✖


Jump to content

Филадельфийская хромосома

Филадельфийская хромосома
Метафазная клетка, положительная на перегруппировку bcr/abl с использованием FISH
Специальность онкология  Edit this on Wikidata

или Филадельфийская хромосома Филадельфийская транслокация ( Ph ) представляет собой специфическую генетическую аномалию в хромосоме 22 раковых клеток лейкемии (особенно клеток хронического миелолейкоза (ХМЛ)). Эта хромосома дефектна и необычно коротка из-за реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11) генетического материала между хромосомой 9 и хромосомой 22 и содержит слитый ген под названием BCR-ABL1 . Этот ген представляет собой ген ABL1 хромосомы 9, расположенный рядом с геном BCR области кластера точки разрыва хромосомы 22, кодирующим гибридный белок: белок тирозинкиназы сигнальный , который «всегда включен», заставляя клетку бесконтрольно делиться , нарушая стабильность генома и нарушая различные сигнальные пути, управляющие клеточным циклом. [1]

Наличие этой транслокации необходимо для диагностики ХМЛ; другими словами, все случаи ХМЛ положительны для BCR-ABL1 . [2] (Некоторые случаи смешиваются либо с загадочной транслокацией, которая невидима на препаратах G- хромосомы, либо с вариантной транслокацией, затрагивающей другую хромосому или хромосомы, а также длинное плечо хромосом 9 и 22. Другие подобные, но действительно Ph-отрицательные состояния: считаются ХМЛ-подобными миелопролиферативными новообразованиями. [3] ) Однако наличие Филадельфийской (Ph) хромосомы недостаточно специфично для диагностики ХМЛ, поскольку ее обнаруживают и при остром лимфобластном лейкозе. [4] (также известный как ОЛЛ, 25–30% случаев у взрослых и 2–10% случаев у детей ), а иногда и при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ), а также остром лейкозе смешанного фенотипа (MPAL).

биология Молекулярная ​ ​

Схема образования филадельфийской хромосомы

Хромосомный дефект филадельфийской хромосомы представляет собой реципрокную транслокацию , при которой части двух хромосом, 9 и 22, меняются местами. В результате слитый ген создается ABL1 путем сопоставления гена на хромосоме 9 (область q34) с частью гена BCR (область кластера точек разрыва) на хромосоме 22 (область q11). Это реципрокная транслокация, в результате которой образуется удлиненная хромосома 9 (называемая производной хромосомой, или дер 9 ) и укороченная хромосома 22 ( филадельфийская хромосома, 22q-). [5] [6] В соответствии с Международной системой цитогенетической номенклатуры человека (ISCN) эта хромосомная транслокация обозначается как t(9;22)(q34;q11). Символ ABL1 происходит от Abelson — названия вируса лейкемии , несущего аналогичный белок. Символ BCR происходит от области кластера точек разрыва, гена, который кодирует белок, который действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для белков Rho GTPase. [7]

Транслокация приводит к слиянию онкогенных генов BCR-ABL1 , которое можно обнаружить на более короткой производной хромосоме 22. Этот ген кодирует слитый белок BCR-ABL1. В зависимости от точного места слияния молекулярная масса этого белка может составлять от 185 до 210 кДа . Следовательно, гибридный слитый белок BCR-ABL1 обозначается как p210 или p185.

Три клинически важных варианта, кодируемых слитым геном, представляют собой изоформы p190, p210 и p230. [8] p190 обычно связан с острым B-клеточным лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), тогда как р210 обычно связан с хроническим миелолейкозом , но также может быть связан с ОЛЛ и ОМЛ. [9] p230 обычно связан с хроническим миелогенным лейкозом, ассоциированным с нейтрофилией и тромбоцитозом (ХМЛ-Н). [9] Кроме того, изоформа p190 также может экспрессироваться как сплайсинговый вариант p210. [10]

