Нерасхождение
Нерасхождение — это неспособность гомологичных хромосом или сестринских хроматид правильно разделяться во время деления клетки ( митоза / мейоза ). Выделяют три формы нерасхождения: неспособность пары гомологичных хромосом разделиться в мейозе I , неспособность сестринских хроматид разделить во время мейоза II и неспособность сестринских хроматид разделить во время митоза . [1] [2] [3] Нерасхождение приводит к образованию дочерних клеток с аномальным числом хромосом ( анеуплоидия ).
Кэлвину Бриджесу и Томасу Ханту Моргану приписывают открытие нерасхождения половых хромосом Drosophila melanogaster весной 1910 года во время работы в зоологической лаборатории Колумбийского университета. [4]
Типы
[ редактировать ]В общем, нерасхождение может произойти при любой форме клеточного деления, которая предполагает упорядоченное распределение хромосомного материала. У высших животных есть три различные формы такого деления клеток: мейоз I и мейоз II — специализированные формы деления клеток, происходящие во время образования гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) для полового размножения, митоз — форма деления клеток, используемая всеми другими клетками тело. [ нужна ссылка ]
Мейоз II
[ редактировать ]Овулировавшие яйца задерживаются в метафазе II до тех пор, пока оплодотворение не запускает второе деление мейоза. [5] Подобно сегрегации при митозе , пары сестринских хроматид, образующиеся в результате разделения бивалентов в мейозе I, далее разделяются в анафазе мейоза II . В ооцитах одна сестринская хроматида выделяется во второе полярное тельце, а другая остается внутри яйцеклетки. Во время сперматогенеза каждое деление мейоза симметрично, так что каждый первичный сперматоцит дает начало 2 вторичным сперматоцитам после мейоза I и, в конечном итоге, 4 сперматид после мейоза II. Нерасхождение мейоза II также может приводить к синдромам анеуплоидии , но лишь в гораздо меньшей степени, чем нарушения сегрегации при мейозе I. [6]
Слева: Метафаза митоза. Хромосомы выстраиваются в средней плоскости, формируется митотическое веретено и кинетохоры сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам.
Справа: анафаза митоза, когда сестринские хроматиды разделяются и микротрубочки тянут их в противоположные стороны.
Хромосома, показанная красным, не может правильно разделиться, ее сестринские хроматиды слипаются и тянутся в одну сторону, что приводит к митотическому нераспадению этой хромосомы.
Митоз
[ редактировать ]Делению соматических клеток путем митоза предшествует репликация генетического материала в S-фазе . В результате каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид , скрепленных центромерой . В анафазе митоза разделяются и мигрируют к противоположным полюсам клетки , сестринские хроматиды прежде чем клетка делится. Нерасхождение во время митоза приводит к тому, что одна дочь получает обе сестринские хроматиды пораженной хромосомы, а другая - ни одной. [2] [3] Это известно как хроматиновый мост или анафазный мост. Митотическое нерасхождение приводит к соматическому мозаицизму , поскольку только дочерние клетки, происходящие из клетки, в которой произошло событие нерасхождения, будут иметь аномальное количество хромосом . [3] Нерасхождение при митозе может способствовать развитию некоторых форм рака , например ретинобластомы (см. ниже). [7] Нерасхождение хромосом при митозе можно объяснить инактивацией топоизомеразы II , конденсина или сепаразы . [8] Мейотическое нерасхождение хорошо изучено у Saccharomyces cerevisiae . Эти дрожжи подвергаются митозу так же, как и другие эукариоты . Хромосомные мосты возникают, когда сестринские хроматиды удерживаются вместе после репликации за счет топологического переплетения ДНК-ДНК и комплекса сцепления . [9] Во время анафазы когезин расщепляется сепаразой. [10] Топоизомераза II и конденсин отвечают за удаление катенаций . [11]
Молекулярные механизмы
[ редактировать ]Центральная роль контрольной точки сборки шпинделя
