Мозаика (генетика)
Мозаицизм или генетический мозаицизм — состояние, при котором многоклеточный организм обладает более чем одной генетической линией в результате генетической мутации . [1] [2] Это означает, что различные генетические линии произошли из одной оплодотворенной яйцеклетки . Мозаицизм — одна из нескольких возможных причин химеризма , при котором один организм состоит из клеток с более чем одним отличным генотипом .
Генетический мозаицизм может быть результатом многих различных механизмов, включая нерасхождение хромосом , задержку анафазы и эндорепликацию . [3] Отставание анафазы — наиболее распространенный путь возникновения мозаицизма у предимплантационного эмбриона. [3] Мозаицизм также может возникнуть в результате мутации в одной клетке во время развития , и в этом случае мутация будет передаваться только ее дочерним клеткам (и будет присутствовать только в определенных взрослых клетках). [4] Соматический мозаицизм обычно не передается по наследству, поскольку обычно не поражает половые клетки. [2]
История [ править ]
В 1929 году Альфред Стертевант изучал мозаицизм у дрозофилы , рода плодовых мух. [5] Мюллер в 1930 г. показал, что мозаицизм у дрозофилы всегда связан с хромосомными перестройками , а Шульц в 1936 г. показал, что во всех изученных случаях эти перестройки были связаны с гетерохроматическими инертными участками, было предложено несколько гипотез о природе такого мозаицизма. Одна гипотеза предполагала, что мозаицизм возникает в результате разрыва и потери сегментов хромосом. Курт Штерн в 1935 году предположил, что структурные изменения хромосом происходят в результате соматического скрещивания , в результате которого происходят мутации или небольшие хромосомные перестройки в соматических клетках. Таким образом, инертная область вызывает увеличение частоты мутаций или небольшие хромосомные перестройки в активных сегментах, прилегающих к инертным областям. [6]
В 1930-х годах Штерн продемонстрировал, что генетическая рекомбинация , нормальная при мейозе , может происходить и при митозе . [7] [8] Когда это происходит, это приводит к образованию соматической (телесной) мозаики. Эти организмы содержат два или более генетически различных типа тканей. [9] Термин «соматический мозаицизм» был использован К.В. Коттерманом в 1956 году в его основополагающей статье об антигенных вариациях . [10]
В 1944 году Бельговский предположил, что мозаицизм не может объяснять определенные мозаичные проявления, вызванные хромосомными перестройками с участием гетерохроматических инертных областей. Связанное с этим ослабление биохимической активности привело к тому, что он назвал генетической химерой . [6]
Типы [ править ]
Зародышевый мозаицизм
Зародышевый или гонадный мозаицизм — это особая форма мозаицизма, при которой некоторые гаметы , то есть сперматозоиды или ооциты , несут мутацию, но остальные являются нормальными. [11] [12] Причиной обычно является мутация, произошедшая в ранней стволовой клетке, давшей начало всем или части гамет.
Соматический мозаицизм [ править ]
Соматический мозаицизм (также известный как клональный мозаицизм) возникает, когда соматические клетки организма имеют более одного генотипа. В более распространенных мозаиках разные генотипы возникают из одной оплодотворенной яйцеклетки из-за митотических ошибок при первом или поздних дроблениях.
Соматическая мутация, приводящая к мозаицизму, распространена на начальных и конечных этапах жизни человека. [10] Соматическая мозаика часто встречается в эмбриогенезе из-за ретротранспозиции длинных вкраплений ядерного элемента-1 (LINE-1 или L1) и Alu мобильных элементов . [10] На ранних стадиях развития ДНК недифференцированных типов клеток может быть более восприимчива к инвазии мобильных элементов из-за длинных неметилированных участков генома. [10] Кроме того, накопление ошибок копирования ДНК и ее повреждение в течение жизни приводят к более частому появлению мозаичных тканей у стареющих людей. Поскольку продолжительность жизни резко возросла за последнее столетие, человеческий геном, возможно, не успел адаптироваться к кумулятивным эффектам мутагенеза . [10] Таким образом, исследования рака показали, что соматические мутации все чаще присутствуют на протяжении всей жизни и являются причиной большинства лейкозов , лимфом и солидных опухолей. [13]
с состояния ними
Наиболее распространенной формой мозаицизма, обнаруживаемой при пренатальной диагностике, являются трисомии . Хотя большинство форм трисомии возникают из-за проблем в мейозе и затрагивают все клетки организма, в некоторых случаях трисомия возникает только в некоторых клетках. Это может быть вызвано событием нерасхождения в раннем митозе, приводящим к потере хромосомы в некоторых трисомных клетках. [14] Как правило, это приводит к более легкому фенотипу , чем у немозаичных пациентов с тем же заболеванием.
