Зародышевый мозаицизм
Зародышевый мозаицизм , также называемый гонадным мозаицизмом , представляет собой тип генетического мозаицизма , при котором более одного набора генетической информации обнаруживается конкретно внутри гаметных клеток; и наоборот, соматический мозаицизм — это тип генетического мозаицизма, обнаруживаемый в соматических клетках . Зародышевый мозаицизм может присутствовать одновременно с соматическим мозаицизмом или индивидуально, в зависимости от того, когда возникают условия. Чистый зародышевый мозаицизм относится к мозаицизму, обнаруживаемому исключительно в гаметах, а не в каких-либо соматических клетках. Зародышевый мозаицизм может быть вызван либо мутацией, возникшей после зачатия, либо мутацией, возникшей после зачатия. [1] [2] или посредством эпигенетической регуляции , [3] изменения ДНК, такие как метилирование , которые не включают изменения в кодирующей последовательности ДНК.
Мутация аллеля, приобретенная соматической клеткой на ранних стадиях ее развития, может передаваться ее дочерним клеткам, в том числе тем, которые позже специализируются на гаметах. При такой мутации в гаметных клетках пара типичных с медицинской точки зрения индивидуумов может иметь повторную череду детей, страдающих определенными генетическими нарушениями, такими как мышечная дистрофия Дюшенна и несовершенный остеогенез из-за мозаицизма зародышевой линии. Родители, не затронутые мутациями зародышевой линии , могут произвести потомство с аутосомно-доминантным заболеванием (АД) из-за случайной новой мутации в клетках гамет, известной как спорадическая мутация ; однако, если у этих родителей более одного ребенка с расстройством AD, причиной, скорее всего, является мозаицизм зародышевой линии, а не спорадическая мутация. [4] [ ненадежный источник? ] В первом задокументированном случае такого рода двое потомков француженки, у которой не было фенотипического проявления гипертрофической кардиомиопатии при болезни Альцгеймера , унаследовали это заболевание. [5]
Наследование
[ редактировать ]Расстройства зародышевого мозаицизма обычно наследуются по схеме, позволяющей предположить, что заболевание доминирует у одного или обоих родителей. Тем не менее, в отличие от менделевских моделей наследования генов, родитель с рецессивным аллелем может производить потомство, экспрессирующее фенотип как доминантный через мозаицизм зародышевой линии. Также может возникнуть ситуация, в которой родители имеют более мягкое фенотипическое выражение мутации, но производят потомство с более выраженной фенотипической вариативностью и более частыми повторениями мутации у братьев и сестер. [6] [7] [8]
Заболевания, вызванные зародышевым мозаицизмом, бывает трудно диагностировать как генетически наследственные, поскольку мутантные аллели вряд ли будут присутствовать в соматических клетках. Соматические клетки чаще используются для генетического анализа , поскольку их легче получить, чем гаметы. Если заболевание является результатом чистого мозаицизма зародышевой линии, то вызывающий заболевание мутантный аллель никогда не будет присутствовать в соматических клетках. Это источник неопределенности для генетического консультирования . Человек все еще может быть носителем определенного заболевания, даже если мутантный аллель, вызывающий заболевание, не присутствует в проанализированных клетках, поскольку причинная мутация все еще может существовать в некоторых гаметах человека. [9]
Мозаицизм зародышевой линии может способствовать наследованию многих генетических заболеваний. Заболевания, наследуемые посредством зародышевого мозаицизма, часто ошибочно принимают за результат мутаций de novo . В настоящее время различные заболевания повторно исследуются на наличие мутантных аллелей в зародышевой линии родителей, чтобы лучше понять, как они могут передаваться. [10] Частота зародышевого мозаицизма неизвестна из-за спорадического характера вызывающих его мутаций и сложности получения гамет, которые необходимо протестировать для его диагностики.