[ редактировать ]Контрольная точка сборки веретена (SAC) представляет собой молекулярный защитный механизм, который управляет правильной сегрегацией хромосом в эукариотических клетках. [12] SAC ингибирует переход в анафазу до тех пор, пока все гомологичные хромосомы (биваленты или тетрады) не выровняются должным образом с веретенообразным аппаратом . Только тогда SAC прекращает ингибирование комплекса, способствующего анафазе (APC), что, в свою очередь, необратимо запускает прогрессирование анафазы. [ нужна ссылка ]
Половые различия в мейозе
[ редактировать ]Исследования случаев синдромов анеуплоидии человека показали, что большинство из них имеют материнское происхождение. [5] Возникает вопрос: почему женский мейоз более подвержен ошибкам? Наиболее очевидным отличием женского оогенеза от мужского сперматогенеза является длительная остановка ооцитов на поздних стадиях профазы I на срок от многих лет до нескольких десятилетий. Мужские гаметы, напротив, быстро проходят все стадии мейоза I и II. Еще одно важное различие между мужским и женским мейозом касается частоты рекомбинации между гомологичными хромосомами: у мужчин почти все пары хромосом соединяются по крайней мере одним кроссинговером , в то время как более 10% человеческих ооцитов содержат по крайней мере один бивалент без какого-либо события кроссинговера. . Нарушения рекомбинации или неправильно расположенные кроссинговеры хорошо документированы как факторы, способствующие возникновению нерасхождения у людей. [5]
Возрастная потеря когезиновых связей
[ редактировать ]Из-за длительного ареста ооцитов человека ослабление когезионных связей, удерживающих вместе хромосомы, и снижение активности САК могут способствовать возрастным ошибкам матери в сегрегации . контроле [6] [13] Комплекс когезина отвечает за удержание вместе сестринских хроматид и обеспечивает места связывания для прикрепления веретена. Когезин загружается во вновь реплицированные хромосомы в оогониях во время развития плода. Зрелые ооциты имеют лишь ограниченную способность к перезагрузке когезина после завершения S-фазы . Таким образом, длительная остановка человеческих ооцитов до завершения мейоза I может со временем привести к значительной потере когезина. Предполагается, что потеря когезина способствует неправильному прикреплению микротрубочек к кинетохорам и ошибкам сегрегации хромосом во время мейотических делений. [6]
Последствия
[ редактировать ]Результатом этой ошибки является клетка с дисбалансом хромосом. Такая клетка называется анеуплоидной . Потеря одной хромосомы (2n-1), при которой дочерняя клетка(и) с дефектом будет иметь одну хромосому, отсутствующую в одной из ее пар, называется моносомией . Приобретение одной хромосомы, при котором дочерняя клетка(и) с дефектом будет иметь одну хромосому в дополнение к своим парам, называется трисомией . [3] В случае оплодотворения анеуплоидной гаметы может возникнуть ряд синдромов. [ нужна ссылка ]
моносомия
[ редактировать ]Единственная известная выживаемая моносомия у людей — это синдром Тернера , при котором больной является моносомным по Х-хромосоме (см. ниже). не затронуты все клетки организма Другие моносомии обычно летальны на ранних этапах развития плода, и выживание возможно только в том случае, если при мозаицизме (см. ниже), или если нормальное число хромосом восстанавливается за счет дупликации одиночных моносомий. хромосома («спасение хромосомы»). [2]
Синдром Тернера (X-моносомия) (45, X0)
[ редактировать ]
Это состояние характеризуется наличием только одной Х-хромосомы и отсутствием Y-хромосомы (см. нижний правый угол).
Полная потеря всей Х-хромосомы является причиной примерно половины случаев синдрома Тернера . Важность обеих Х-хромосом во время эмбрионального развития подчеркивается тем фактом, что подавляющее большинство (>99%) плодов, имеющих только одну Х-хромосому ( кариотип 45, Х0), подвергаются самопроизвольному аборту. [14]
Аутосомная трисомия
[ редактировать ]Термин аутосомная трисомия означает, что хромосома, отличная от половых хромосом X и Y, присутствует в 3 копиях вместо нормального количества 2 в диплоидных клетках. [ нужна ссылка ]
Синдром Дауна (трисомия 21)
[ редактировать ]
Обратите внимание, что хромосома 21 присутствует в 3 копиях, тогда как все остальные хромосомы имеют нормальное диплоидное состояние с 2 копиями. Большинство случаев трисомии хромосомы 21 вызвано событием нерасхождения во время мейоза I (см. текст).