В редких случаях интерсексуальные состояния могут быть вызваны мозаицизмом, когда некоторые клетки организма имеют хромосомы XX , а другие XY ( 46, XX/XY ). [15] [16] У плодовой мухи Drosophila melanogaster , где муха, обладающая двумя Х-хромосомами, является самкой, а муха, обладающая одной Х-хромосомой, является стерильным самцом, потеря Х-хромосомы на ранних стадиях эмбрионального развития может привести к половой мозаике или гинандроморфам . [5] [17] Аналогично, потеря Y-хромосомы может привести к появлению мозаики XY/X у мужчин. [18]
Примером этого является одна из более легких форм синдрома Клайнфельтера , называемая мозаикой 46,XY/47,XXY, при которой некоторые клетки пациента содержат хромосомы XY, а некоторые — хромосомы XXY. Аннотация 46/47 указывает, что клетки XY имеют нормальное количество хромосом — 46, а клетки XXY — 47 хромосом.
Также моносомии могут проявляться в той или иной форме мозаицизма. Единственная несмертельная полная моносомия, встречающаяся у людей, - это та, которая вызывает синдром Тернера . Около 30% случаев синдрома Тернера демонстрируют мозаицизм, тогда как полная моносомия (45, X) встречается примерно в 50–60% случаев.
Однако мозаика не обязательно должна быть вредной. Ревертантный соматический мозаицизм — редкое явление рекомбинации со спонтанной коррекцией мутантного патогенного аллеля . [19] При ревертантном мозаицизме здоровая ткань, образованная в результате митотической рекомбинации, может превзойти исходные окружающие мутантные клетки в таких тканях, как кровь и эпителий , которые часто регенерируют. [19] При кожном заболевании ихтиозе с конфетти нормальные пятна на коже появляются в раннем возрасте и со временем увеличиваются в количестве и размерах. [19]
Другие эндогенные факторы также могут привести к мозаицизму, включая мобильные элементы , проскальзывание ДНК-полимеразы и несбалансированную сегрегацию хромосом . [10] Экзогенные факторы включают никотин и УФ-излучение ]. [10] Соматические мозаики были созданы у дрозофилы с помощью рентгеновского лечения, а использование облучения для индукции соматических мутаций оказалось полезным методом в изучении генетики. [20]
Истинный мозаицизм не следует путать с явлением Х-инактивации , когда все клетки организма имеют один и тот же генотип, но в разных клетках экспрессируется разная копия Х-хромосомы. Последнее имеет место у нормальных (XX) самок млекопитающих, хотя оно не всегда заметно по фенотипу (как у ситцевых кошек ). Однако все многоклеточные организмы , вероятно, в той или иной степени представляют собой соматическую мозаику. [21]
Гоносомный мозаицизм [ править ]
Гоносомный мозаицизм — это тип соматического мозаицизма, который возникает на очень ранних этапах развития организма и, таким образом, присутствует как в зародышевых, так и в соматических клетках. [1] [22] Соматический мозаицизм обычно не передается по наследству, поскольку обычно не поражает половые клетки. В случае гоносомного мозаицизма организмы могут передать генетическое изменение, в том числе потенциальному потомству, поскольку измененный аллель присутствует как в соматических, так и в зародышевых клетках. [22]
Мозаицизм клеток мозга [ править ]
Частым типом нейронального геномного мозаицизма является изменение числа копий . Возможными источниками таких изменений были предложены неправильная репарация повреждений ДНК и соматическая рекомбинация . [23]
Митотическая рекомбинация [ править ]