Диагностика
[ редактировать ]Аутосомно-доминантные или Х-сцепленные семейные заболевания часто требуют пренатального тестирования на мозаицизм зародышевой линии. Этот диагноз может включать минимально инвазивные процедуры, такие как забор крови или забор околоплодных вод. [9] [11] [12] [13] [14] Собранные образцы можно секвенировать с помощью обычных методов тестирования ДНК, таких как секвенирование по Сэнгеру , MLPA или Саузерн-блот -анализ, для поиска вариаций соответствующих генов, связанных с заболеванием. [14] [15]
Частота рецидивов
[ редактировать ]Частота рецидивов состояний, вызванных зародышевым мозаицизмом, сильно различается у разных субъектов. Частота рецидивов пропорциональна количеству гаметных клеток, несущих конкретную мутацию, вызывающую данное заболевание. Если бы мутация произошла на более раннем этапе развития гаметных клеток, то частота рецидивов была бы выше, поскольку большее количество клеток будет нести мутантный аллель. [11]
Тематические исследования
[ редактировать ]Марокканская семья, состоящая из двух здоровых неродственных родителей и трех потомков, в том числе двоих с синдромом Нунан, редким аутосомно-доминантным заболеванием с различной экспрессией и генетической гетерогенностью, прошла генетическое тестирование, показавшее, что оба брата и сестры с НС имеют один и тот же гаплотип PTPN11 от обоих родителей. , в то время как отдельный отцовский и материнский гаплотип был унаследован незатронутым братом или сестрой. [16] В статье «Зародышевая линия и соматический мозаицизм у трансгенных мышей», опубликованной в 1986 году, Томас М. Уилки, Ральф Л. Бринстер и Ричард Д. Палмитер проанализировали эксперимент по мозаичности зародышевой линии, проведенный на 262 трансгенных мышах, и пришли к выводу, что 30% трансгенных мышей-основателей являются мозаичными. в зародышевой линии. [17]
Примечания
[ редактировать ]- ^ Орва, Роза; Орва, Дэвид (апрель 1998 г.). «Зародышевая линия мозаикизма». Генетика человека . 102 (4): 381–6. дои : 10.1007/s004390050708 . ПМИД 9600231 . S2CID 22007840 .
- ^ Нуссбуам, Макиннес, Уиллард. Генетика в медицине. Эльзевир. стр. 123–125. ISBN 978-1-4377-0696-3 .
- ^ Лаурентино, С.; Бейго, Дж.; Нордхофф, В.; Клиш, С.; Вистуба, Дж.; Боргманн, Дж.; Бьютинг, К.; Хорстемке, Б.; Громолл, Дж. (21 октября 2014 г.). «Эпигенетический зародышевый мозаицизм у бесплодных мужчин» . Молекулярная генетика человека . 24 (5): 1295–1304. дои : 10.1093/hmg/ddu540 . ПМИД 25336341 .
- ^ «Зародышевый мозаикизм» . Модуль Института геномики человека Джона П. Хассмана .
- ^ Фориссье, Ж. Ф.; Ричард, П.; Брио, С.; Ледей, К.; Дюбур, О.; Шарбонье, Б.; Кэрриер, Л.; Морейн, К.; Бонн, Г.; Комайда, М.; Шварц, К.; Хейнке, Б. (2000). «Первое описание зародышевого мозаицизма при семейной гипертрофической кардиомиопатии» . Журнал медицинской генетики . 37 (2): 132–134. дои : 10.1136/jmg.37.2.132 . ПМЦ 1734529 . ПМИД 10662815 .
- ^ Нэнси Б. Спиннер; Бизекер, Лесли Г. (2013). «Геномный взгляд на мозаицизм и болезни человека». Обзоры природы Генетика . 14 (5): 307–320. дои : 10.1038/nrg3424 . ISSN 1471-0064 . ПМИД 23594909 . S2CID 4494815 .
- ^ Эдвардс, Дж. Х. (1 января 1989 г.). «Знакомство, рецессивность и мозаицизм зародышевой линии». Анналы генетики человека . 53 (1): 33–47. дои : 10.1111/j.1469-1809.1989.tb01120.x . ПМИД 2658737 . S2CID 28036553 .
- ^ Злотогора, Жоэль (1 апреля 1998 г.). «Мозаицизм зародышевой линии». Генетика человека . 102 (4): 381–386. дои : 10.1007/s004390050708 . ISSN 1432-1203 . ПМИД 9600231 . S2CID 22007840 .