Ген ABL1 экспрессирует мембраносвязанный белок, тирозинкиназу , а транскрипт BCR-ABL1 также транслируется в тирозинкиназу, содержащую домены как из генов BCR , так и из ABL1 . Активность тирозинкиназ обычно регулируется автоингибирующим способом, но слитый ген BCR-ABL1 кодирует белок, который «всегда включен» или конститутивно активирован, что приводит к нарушению связывания ДНК и нерегулируемому делению клеток (т.е. к раку). Это происходит из-за замены миристоилированной кэп-области, которая, когда она присутствует, вызывает конформационные изменения, делающие киназный домен неактивным, на укороченную часть белка BCR. [11] Хотя область BCR также экспрессирует серин/треониновые киназы, функция тирозинкиназы очень важна для лекарственной терапии. Поскольку N-концевые домены Y177 и CC BCR кодируют конститутивную активацию киназы ABL1, эти области используются в терапии для подавления активности киназы BCR-ABL1. Ингибиторы тирозинкиназы, специфичные для таких доменов, как CC, Y177 и Rho (такие как иматиниб и сунитиниб ), являются важными лекарственными средствами против различных видов рака, включая ХМЛ, почечно-клеточный рак (ПКР) и стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО).

Слитый белок BCR-ABL1 взаимодействует с субъединицей бета(с) рецептора интерлейкина-3 и регулируется петлей активации внутри его домена SH1, которая включается при связывании с АТФ и запускает нижестоящие пути. Тирозинкиназная активность ABL1 BCR-ABL1 повышена по сравнению с ABL1 дикого типа. [12] Поскольку ABL активирует ряд клеточный цикл , контролирующих белков и ферментов , результатом слияния BCR-ABL1 является ускорение деления клеток. Более того, он ингибирует репарацию ДНК , вызывая геномную нестабильность и потенциально вызывая опасный бластный кризис при ХМЛ.

при Пролиферативная роль лейкемии

Слитый ген и белок BCR-ABL1, кодируемые филадельфийской хромосомой, влияют на множество сигнальных путей, которые напрямую влияют на апоптотический потенциал, скорость деления клеток и различные стадии клеточного цикла, обеспечивая неконтролируемую пролиферацию, характерную для ХМЛ и ОЛЛ.

Путь JAK/STAT [ править ]

Особенно важным для выживания и пролиферации клеток миелолейкоза в микроокружении костного мозга является передача сигналов цитокинов и факторов роста. Путь JAK/STAT смягчает многие из этих эффекторов путем активации STAT, которые являются факторами транскрипции, способными модулировать рецепторы цитокинов и факторы роста. JAK2 фосфорилирует слитый белок BCR-ABL по Y177 и стабилизирует слитый белок, усиливая передачу сигналов онкогенных клеток. Было показано, что мутации JAK2 играют центральную роль в миелопролиферативных новообразованиях, а киназы JAK играют центральную роль в развитии гематологических злокачественных новообразований (журнал крови JAK). Терапия ALL и CML нацелена на JAK2, а также BCR-ABL с использованием нилотиниба и руксолитиниба на мышиных моделях для подавления последующей передачи сигналов цитокинов путем подавления активации транскрипции STAT3 и STAT5 (appelmann et al.). Взаимодействие между JAK2 и BCR-ABL в рамках этих гемопоэтических злокачественных опухолей предполагает важную роль JAK-STAT-опосредованной передачи сигналов цитокинов в стимулировании роста лейкозных клеток, проявляющих Ph-хромосому и тирозинкиназную активность BCR-ABL. Хотя центральное значение пути JAK2 для прямой пролиферации при ХМЛ обсуждается, его роль как нижестоящего эффектора тирозинкиназы BCR-ABL сохраняется. Воздействия на клеточный цикл через JAK-STAT в основном являются периферическими, но, непосредственно влияя на поддержание кроветворной ниши и окружающего ее микроокружения, активация BCR-ABL передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль в поддержании роста и деления лейкозных клеток. [13] [14]