Одним из основных механизмов образования мозаичной ткани является митотическая рекомбинация или соматический кроссинговер . Впервые он был обнаружен Куртом Стерном у дрозофилы в 1936 году. Количество мозаичной ткани зависит от того, в каком месте дерева клеточного деления происходит обмен. Фенотипический признак, называемый «двойное пятно», наблюдаемый у дрозофилы, является результатом митотической рекомбинации. Однако это также зависит от аллельного статуса генов, подвергающихся рекомбинации. Двойное пятно возникает только в том случае, если гетерозиготные гены связаны в результате отталкивания, то есть в транс-фазе. Рекомбинация должна произойти между центромерами соседнего гена. Это приводит к появлению желтых пятен на фоне дикого типа у дрозофилы . Другим примером митотической рекомбинации является синдром Блума, который возникает из-за мутации гена blm . Полученный белок BLM дефектен. Дефект хеликазы RecQ способствует дефектному раскручиванию ДНК во время репликации, что связано с возникновением этого заболевания. [24] [25]
экспериментальной биологии Использование в
Генетическая мозаика является особенно мощным инструментом при использовании на широко изучаемых плодовых мухах , у которых специально отобранные штаммы часто теряют X [17] или Y [18] хромосома в одном из первых делений эмбриональной клетки. Эти мозаики затем можно использовать для анализа таких вещей, как поведение во время ухаживания, [17] и женское сексуальное влечение. [26]
Совсем недавно использование трансгена, включенного в геном дрозофилы, сделало систему гораздо более гибкой. Флип -рекомбиназа (или FLP ) представляет собой ген из широко изучаемых дрожжей Saccharomyces cerevisiae , который распознает сайты «мишени флип-рекомбиназы» (FRT), которые представляют собой короткие последовательности ДНК, и индуцирует рекомбинацию между ними. Сайты FRT были вставлены трансгенно рядом с центромерами каждого плеча хромосомы D. melanogaster . Затем ген FLP можно индуцировать избирательно, обычно с использованием либо промотора теплового шока, либо системы GAL4/UAS . Полученные клоны можно идентифицировать как отрицательно, так и положительно.
В отрицательно маркированных клонах муха является трансгетерозиготной по гену, кодирующему видимый маркер (обычно зеленый флуоресцентный белок ) и аллель изучаемого гена (оба на хромосомах, несущих сайты FRT). После индукции экспрессии FLP клетки, подвергшиеся рекомбинации, будут иметь потомство, гомозиготное либо по изучаемому маркеру, либо по изучаемому аллелю. Следовательно, клетки, не несущие маркера (темные), можно идентифицировать как несущие мутацию.
Использование отрицательно меченных клонов иногда неудобно, особенно при создании очень маленьких участков клеток, где увидеть темное пятно на ярком фоне труднее, чем яркое пятно на темном фоне. Создание положительно меченных клонов возможно с использованием так называемой системы MARCM («мозаичный анализ с репрессируемым клеточным маркером», разработанной Лицюном Ло , профессором Стэнфордского университета , и его постдокторантом Цумином Ли, который сейчас возглавляет группу на ферме Джанелия). Исследовательский кампус Эта система основана на системе GAL4/UAS, которая используется для экспрессии GFP в определенных клетках. Однако глобально экспрессируемый ген GAL80 используется для подавления действия GAL4, предотвращая экспрессию GFP вместо использования GFP. пометьте хромосому дикого типа, как указано выше, GAL80 служит этой цели, так что, когда она удаляется в результате митотической рекомбинации , GAL4 может функционировать, и включается GFP. Это приводит к тому, что интересующие клетки выделяются ярко на темном фоне. [27]
См. также [ править ]
- Химера (генетика)
- Внехромосомный массив
- Гетерохромия
- Соматические вариации человека
- Паразитический близнец
- Исчезающий близнец
- 45,X/46,XY мозаицизм (X0/XY мозаицизм)
Ссылки [ править ]
- ^ Перейти обратно: а б Кэмпбелл, Ян М.; Шоу, Чад А.; Станкевич, Павел; Лупски, Джеймс Р. (1 июля 2015 г.). «Соматический мозаицизм: последствия для генетики заболеваний и передачи» . Тенденции в генетике . 31 (7): 382–392. дои : 10.1016/j.tig.2015.03.013 . ISSN 0168-9525 . ПМК 4490042 . ПМИД 25910407 .