Синдром Дауна , трисомия 21 хромосомы, является наиболее распространенной аномалией числа хромосом у человека. [2] Большинство случаев возникает в результате нерасхождения во время материнского мейоза I. [14] Трисомия встречается как минимум у 0,3% новорожденных и почти у 25% самопроизвольных абортов . Это основная причина прерывания беременности и наиболее распространенная известная причина умственной отсталости . [15] Хорошо известно, что пожилой возраст матери связан с повышенным риском мейотического нерасхождения, приводящего к синдрому Дауна. Это может быть связано с длительным мейотическим арестом человеческих ооцитов, потенциально продолжающимся более четырех десятилетий. [13]
Синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13)
[ редактировать ]Аутосомными трисомиями человека, совместимыми с живорождением, кроме синдрома Дауна (трисомия 21), являются синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13). [1] [2] Полные трисомии других хромосом обычно нежизнеспособны и представляют собой относительно частую причину выкидыша. Лишь в редких случаях мозаицизма наличие нормальной клеточной линии в дополнение к трисомной клеточной линии может способствовать развитию жизнеспособной трисомии других хромосом. [2]
Анеуплоидия половых хромосом
[ редактировать ]Термин «анеуплоидия половых хромосом» объединяет состояния с аномальным количеством половых хромосом, т.е. отличным от XX (женщины) или XY (мужчины). Формально моносомию Х-хромосомы ( синдром Тернера , см. выше) также можно классифицировать как форму анеуплоидии половых хромосом. [ нужна ссылка ]
Синдром Клайнфельтера (47, XXY)
[ редактировать ]Синдром Клайнфельтера — наиболее распространенная анеуплоидия половых хромосом у человека. Это наиболее частая причина гипогонадизма и бесплодия у мужчин. Большинство случаев вызвано ошибками нерасхождения в отцовском мейозе I. [2] Около восьмидесяти процентов людей с этим синдромом имеют одну дополнительную Х-хромосому, что приводит к кариотипу XXY. В остальных случаях наблюдаются либо множественные дополнительные половые хромосомы (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), мозаицизм (46,XY/47,XXY), либо структурные хромосомные аномалии. [2]
XYY Мужчина (47, XYY)
[ редактировать ]Частота синдрома XYY составляет примерно 1 на 800–1000 новорожденных мальчиков. Многие случаи остаются недиагностированными из-за их нормального внешнего вида и фертильности, а также отсутствия тяжелых симптомов. Дополнительная Y-хромосома обычно возникает в результате нерасхождения во время отцовского мейоза II. [2]
Трисомия Х (47,XXX)
[ редактировать ]Трисомия Х — это форма анеуплоидии половых хромосом, при которой у женщин имеется три Х-хромосомы вместо двух. У большинства пациентов нейропсихологические и физические симптомы страдают лишь в легкой форме. Исследования, изучающие происхождение дополнительной Х-хромосомы, показали, что около 58–63% случаев были вызваны нерасхождением в материнском мейозе I, 16–18% - нерасхождением в материнском мейозе II, а остальные случаи - постзиготическим, т. е. митотическим. , нерасхождение. [16]
Однородительская дисомия
[ редактировать ]Однородительская дисомия означает ситуацию, когда обе хромосомы хромосомной пары унаследованы от одного и того же родителя и, следовательно, идентичны. Этот феномен, скорее всего, является результатом беременности, начавшейся как трисомия из-за нерасхождения. Поскольку большинство трисомий летальны, плод выживает только потому, что теряет одну из трех хромосом и становится дисомным. Однородительская дисомия хромосомы 15 наблюдается, например, в некоторых случаях синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана . [14]
Синдромы мозаицизма
[ редактировать ]Синдромы мозаицизма могут быть вызваны митотическим нерасхождением на ранних стадиях развития плода. Как следствие, организм развивается как смесь клеточных линий с разной плоидностью (количеством хромосом). Мозаицизм может присутствовать в одних тканях, но не присутствовать в других. Пострадавшие люди могут иметь пятнистый или асимметричный вид. Примеры синдромов мозаицизма включают синдром Паллистера-Киллиана и гипомеланоз Ито . [14]
Мозаицизм в злокачественной трансформации
[ редактировать ]
При первом попадании ген-супрессор опухоли на одной из двух хромосом подвергается мутации, которая делает продукт гена нефункциональным. Эта мутация может возникнуть спонтанно в результате ошибки репликации ДНК или может быть вызвана агентом, повреждающим ДНК. Второе попадание удаляет оставшуюся хромосому дикого типа, например, посредством события митотического нерасхождения . Существует несколько других потенциальных механизмов для каждого из двух этапов, например, дополнительная мутация, несбалансированная транслокация или делеция гена в результате рекомбинации. В результате двойного поражения клетка может стать злокачественной, поскольку она больше не способна экспрессировать белок-супрессор опухоли.
