 10.1002/bies.20734 . ПМИД   18348191 . S2CID   678541 .
  102. ^ Матоба С., Канг Дж.Г., Патино В.Д., Рэгг А., Бём М., Гаврилова О., Херли П.Дж., Бунц Ф., Хван П.М. (июнь 2006 г.). «p53 регулирует митохондриальное дыхание». Наука . 312 (5780): 1650–3. Бибкод : 2006Sci...312.1650M . дои : 10.1126/science.1126863 . ПМИД   16728594 . S2CID   36668814 .
  103. ^ Кнудсон А.Г. (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Бибкод : 1971ПНАС...68..820К . дои : 10.1073/pnas.68.4.820 . ПМК   389051 . ПМИД   5279523 .
  104. ^ Фодд Р., Смитс Р. (октябрь 2002 г.). «Биология рака. Вопрос дозировки». Наука . 298 (5594): 761–3. дои : 10.1126/science.1077707 . ПМИД   12399571 . S2CID   50724 .
  105. ^ Стивенс П.Дж., Гринман К.Д., Фу Б., Ян Ф., Бигнелл Г.Р., Муди Л.Дж. и др. (январь 2011 г.). «Массивная геномная перестройка, возникшая в результате одного катастрофического события во время развития рака» . Клетка . 144 (1): 27–40. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.055 . ПМК   3065307 . ПМИД   21215367 .
  106. ^ Койперс Э.Дж. (март 1999 г.). «Обзорная статья: изучение связи между Helicobacter pylori и раком желудка» . Алиментарная фармакология и терапия . 13 (Приложение 1): 3–11. дои : 10.1046/j.1365-2036.1999.00002.x . ПМИД   10209681 .
  107. ^ Кастерс Дж.Г., ван Влит А.Х., Кейперс Э.Дж. (июль 2006 г.). «Патогенез инфекции Helicobacter pylori» . Клин. Микробиол. Преподобный . 19 (3): 449–90. дои : 10.1128/CMR.00054-05 . ПМЦ   1539101 . ПМИД   16847081 .
  108. ^ Паркин Д.М. (июнь 2006 г.). «Глобальное бремя инфекционно-ассоциированных раковых заболеваний в здравоохранении в 2002 году» . Межд. Дж. Рак . 118 (12): 3030–44. дои : 10.1002/ijc.21731 . ПМИД   16404738 .
  109. ^ Вроблевски Л.Е., Пик Р.М., Уилсон К.Т. (октябрь 2010 г.). «Helicobacter pylori и рак желудка: факторы, модулирующие риск заболевания» . Клин. Микробиол. Преподобный . 23 (4): 713–39. дои : 10.1128/CMR.00011-10 . ПМЦ   2952980 . ПМИД   20930071 .
  110. ^ Ферлей Дж., Коломбет М., Суржоматарам И., Мазерс К., Паркин Д.М., Пиньерос М., Знаор А., Брэй Ф. (апрель 2019 г.). «Оценка глобальной заболеваемости и смертности от рака в 2018 году: источники и методы GLOBOCAN» . Межд. Дж. Рак . 144 (8): 1941–1953. дои : 10.1002/ijc.31937 . ПМИД   30350310 .
  111. ^ Мейрер Л.Н., Bower DJ (апрель 2002 г.). «Лечение инфекции Helicobacter pylori». Я известный врач . 65 (7): 1327–36. ПМИД   11996414 .
  112. ^ Прабху С.Р., Ранганатан С., Амарапуркар Д.Н. (ноябрь 1994 г.). «Helicobacter pylori в нормальной слизистой оболочке желудка». J Доцент врачей Индии . 42 (11): 863–4. ПМИД   7868485 .
  113. ^ Уайт-младший, Уинтер Дж.А., Робинсон К. (2015). «Дифференциальный воспалительный ответ на инфекцию Helicobacter pylori: этиология и клинические исходы» . J Воспаление Рез . 8 : 137–47. дои : 10.2147/JIR.S64888 . ПМК   4540215 . ПМИД   26316793 .