- ^ Jump up to: а б Чи Хян, Чо; и др. (2015). «Отчет о случае плода с мозаичными аутосомно-пестрыми анеуплоидиями и обзор литературы» . Анналы клинической и лабораторной науки . 45 (1): 106–109. ПМИД 25696020 . Проверено 3 декабря 2015 г.
- ^ Армароли, Аннарита; Трабанелли, Сесилия; Скоттон, Клэр; Вентуроли, Анна; Селватичи, Рита; Бриска, Джакомо; Мерлини, Лучано; Бруно, Клаудио; Ферлини, Алессандра (01 сентября 2015 г.). «Мозаицизм отцовской зародышевой линии при миопатиях, связанных с коллагеном VI». Европейский журнал детской неврологии . 19 (5): 533–536. дои : 10.1016/j.ejpn.2015.04.002 . HDL : 11392/2330840 . ПМИД 25978941 .
- ^ Jump up to: а б Эдвардс, Дж. Х. (1989). «Знакомство, рецессивность и мозаицизм зародышевой линии». Анналы генетики человека . 53 (1): 33–47. дои : 10.1111/j.1469-1809.1989.tb01120.x . ISSN 1469-1809 . ПМИД 2658737 . S2CID 28036553 .
- ^ Мари, Ф.; Казелли, Р.; Руссо, С.; Коглиати, Ф.; Ариани, Ф.; Лонго, И.; Бруттини, М.; Мелони, И.; Пескуччи, К. (2005). «Зародышевый мозаицизм при синдроме Ретта, выявленный с помощью пренатальной диагностики». Клиническая генетика . 67 (3): 258–260. дои : 10.1111/j.1399-0004.2005.00397.x . hdl : 2434/13970 . ISSN 1399-0004 . ПМИД 15691364 . S2CID 29782253 .
- ^ Бецалель, Офир Т.; ван де Камп, Джиддеке М.; Мартинес-Муньос, Кристина; Розенберг, Эфраим Х.; де Брауэр, премьер-министр Арьяна; Пауэлс, Петра Дж.В.; ван дер Кнаап, Марджо С.; Манчини, Грация М.С.; Джейкобс, Корнелис (1 июля 2008 г.). «Обнаружение соматического и зародышевого мозаицизма низкого уровня с помощью денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии в семействе EURO-MRX с дефицитом SLC6A8». Нейрогенетика . 9 (3): 183–190. дои : 10.1007/s10048-008-0125-5 . ISSN 1364-6753 . ПМИД 18350323 . S2CID 16211597 .
- ^ Jump up to: а б Уилки, Эндрю О.М.; Гориели, Энн (сентябрь 2019 г.). «Гонадный мозаицизм и неинвазивная пренатальная диагностика для« уверенности »в спорадических расстройствах, связанных с возрастом отца (PAE)» . Пренатальная диагностика . 37 (9): 946–948. дои : 10.1002/pd.5108 . ISSN 0197-3851 . ПМК 5638092 . ПМИД 28686291 .
- ^ Сгамбати, Монтана; Столле, К.; Чойке, PL; Вальтер, ММ; Збар, Б.; Линехан, ВМ; Гленн, генеральный менеджер (1 января 2000 г.). «Мозаицизм при болезни фон Гиппеля-Линдау: уроки родственников с зародышевыми мутациями, выявленными у потомков с мозаичными родителями» . Американский журнал генетики человека . 66 (1): 84–91. дои : 10.1086/302726 . ISSN 0002-9297 . ПМК 1288351 . ПМИД 10631138 .
- ^ Элалауи С.К., Крауа Л., Лигер С., Ратби I, CaveH, Сефиани А. 2010. Зародышевый мозаицизм при синдроме Нунан: семья с двумя больными братьями и сестрами нормальных родителей. Am J Med Genet, часть A 152A: 2850–2853
- ^ Томас М. Уилки, Ральф Л. Бринстер, Ричард Д. Пальмитер. 1986. Зародышевая линия и соматический мозаицизм у трансгенных мышей, Биология развития, том 118, выпуск 1, стр. 9-18. ISSN 0012-1606.