Развитие рака часто включает множественные изменения клеточного генома ( гипотеза Кнудсона ). человека Ретинобластома является хорошо изученным примером типа рака, при котором митотическое нерасхождение может способствовать злокачественной трансформации: мутации гена RB1, который расположен на хромосоме 13 и кодирует белок-супрессор опухоли ретинобластомы , могут быть обнаружены с помощью цитогенетического анализа во многих случаях ретинобластома. Мутации локуса RB1 в одной копии хромосомы 13 иногда сопровождаются потерей другой хромосомы 13 дикого типа в результате митотического нерасхождения. При таком сочетании поражений пораженные клетки полностью теряют экспрессию функционирующего белка-супрессора опухоли. [7]
Диагностика
[ редактировать ]Преимплантационная генетическая диагностика
[ редактировать ]Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД или PIGD) — это метод, используемый для выявления генетически нормальных эмбрионов , который полезен для пар, у которых в семейном анамнезе есть генетические нарушения. Это вариант для людей, решивших произвести потомство с помощью ЭКО . ПГД считается сложной задачей, поскольку она требует много времени и имеет показатели успеха, сравнимые только с обычным ЭКО. [17]
Кариотипирование
[ редактировать ]Кариотипирование включает проведение амниоцентеза с целью изучения клеток будущего плода во время метафазы 1. Световую микроскопию можно использовать для визуального определения наличия проблемы с анеуплоидией. [18]
Диагностика полярного тела
[ редактировать ]Диагностика полярного тела (PBD) может использоваться для выявления хромосомных анеуплоидий материнского происхождения, а также транслокаций в ооцитах. Преимущество PBD перед PGD заключается в том, что его можно выполнить за короткий промежуток времени. Это достигается путем зонального сверления или лазерного сверления. [19]
Биопсия бластомера
[ редактировать ]Биопсия бластомера — это метод, при котором бластомеры удаляются из прозрачной оболочки . Его обычно используют для выявления анеуплоидии. [20] Генетический анализ проводится после завершения процедуры. Необходимы дополнительные исследования для оценки риска, связанного с процедурой. [21]
Опасности для образа жизни/окружающей среды
[ редактировать ]Воздействие на сперматозоиды факторов образа жизни, окружающей среды и/или профессиональных опасностей может увеличить риск развития анеуплоидии. Сигаретный дым является известным анеугеном ( агентом, индуцирующим анеуплоидию ). Это связано с увеличением анеуплоидии в пределах от 1,5 до 3,0 раз. [22] [23] Другие исследования указывают на такие факторы, как употребление алкоголя, [24] профессиональное воздействие бензола , [25] и воздействие инсектицидов фенвалерата [26] и карбарил [27] также увеличивают анеуплоидию.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Симмонс, Д. Питер Снустад, Майкл Дж. (2006). Основы генетики (4-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк [ua]: Уайли. ISBN 9780471699392 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Бачино, Калифорния; Ли, Б. (2011). «Глава 76: Цитогенетика». В Клигмане, РМ; Стэнтон, БФ; Сент-Гем, JW; Шор, Н.Ф.; Берман, Р.Э. (ред.). Учебник Нельсона по педиатрии, 19-е издание (19-е изд.). Филадельфия: Сондерс. стр. 394–413. ISBN 9781437707557 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Страчан, Том; Прочтите, Эндрю (2011). Молекулярная генетика человека (4-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 9780815341499 .