Путь Ras/ ERK / MAPK

Путь Ras/MAPK/ERK передает сигналы к факторам ядерной транскрипции и играет роль в управлении контролем и дифференцировкой клеточного цикла. В клетках, содержащих Ph-хромосому, тирозинкиназа BCR-ABL активирует путь RAS/RAF/MEK/ERK, что приводит к нерегулируемой пролиферации клеток посредством транскрипции генов в ядре. Тирозинкиназа BCR-ABL активирует Ras посредством фосфорилирования белка GAB2, которое зависит от фосфорилирования Y177, локализованного в BCR. В частности, показано, что Ras является важной последующей мишенью BCR-ABL1 при ХМЛ, поскольку мутанты Ras в мышиных моделях нарушают развитие ХМЛ, связанного с геном BCR-ABL1 (эффект ингибирования Ras в гемопоэзе и лейкемогенезе BCR/ABL). Путь Ras/RAF/MEK/ERK также участвует в сверхэкспрессии остеопонтина (OPN), который важен для поддержания ниши гемопоэтических стволовых клеток, что косвенно влияет на неконтролируемую пролиферацию, характерную для лейкозных клеток. [15] Слитые клетки BCR-ABL также демонстрируют конститутивно высокие уровни активированного Ras, связанного с GTP, активируя Ras-зависимый сигнальный путь, который, как было показано, ингибирует апоптоз ниже BCR-ABL (Cortez et al.). Взаимодействие с рецептором IL-3 также индуцирует путь Ras/RAF/MEK/ERK для фосфорилирования факторов транскрипции, которые играют роль в управлении переходом G1/S клеточного цикла. [16] [17] [18]

ДНК апоптоз Связывание и

Ген c-Abl в клетках дикого типа участвует в связывании ДНК, что влияет на такие процессы, как транскрипция ДНК, репарация, апоптоз и другие процессы, лежащие в основе клеточного цикла. Хотя природа этого взаимодействия обсуждается, существуют данные, позволяющие предположить, что c-Abl фосфорилирует HIPK2 , серин/треониновую киназу, в ответ на повреждение ДНК и способствует апоптозу в нормальных клетках. Напротив, было показано, что слияние BCR-ABL ингибирует апоптоз, но его влияние, в частности, на связывание ДНК, неясно. [19] Было показано, что при апоптотическом ингибировании клетки BCR-ABL устойчивы к апоптозу, индуцированному лекарственными средствами, но также имеют проапоптотический профиль экспрессии за счет повышенных уровней экспрессии p53, p21 и Bax. Однако функция этих проапоптотических белков нарушена, и апоптоз в этих клетках не осуществляется. BCR-ABL также участвует в предотвращении процессинга каспазы 9 и каспазы 3, что усиливает ингибирующий эффект. [20] [21] Другим фактором, предотвращающим прогрессирование клеточного цикла и апоптоз, является делеция гена IKAROS , которая присутствует в более чем 80% случаев ОЛЛ с Ph-хромосомой. Ген IKAROS имеет решающее значение для остановки клеточного цикла, опосредованной пре-В-клеточным рецептором, во ВСЕХ клетках, положительных по Ph, который при нарушении обеспечивает механизм неконтролируемого прогрессирования клеточного цикла и пролиферации дефектных клеток, что стимулируется передачей сигналов тирозинкиназы BCR-ABL. [22]

Номенклатура [ править ]

Филадельфийская хромосома обозначается Ph (или Ph') хромосомой и обозначает укороченную хромосому 22, которая кодирует слитый ген BCR-ABL/протеинкиназу. Это возникает в результате транслокации, которая называется t(9;22)(q34.1;q11.2) между хромосомой 9 и хромосомой 22, с разрывами, происходящими в области (3), полосе (4), поддиапазоне ( 1) длинного плеча (q) хромосомы 9 и области (1), полосы (1), поддиапазона (2) длинного плеча (q) хромосомы 22. Следовательно, точки разрыва хромосомы записываются как (9q34. 1) и (22q11.2) соответственно, с использованием стандартов ISCN.