- ^ Перейти обратно: а б Форсберг, Ларс А.; Гиссельссон, Дэвид; Думанский, Ян П. (февраль 2017 г.). «Мозаичность в здоровье и болезни — клоны набирают скорость» . Обзоры природы Генетика . 18 (2): 128–142. дои : 10.1038/nrg.2016.145 . ISSN 1471-0064 . ПМИД 27941868 . S2CID 44092954 .
- ^ Перейти обратно: а б Тейлор, TH; Гитлин, SA; Патрик, Дж.Л.; Крэйн, Дж.Л.; Уилсон, Дж. М.; Гриффин, ДК (2014). «Происхождение, механизмы, частота и клинические последствия хромосомного мозаицизма у человека» . Обновление репродукции человека . 20 (4): 571–581. дои : 10.1093/humupd/dmu016 . ISSN 1355-4786 . ПМИД 24667481 .
- ^ Страчан, Том; Прочтите, Эндрю П. (1999). «Глоссарий» . Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Нью-Йорк: Уайли-Лисс. ISBN 978-1-85996-202-2 . ПМИД 21089233 . [ нужна страница ]
- ^ Перейти обратно: а б Стертевант, AH (1929). «Бордовый мутантный тип Drosophila simulans: исследование элиминации хромосом и клеточного происхождения». Журнал научной зоологии . 135 : 323–356.
- ^ Перейти обратно: а б Belgovskii, ML (1962) [1944]. "K Voprosu o Mekhanizme Osushchestvleniya Mozaichnosti Svyazannoi s Geterokhromaticheskimi Raionami Khromosom" [The Causes of Mosaicism Associated With Heterochromatic Chromosome Regions]. Zhurnal Obshchei Biologii . V (6). United States Department of Commerce - Office of Technical Services: 325–356. OTS 61-11476.
- ^ Стерн, К. и К. Секигути 1931. Анализ мозаичной особи Drosophila melanogaster . Органический. Центр 51 , 194–199.
- ^ Стерн К. 1936. «Соматический кроссинговер и сегрегация у Drosophila melanogaster ». Генетика 21 , 625–730.
- ^ Стерн, Курт 1968. «Генетическая мозаика у животных и человека». стр. 27–129, в Stern, C. Genetic Mosaics and Other Essays . Издательство Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс.
- ^ Перейти обратно: а б с д Это ж г Де, С. (2011). «Соматический мозаицизм в тканях здорового человека». Тенденции в генетике . 27 (6): 217–223. дои : 10.1016/j.tig.2011.03.002 . ПМИД 21496937 .
- ^ «Здоровье Google – Google» . health.google.com .
- ^ Шваб, Анджела Л.; и другие. (2007). «Гонадный мозаицизм и семейный аденоматозный полипоз». Семейный рак . 7 (2): 173–7. дои : 10.1007/s10689-007-9169-1 . ПМИД 18026870 . S2CID 20956228 .
- ^ Джейкобс, КБ; и другие. (2012). «Обнаруживаемый клональный мозаикизм и его связь со старением и раком» . Природная генетика . 44 (6): 651–U668. дои : 10.1038/ng.2270 . ПМК 3372921 . ПМИД 22561519 .
- ^ Страчан, Том; Прочтите, Эндрю П. (1999). «Хромосомные аномалии» . Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Нью-Йорк: Уайли-Лисс. ISBN 978-1-85996-202-2 . ПМИД 21089233 . [ нужна страница ]
- ^ Марчи, М. Де; и другие. (2008). «Истинный гермафродитизм с мозаицизмом половых хромосом XX/XY: отчет о случае». Клиническая генетика . 10 (5): 265–72. дои : 10.1111/j.1399-0004.1976.tb00047.x . ПМИД 991437 . S2CID 6074108 .