- ^ Томас Хант Морган (31 августа 2012 г.). Сцепленное с полом наследование у дрозофилы . Улан Пресс. стр. 10–11.
- ^ Перейти обратно: а б с Нагаока, СИ; Хассольд, Ти Джей; Хант, Пенсильвания (18 июня 2012 г.). «Человеческая анеуплоидия: механизмы и новый взгляд на извечную проблему» . Обзоры природы Генетика . 13 (7): 493–504. дои : 10.1038/nrg3245 . ПМЦ 3551553 . ПМИД 22705668 .
- ^ Перейти обратно: а б с Джонс, Коннектикут; Лейн, СЭР (27 августа 2013 г.). «Молекулярные причины анеуплоидии яиц млекопитающих» . Разработка . 140 (18): 3719–3730. дои : 10.1242/dev.090589 . ПМИД 23981655 .
- ^ Перейти обратно: а б ред., Чарльз Р. Скривер ... []; и др. (2005). Онлайн-метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний (8-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 9780079130358 .
- ^ Кеведо, О; Гарсиа-Луис, Дж; Матос-Пердомо, Э; Арагон, Л; Мачин, Ф (2012). «Нерасхождение одной хромосомы приводит к разрыву и активации контрольной точки повреждения ДНК в G2» . ПЛОС Генетика . 8 (2): e1002509. дои : 10.1371/journal.pgen.1002509 . ПМК 3280967 . ПМИД 22363215 .
- ^ Ваахтокари, А; Аберг, Т; Теслефф, I (январь 1996 г.). «Апоптоз развивающегося зуба: ассоциация с эмбриональным сигнальным центром и подавление EGF и FGF-4». Разработка . 122 (1): 121–9. дои : 10.1242/dev.122.1.121 . PMID 8565823 .
- ^ Бэнкс, П. (февраль 1977 г.). «Изменения пульпы после субапикальной остеотомии передней нижней челюсти на модели примата». Журнал челюстно-лицевой хирургии . 5 (1): 39–48. дои : 10.1016/s0301-0503(77)80074-x . ПМИД 0403247 .
- ^ Холм, К; Гото, Т; Ван, JC; Ботштейн, Д. (июнь 1985 г.). «ДНК-топоизомераза II необходима во время митоза у дрожжей». Клетка . 41 (2): 553–63. дои : 10.1016/s0092-8674(85)80028-3 . ПМИД 2985283 . S2CID 715110 .
- ^ Вс, Южная Каролина; Ким, Н.-Х. (14 ноября 2011 г.). «КПП веретена сборки и ее регуляторы в мейозе» . Обновление репродукции человека . 18 (1): 60–72. дои : 10.1093/humupd/dmr044 . ПМИД 22086113 .
- ^ Перейти обратно: а б Эйхенлауб-Риттер, Урсула (2012). «Старение ооцита и его клеточная основа» . Международный журнал биологии развития . 56 (10–11–12): 841–852. doi : 10.1387/ijdb.120141ue . ПМИД 23417406 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Глисон, Х. Уильям; Тауш, Роберта А.; Баллард, Кристин А., ред. (2005). Болезни Эйвери новорожденных (8-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: В. Б. Сондерс. ISBN 978-0721693477 .
- ^ Келер, К.Э.; Хоули, РС; Шерман, С; Хассольд, Т. (1996). «Рекомбинация и нерасхождение у человека и мух» . Молекулярная генетика человека . 5 Номер спецификации: 1495–504. дои : 10.1093/hmg/5.Supplement_1.1495 . PMID 8875256 .
- ^ Тарталья, Северная Каролина; Хауэлл, С; Сазерленд, А; Уилсон, Р; Уилсон, Л. (11 мая 2010 г.). «Обзор трисомии X (47,XXX)» . Сиротский журнал редких заболеваний . 5 :8. дои : 10.1186/1750-1172-5-8 . ПМЦ 2883963 . ПМИД 20459843 .