Терапия [ править ]

Ингибиторы тирозинкиназы [ править ]

Кристаллическая структура домена киназы Abl (синий) в комплексе с ингибитором тирозинкиназы (TKI) 2-го поколения нилотинибом (красный)
Основная статья: Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl

В конце 1990-х годов STI-571 ( иматиниб , Gleevec/Glivec) был идентифицирован фармацевтической компанией Novartis (тогда известной как Ciba Geigy) в ходе высокопроизводительного скрининга ингибиторов тирозинкиназы . Последующие клинические испытания под руководством доктора Брайана Дж. Друкера из Орегонского университета здоровья и науки в сотрудничестве с доктором Чарльзом Сойерсом и доктором Моше Талпазом продемонстрировали, что STI-571 ингибирует пролиферацию гемопоэтических клеток, экспрессирующих BCR-ABL. Хотя он и не уничтожил клетки ХМЛ, он значительно ограничил рост опухолевого клона и снизил риск опасного « взрывного кризиса ». [ нужна ссылка ] В 2000 году доктор Джон Куриян определил механизм, с помощью которого STI-571 ингибирует киназный домен Abl. [23] В 2001 году компания Novartis продавала его под названием мезилат иматиниба (Гливек в США, Гливек в Европе).

Разрабатываются другие фармакологические ингибиторы, которые являются более мощными и/или активными против появляющихся устойчивых к Гливеку/Гливеку клонов BCR-abl у пролеченных пациентов. Большинство этих устойчивых клонов представляют собой точечные мутации киназы BCR-abl. Новые ингибиторы включают дазатиниб и нилотиниб , которые значительно более эффективны, чем иматиниб, и могут преодолевать резистентность. Комбинированная терапия нилотинибом и руксолитнибом также показала успех в подавлении резистентности, одновременно воздействуя на стадии JAK-STAT и BCR-ABL. Низкомолекулярные ингибиторы, такие как триоксид мышьяка и аналоги гелданамицина , также были идентифицированы как подавляющие трансляцию киназы BCR-ABL и способствующие ее деградации протеазой. [24] [25]

Было показано, что акситиниб , препарат, используемый для лечения почечно-клеточного рака, эффективен в ингибировании активности киназы Abl у пациентов с BCR-ABL1 (T315I). [26] Мутация T315I в слитом гене обеспечивает устойчивость к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб, однако акситиниб успешно использовался для лечения пациентов с ОЛЛ, несущих эту мутацию, а также клеток ХМЛ в культуре.

Лечение Ph+ ОЛЛ у детей комбинацией стандартной химиотерапии и ингибиторов РТК может привести к ремиссии. [ нужна ссылка ] но лечебный потенциал неизвестен.

Ациминиб (Сцембликс) был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2021 года. [27]

крови или Трансплантация мозга костного

Потенциально излечивающим, но рискованным вариантом лечения Ph+ ALL или Ph+ CML у детей является трансплантация костного мозга или трансплантация пуповинной крови , но некоторые отдают предпочтение химиотерапии для достижения первой ремиссии (CR1). Для некоторых трансплантация костного мозга от подходящего донора-брата или сестры или подходящего неродственного донора может быть предпочтительной при достижении ремиссии.

Некоторые предпочитают трансплантацию пуповинной крови , когда совпадение костного мозга 10/10 недоступно, и трансплантация пуповинной крови может иметь некоторые преимущества, в том числе снижение частоты реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая является распространенным и серьезным осложнением. трансплантата. Однако трансплантация пуповинной крови иногда требует более длительного периода времени для приживления, что может увеличить вероятность осложнений из-за инфекции. Независимо от типа трансплантата, возможны смертность и рецидивы, связанные с трансплантацией, и эти показатели могут меняться по мере совершенствования протоколов лечения. Для второй ремиссии (CR2), если она достигнута, возможны варианты как химиотерапии, так и трансплантации, и многие врачи предпочитают трансплантацию. [ нужна ссылка ]

Прогноз [ править ]

Согласно исследованиям эпохи ингибиторов тирозинкиназы, BCR-ABL-положительный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) имеет 5-летнюю выживаемость в диапазоне от 50% до 75%. [28]

История [ править ]

Филадельфийская хромосома была впервые обнаружена и описана в 1959 году Дэвидом Хангерфордом в Институте исследования рака при больнице Ланкенау , который в 1974 году объединился с Американской онкологической больницей и создал онкологический центр Фокса Чейза . [29] вместе с Питером Ноуэллом из Медицинской школы Пенсильванского университета . Генетическая аномалия, обнаруженная Хангерфордом и Ноуэллом, была названа в честь города, в котором располагались обе организации. [1] [30] [29] [31] И таким образом, это типичный пример медицинского топонима .