  114. ^ Дэн Цзюй, Лян Х (апрель 2014 г.). «Клиническое значение метастазирования в лимфатические узлы при раке желудка» . Мир Дж. Гастроэнтерол . 20 (14): 3967–75. дои : 10.3748/wjg.v20.i14.3967 . ПМЦ   3983452 . ПМИД   24744586 .
  115. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Валенсуэла М.А., Каналес Х., Корвалан А.Х., Quest AF (декабрь 2015 г.). «Воспаление, вызванное Helicobacter pylori, и эпигенетические изменения во время канцерогенеза желудка» . Мир Дж. Гастроэнтерол . 21 (45): 12742–56. дои : 10.3748/wjg.v21.i45.12742 . ПМК   4671030 . ПМИД   26668499 .
  116. ^ Раза Й, Хан А, Фаруки А, Мубарак М, Фациста А, Ахтар СС, Хан С, Кази Джи, Бернштейн С, Казми СУ (2014). «Окислительное повреждение ДНК как потенциальный ранний биомаркер канцерогенеза, связанного с Helicobacter pylori». Патол. Онкол. Рез . 20 (4): 839–46. дои : 10.1007/s12253-014-9762-1 . ПМИД   24664859 . S2CID   18727504 .
  117. ^ Кеппель М., Гарсия-Алькальде Ф., Гловински Ф., Шлаерманн П., Мейер Т.Ф. (июнь 2015 г.). «Инфекция Helicobacter pylori вызывает характерные повреждения ДНК в клетках человека» . Представитель ячейки . 11 (11): 1703–13. дои : 10.1016/j.celrep.2015.05.030 . ПМИД   26074077 .
  118. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Мухаммад Дж.С., Эладл М.А., Ходер Г. (февраль 2019 г.). «Метилирование ДНК, вызванное Helicobacter pylori, как эпигенетический модулятор рака желудка: недавние результаты и будущее направление» . Патогены . 8 (1): 23. doi : 10.3390/pathogens8010023 . ПМК   6471032 . ПМИД   30781778 .
  119. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Ното Дж. М., Пик Р. М. (2011). «Роль микроРНК в патогенезе Helicobacter pylori и канцерогенезе желудка» . Передняя клетка заражает микробиол . 1 : 21. дои : 10.3389/fcimb.2011.00021 . ПМЦ   3417373 . ПМИД   22919587 .
  120. ^ Сантос Х.К., Рибейро М.Л. (август 2015 г.). «Эпигенетическая регуляция механизма репарации ДНК при канцерогенезе желудка, индуцированном Helicobacter pylori» . Мир Дж. Гастроэнтерол . 21 (30): 9021–37. дои : 10.3748/wjg.v21.i30.9021 . ПМЦ   4533035 . ПМИД   26290630 .
  121. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Раза Й., Ахмед А., Хан А., Чишти А.А., Ахтер С.С., Мубарак М., Бернштейн С., Зайтлин Б., Казми С.У. (февраль 2020 г.). «Helicobacter pylori серьезно снижает экспрессию белков репарации ДНК PMS2 и ERCC1 при гастрите и раке желудка» . Восстановление ДНК (Амст.) . 89 : 102836. doi : 10.1016/j.dnarep.2020.102836 . ПМИД   32143126 .
  122. ^ Доре М.П., ​​Пес Г.М., Бассотти Дж., Усай-Сатта П. (2016). «Диспепсия: когда и как проверить наличие инфекции Helicobacter pylori» . Гастроэнтерол Рес Практика . 2016 : 8463614. doi : 10.1155/2016/8463614 . ПМЦ   4864555 . ПМИД   27239194 .
  123. ^ Борхсениус, С.Н.; Дакс, А; Федорова О; Чернова, О; Барлев, Н.А. (2018). «Влияние микоплазменной инфекции на реакцию организма хозяина посредством передачи сигналов p53/NF-κB». Журнал клеточной физиологии . 234 (1): 171–180. дои : 10.1002/jcp.26781 . ПМИД   30146800 .
  124. ^ Каррильо-Инфанте С., Аббадесса Г., Багелла Л., Джордано А. (июнь 2007 г.). «Вирусные инфекции как причина рака (обзор)» . Международный журнал онкологии . 30 (6): 1521–8. дои : 10.3892/ijo.30.6.1521 . ПМИД   17487374 .