- ^ Харпер, Дж. К.; Хартон Дж. (2010). «Использование массивов в преимплантационной генетической диагностике и скрининге» . Фертильная стерильность . 94 (4): 1173–1177. doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.04.064 . ПМИД 20579641 .
- ^ «Кариотипирование» . Национальный институт здоровья . Проверено 7 мая 2014 г.
- ^ Монтэг, М; ван дер Вен, К.; Рёзинг, Б; ван дер Вен, Х (2009). «Полярная биопсия тела: жизнеспособная альтернатива преимплантационной генетической диагностике и скринингу». Репродуктивная биомедицина онлайн . 18 (Приложение 1): 6–11. дои : 10.1016/s1472-6483(10)60109-5 . ПМИД 19281658 .
- ^ Парнс, Ю.М. (март – апрель 1989 г.). «Спор о RCT». Журнал акушерства, гинекологии и ухода за новорожденными . 18 (2): 90. doi : 10.1111/j.1552-6909.1989.tb00470.x . ПМИД 2709181 .
- ^ Ю, Ю; Чжао, Ю; Ли, Р; Ли, Л; Чжао, Х; Ли, М; Ша, Дж; Чжоу, Q; Цяо, Дж. (6 декабря 2013 г.). «Оценка риска биопсии бластомеров при преимплантационной генетической диагностике на мышиной модели: снижение функции женских яичников с увеличением возраста методом протеомики». Журнал исследований протеома . 12 (12): 5475–86. дои : 10.1021/pr400366j . ПМИД 24156634 .
- ^ Ши К., Ко Э., Барклай Л., Хоанг Т., Радемейкер А., Мартин Р. (2001). «Курение сигарет и анеуплоидия человеческой спермы». Мол. Репродукция. Дев . 59 (4): 417–21. дои : 10.1002/mrd.1048 . ПМИД 11468778 . S2CID 35230655 .
- ^ Рубс Дж., Лоу Х., Мур Д., Перро С., Слотт В., Эвенсон Д., Селеван С.Г., Выробек А.Дж. (1998). «Курение сигарет связано с увеличением дисомии сперматозоидов у мужчин-подростков» . Плодородный. Стерильный . 70 (4): 715–23. дои : 10.1016/S0015-0282(98)00261-1 . ПМИД 9797104 .
- ^ Бенасси-Эванс Б., Фенек М. (2011). «Хроническое воздействие алкоголя вызывает повреждение генома, измеренное с помощью анализа микроядерных цитомов с блокировкой цитокинеза и анеуплоидии в линиях В-лимфобластоидных клеток человека» . Мутагенез . 26 (3): 421–9. дои : 10.1093/mutage/geq110 . ПМИД 21273273 .
- ^ Макхейл CM, Смит MT, Чжан Л. (2014). «Применение токсикогеномного профилирования для оценки воздействия бензола и формальдегида: от дрожжей до человека» . Энн. Н-Й акад. Наука . 1310 (1): 74–83. Бибкод : 2014NYASA1310...74M . дои : 10.1111/nyas.12382 . ПМЦ 3978411 . ПМИД 24571325 .
- ^ Ся Ю, Бянь Ц, Сюй Л, Ченг С, Сун Л, Лю Дж, Ву В, Ван С, Ван Икс (2004). «Генотоксическое воздействие на сперматозоиды человека среди рабочих пестицидных заводов, подвергшихся воздействию фенвалерата». Токсикология . 203 (1–3): 49–60. дои : 10.1016/j.tox.2004.05.018 . ПМИД 15363581 . S2CID 36073841 .
- ^ Ся Ю, Ченг С, Бянь Ц, Сюй Л, Коллинз МД, Чанг ХК, Сонг Л, Лю Дж, Ван С, Ван Х (2005). «Генотоксическое воздействие на сперматозоиды рабочих, подвергшихся воздействию карбарила» . Токсикол. Наука . 85 (1): 615–23. дои : 10.1093/toxsci/kfi066 . ПМИД 15615886 .