Хангерфорд писал докторскую диссертацию по хромосомам в генетической лаборатории тогдашнего Института исследований рака при Научно-исследовательском институте больницы Ланкенау. [29] и обнаружил дефект в хромосомах клеток крови пациентов с лейкемией. Это основополагающее наблюдение стало первым генетическим дефектом, связанным с конкретным раком человека. Ноуэлл был патологом из Пенсильванского университета, который также изучал клетки лейкемии под микроскопом, когда заметил клетки с этим генетическим дефектом в процессе деления. К его удивлению, их хромосомы — обычно нечеткие клубки — были видны как отдельные структуры. В поисках эксперта по хромосомам Ноуэлл нашел Хангерфорда в Ланкенау. Проводя микроскопические исследования, Хангерфорд продолжил свои наблюдения, обнаружив, что некоторые лейкозные клетки имеют аномально короткую 22-ю хромосому. Впоследствии обнаруженная им мутация стала известна как Филадельфийская хромосома.

В 1973 году Джанет Роули из Чикагского университета определила механизм возникновения филадельфийской хромосомы в виде транслокации. [1] [32] [33]

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Вапнер Дж. (2014). Филадельфийская хромосома: генетическая загадка, смертельный рак и невероятное изобретение лекарства, спасающего жизнь . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Эксперимент. ISBN  978-1-61519-197-0 .
  2. ^ «Хронический миелолейкоз» (PDF) . Рекомендации NCCN по клинической практике . Национальная комплексная сеть по борьбе с раком. 15 ноября 2021 г. Проверено 15 июля 2020 г.
  3. ^ «Миелопролиферативные новообразования» (PDF) . Рекомендации NCCN по клинической практике . Национальная комплексная сеть по борьбе с раком. 15 ноября 2021 г. Проверено 20 февраля 2018 г.
  4. ^ Талпаз М., Шах Н.П., Кантарджян Х., Донато Н., Николл Дж., Пакетт Р. и др. (июнь 2006 г.). «Дазатиниб при резистентных к иматинибу лейкозах с филадельфийской хромосомой» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (24): 2531–2541. doi : 10.1056/NEJMoa055229 . ПМИД   16775234 .
  5. ^ Курцрок Р., Кантарджян Х.М., Друкер Б.Дж., Талпаз М. (май 2003 г.). «Лейкозы с положительной филадельфийской хромосомой: от основных механизмов к молекулярной терапии». Анналы внутренней медицины . 138 (10): 819–830. дои : 10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010 . ПМИД   12755554 . S2CID   25865321 .
  6. ^ Мело СП (май 1996 г.). «Молекулярная биология хронического миелолейкоза». Лейкемия . 10 (5): 751–756. ПМИД   8656667 .
  7. ^ «Запись гена для BCR» . NCBI Ген . Проверено 21 января 2020 г.
  8. ^ Адвани А.С., Пендергаст А.М. (август 2002 г.). «Варианты Bcr-Abl: биологические и клинические аспекты» . Исследования лейкемии . 26 (8): 713–720. дои : 10.1016/s0145-2126(01)00197-7 . ПМИД   12191565 .
  9. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Пакакасама С., Каджаначумпол С., Канжанапонгкул С., Сирачайнан Н., Микаевкунчорн А., Нингсанонд В., Хонгэн С. (август 2008 г.). «Простая мультиплексная ОТ-ПЦР для выявления общих транскриптов слияния при остром лейкозе у детей» . Международный журнал лабораторной гематологии . 30 (4): 286–291. дои : 10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x . ПМИД   18665825 .