- ^ Фицджеральд, PH; Дональд, РА; Кирк, Р.Л. (1979). «Настоящая гермафродитная диспермическая химера с кариотипами 46,XX и 46,XY». Клиническая генетика . 15 (1): 89–96. дои : 10.1111/j.1399-0004.1979.tb02032.x . ПМИД 759058 . S2CID 39280592 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хотта, Йошики; Бензер, Сеймур (1972). «Картирование поведения мозаики дрозофилы». Природа . 240 (5383): 527–535. Бибкод : 1972Natur.240..527H . дои : 10.1038/240527a0 . PMID 4568399 . S2CID 4181921 .
- ^ Перейти обратно: а б Ниссани, Моти (1978). «Место функционирования Y-хромосомы у самцов Drosophila melanogaster». Молекулярная и общая генетика . 165 (2): 221–224. дои : 10.1007/BF00269910 . S2CID 39242830 .
- ^ Перейти обратно: а б с Джонгманс, MCJ; и другие. (2012). «Ревертантный соматический мозаицизм вследствие митотической рекомбинации при врожденном дискератозе» . Американский журнал генетики человека . 90 (3): 426–433. дои : 10.1016/j.ajhg.2012.01.004 . ПМК 3309184 . ПМИД 22341970 .
- ^ Блэр, СС (2003). «Методы генетической мозаики для изучения развития дрозофилы» . Разработка . 130 (21): 5065–5072. дои : 10.1242/dev.00774 . ПМИД 12975340 .
- ^ Холл, Дж. Г. (1988). «Обзор и гипотезы: Соматический мозаицизм, наблюдения, связанные с клинической генетикой» . Американский журнал генетики человека . 43 (4): 355–363. ПМК 1715487 . ПМИД 3052049 .
- ^ Перейти обратно: а б Менса-Виларо, Анна; и другие. (01.01.2019). «Неожиданная важная роль генного мозаицизма у пациентов с первичными иммунодефицитными заболеваниями» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (1): 359–368. дои : 10.1016/j.jaci.2018.09.009 . ISSN 0091-6749 . ПМИД 30273710 .
- ^ Ли М.Х., Сиддоуэй Б., Кэзер Г.Е., Сегота И., Ривера Р., Романов В.Дж., Лю К.С., Парк С., Кеннеди Г., Лонг Т., Чун Дж. (ноябрь 2018 г.). «Соматическая рекомбинация гена APP при болезни Альцгеймера и нормальных нейронах» . Природа . 563 (7733): 639–645. Бибкод : 2018Natur.563..639L . дои : 10.1038/s41586-018-0718-6 . ПМК 6391999 . ПМИД 30464338 .
- ^ Король RC; Стэнсфилд В.Д. и Маллиган П.К. 2006. Генетический словарь . 7-е изд., Издательство Оксфордского университета. стр.282
- ^ Санс, Морин М.; Герман, Джеймс; Каннифф, Кристофер (11 марта 1993 г.). «Синдром Блума» . В Адаме, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э.; Бин, Лора Дж. Х.; Стивенс, Карен; Амемия, Энн (ред.). Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301572 – через PubMed.
- ^ Ниссани, М. (1975). «Новый поведенческий биоанализ для анализа полового влечения и феромонов у насекомых». Журнал экспериментальной зоологии . 192 (2): 271–5. Бибкод : 1975JEZ...192..271N . дои : 10.1002/jez.1401920217 . ПМИД 805823 .
- ^ Ли, Цумин; Ло, Лицюнь (1999). «Анализ мозаики с репрессируемым клеточным маркером для изучения функции генов в морфогенезе нейронов» . Нейрон . 22 (3): 451–61. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80701-1 . ПМИД 10197526 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Циммер, Карл (21 мая 2018 г.). «Каждая клетка вашего тела имеет одинаковую ДНК. Вот только это не так» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 23 мая 2018 года . Проверено 23 мая 2018 г.
- «Из многих — один. Было обнаружено, что различные млекопитающие, включая человека, несут в своих клетках разные геномы. Что означает такой генетический химеризм для здоровья и болезней?» . Ученый . Архивировано из оригинала 25 апреля 2017 года . Проверено 23 мая 2018 г.