  125. ^ Сафдар А (2011). Лечение инфекций у онкологических больных . Спрингер. п. 478. ИСБН  978-1-60761-643-6 .
  126. ^ Самарас В., Рафаилидис П.И., Мурцуку Э.Г., Пеппас Г., Фалагас М.Е. (июнь 2010 г.). «Хронические бактериальные и паразитарные инфекции и рак: обзор» . Журнал инфекции в развивающихся странах . 4 (5): 267–81. дои : 10.3855/jidc.819 . ПМИД   20539059 .
  127. ^ Дэниел Ф.И., Керубини К., Юргель Л.С., де Фигейредо М.А., Салум Ф.Г. (февраль 2011 г.). «Роль эпигенетической репрессии транскрипции и ДНК-метилтрансфераз при раке» . Рак . 117 (4): 677–87. дои : 10.1002/cncr.25482 . ПМИД   20945317 . Обзор.
  128. ^ Канвал Р., Гупта С. (апрель 2012 г.). «Эпигенетические модификации рака» . Клиническая генетика . 81 (4): 303–11. дои : 10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x . ПМК   3590802 . ПМИД   22082348 .
  129. ^ Паттани К.М., Судри Э., Глейзер К.А., Окс М.Ф., Ван Х., Шуссель Дж., Сан В., Хеннесси П., Мидларц В., Лойо М., Демокан С., Смит И.М., Калифано Дж.А. (2012). Тао Кью (ред.). «MAGEB2 активируется путем деметилирования промотора при плоскоклеточном раке головы и шеи» . ПЛОС ОДИН . 7 (9): е45534. Бибкод : 2012PLoSO...745534P . дои : 10.1371/journal.pone.0045534 . ПМЦ   3454438 . ПМИД   23029077 .
  130. ^ Сампат Д., Лю С., Васан К., Сульда М., Пудувалли В.К., Вирда В.Г., Китинг М.Дж. (февраль 2012 г.). «Гистоновые деацетилазы опосредуют подавление миР-15а, миР-16 и миР-29b при хроническом лимфоцитарном лейкозе» . Кровь . 119 (5): 1162–72. doi : 10.1182/blood-2011-05-351510 . ПМК   3277352 . ПМИД   22096249 .
  131. ^ Хитчлер М.Дж., Оберли Л.В., Доманн Ф.Е. (декабрь 2008 г.). «Эпигенетическое подавление SOD2 модификациями гистонов в клетках рака молочной железы человека» . Свободно-радикальная биология и медицина . 45 (11): 1573–80. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.005 . ПМЦ   2633123 . ПМИД   18845242 .
  132. ^ Бальдассарре Дж., Баттиста С., Беллетти Б., Тхакур С., Пентималли Ф., Трапассо Ф., Феделе М., Пьерантони Дж., Кроче СМ, Фуско А. (апрель 2003 г.). «Негативная регуляция экспрессии гена BRCA1 белками HMGA1 объясняет снижение уровня белка BRCA1 при спорадической карциноме молочной железы» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (7): 2225–38. дои : 10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003 . ПМК   150734 . ПМИД   12640109 .
  133. ^ Далерба П., Чо Р.В., Кларк М.Ф. (2007). «Раковые стволовые клетки: модели и концепции». Ежегодный обзор медицины . 58 : 267–84. дои : 10.1146/annurev.med.58.062105.204854 . ПМИД   17002552 .
  134. ^ Чжан В., Хэнкс А.Н., Баучер К., Флорелл С.Р., Аллен С.М., Александр А., Браш Д.Е., Гроссман Д. (январь 2005 г.). «Апоптоз, индуцированный ультрафиолетом B, способствует расширению клонов во время развития опухоли кожи» . Канцерогенез . 26 (1): 249–57. дои : 10.1093/carcin/bgh300 . ПМК   2292404 . ПМИД   15498793 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Carcinogenesis&oldid=1229671817"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 317b7b922761de220656c5dd2100b3d4__1718668200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/31/d4/317b7b922761de220656c5dd2100b3d4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Carcinogenesis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)