  10. ^ Личти Б.Д., Китинг А., Каллум Дж., Йи К., Кроксфорд Р., Корпус G и др. (декабрь 1998 г.). «Экспрессия p210 и p190 BCR-ABL вследствие альтернативного сплайсинга при хроническом миелолейкозе» . Британский журнал гематологии . 103 (3): 711–715. дои : 10.1046/j.1365-2141.1998.01033.x . ПМИД   9858221 .
  11. ^ Нагар Б., Ханчел О., Янг М.А., Шеффзек К., Вич Д., Борнманн В. и др. (март 2003 г.). «Структурная основа аутоингибирования тирозинкиназы c-Abl» . Клетка . 112 (6): 859–871. дои : 10.1016/s0092-8674(03)00194-6 . ПМИД   12654251 .
  12. ^ Саттлер М., Гриффин Джей.Д. (апрель 2001 г.). «Механизмы трансформации онкогеном BCR/ABL». Международный журнал гематологии . 73 (3): 278–291. дои : 10.1007/BF02981952 . ПМИД   11345193 . S2CID   20999134 .
  13. ^ Варш В., Вальц С., Сексл В. (сентябрь 2013 г.). «JAK на все руки: JAK2-STAT5 как новые терапевтические мишени при хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+» . Кровь . 122 (13): 2167–2175. дои : 10.1182/blood-2014-04-567289 . ПМИД   23926299 .
  14. ^ Ханчель О (февраль 2015 г.). «Нацеливание на BCR-ABL и JAK2 в Ph+ ALL» . Кровь . 125 (9): 1362–1363. дои : 10.1182/blood-2014-12-617548 . ПМИД   25721043 .
  15. ^ Хейлок Д.Н., Нильссон С.К. (сентябрь 2006 г.). «Остеопонтин: мост между костью и кровью» . Британский журнал гематологии . 134 (5): 467–474. дои : 10.1111/j.1365-2141.2006.06218.x . ПМИД   16848793 .
  16. ^ Bandyopadhyay G, Biswas T, Roy KC, Mandal S, Mandal C, Pal BC и др. (октябрь 2004 г.). «Хлорогеновая кислота ингибирует тирозинкиназу Bcr-Abl и запускает митоген-активируемую протеинкиназой p38 апоптоз в клетках хронического миелогенного лейкоза» . Кровь . 104 (8): 2514–2522. дои : 10.1182/кровь-2003-11-4065 . ПМИД   15226183 .
  17. ^ Скорски Т., Канакарай П., Ку Д.Х., Неборовска-Скорска М., Канаани Э., Зон Г. и др. (июнь 1994 г.). «Негативная регуляция активности p120GAP GTPase, стимулирующей активность p210bcr / abl: значение для RAS-зависимого роста положительных клеток филадельфийской хромосомы» . Журнал экспериментальной медицины . 179 (6): 1855–1865. дои : 10.1084/jem.179.6.1855 . ПМК   2191514 . ПМИД   8195713 .
  18. ^ Стилман Л.С., Понерт С.С., Шелтон Дж.Г., Франклин Р.А., Бертран Ф.Е., МакКубри Дж.А. (февраль 2004 г.). «JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt и BCR-ABL в прогрессировании клеточного цикла и лейкемогенезе» . Лейкемия . 18 (2): 189–218. дои : 10.1038/sj.leu.2403241 . ПМИД   14737178 .
  19. ^ Берк Б.А., Кэрролл М. (июнь 2010 г.). «BCR-ABL: многогранный промотор мутации ДНК при хроническом миелогенном лейкозе» . Лейкемия . 24 (6): 1105–1112. дои : 10.1038/leu.2010.67 . ПМЦ   4425294 . ПМИД   20445577 .
  20. ^ «Тирозинкиназа c-Abl реагирует на повреждение ДНК, активируя гомеодомен-взаимодействующую протеинкиназу 2» . Журнал биологической химии . 290 (27): 16489. 2015. doi : 10.1074/jbc.p114.628982 . ПМЦ   4505403 .
  21. ^ Кипреос ET, Ван JY (апрель 1992 г.). «Регулируемое клеточным циклом связывание тирозинкиназы c-Abl с ДНК». Наука . 256 (5055): 382–385. Бибкод : 1992Sci...256..382K . дои : 10.1126/science.256.5055.382 . ПМИД   1566087 . S2CID   29228735 .
  22. ^ Кази С., Укун FM (декабрь 2013 г.). «Частота и биологическое значение делеций гена IKZF1 / Ikaros у детей с отрицательным по Филадельфийской хромосоме и положительным по Филадельфийской хромосоме В-клеточным предшественником острого лимфобластного лейкоза» . Гематологическая . 98 (12): e151–e152. дои : 10.3324/haematol.2013.091140 . ПМЦ   3856976 . ПМИД   24323986 .
  23. ^ Шиндлер Т., Борнманн В., Пеллисена П., Миллер В.Т., Кларксон Б., Куриян Дж. (сентябрь 2000 г.). «Структурный механизм ингибирования STI-571 тирозинкиназы Абельсона». Наука . 289 (5486): 1938–1942. Бибкод : 2000Sci...289.1938S . дои : 10.1126/science.289.5486.1938 . ПМИД   10988075 . S2CID   957274 .
  24. ^ Нимманапалли Р., Бхалла К. (декабрь 2002 г.). «Новые таргетные методы лечения острых лейкозов, положительных по Bcr-Abl: помимо STI571» . Онкоген . 21 (56): 8584–8590. дои : 10.1038/sj.onc.1206086 . ПМИД   12476305 .
  25. ^ Дэн С., Найто М., Цуруо Т. (август 1998 г.). «Селективная индукция апоптоза в клетках хронического миелолейкоза с филадельфийской хромосомой ингибитором BCR - тирозинкиназы ABL, CGP 57148» . Смерть клеток и дифференцировка . 5 (8): 710–715. дои : 10.1038/sj.cdd.4400400 . ПМИД   10200527 .
  26. ^ Пемовска Т., Джонсон Э., Контро М., Репаски Г.А., Чен Дж., Уэллс П. и др. (март 2015 г.). «Акситиниб эффективно ингибирует BCR-ABL1 (T315I) с отчетливой конформацией связывания». Природа . 519 (7541): 102–105. Бибкод : 2015Natur.519..102P . дои : 10.1038/nature14119 . ПМИД   25686603 . S2CID   4389086 .
  27. ^ «FDA одобрило Novartis Schemblix (асциминиб) с новым механизмом действия для лечения хронического миелолейкоза» . Новартис (Пресс-релиз) . Проверено 29 октября 2021 г.
  28. ^ Леони В., Бионди А. (2015). «Ингибиторы тирозинкиназы при BCR-ABL-положительном остром лимфобластном лейкозе» . Гематологическая . 100 (3): 295–9. дои : 10.3324/haematol.2015.124016 . ПМЦ   4349266 . ПМИД   25740105 .
  29. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с «История и свершения» . Институт медицинских исследований Ланкенау .
  30. ^ Онкологический центр Фокса Чейза (3 декабря 2015 г.). «50 лет открытия Филадельфийской хромосомы» . Архивировано из оригинала 02 апреля 2016 г. Проверено 28 июня 2011 г. {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  31. ^ «Национальная академия наук». Наука . 132 (3438): 1488–1501. Ноябрь 1960 г. Бибкод : 1960Sci...132.1488. . дои : 10.1126/science.132.3438.1488 . ПМИД   17739576 .
  32. ^ Роули JD (июнь 1973 г.). «Письмо: новая последовательная хромосомная аномалия при хроническом миелогенном лейкозе, выявленная с помощью хинакринной флуоресценции и окрашивания по Гимзе». Природа . 243 (5405): 290–293. Бибкод : 1973Natur.243..290R . дои : 10.1038/243290a0 . ПМИД   4126434 . S2CID   26726071 .
  33. ^ Дрейфус К. (07 февраля 2011 г.). «Матриарх современной генетики рака» . Нью-Йорк Таймс .

Внешние ссылки [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Philadelphia_chromosome&oldid=1188454265"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 6864944bbfea85b82d84db8e6def40ba__1701777660
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/68/ba/6864944bbfea85b82d84db8e6def40ba.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Philadelphia chromosome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)