Несовершенный остеогенез

«Хрупкая болезнь костей» перенаправляется сюда. Об этиологически отличающемся заболевании, возникающем в первую очередь из-за недостаточного питания, а не исключительно из-за генетической мутации, см. рахит .

Несовершенный остеогенез (НО)
Другие имена	болезнь хрупких костей, синдром Лобштейна, хрупкость костей веселая болезнь, идиопатический остеопсатироз
Синие склеры являются классическим непатогномоничным признаком несовершенного остеогенеза.
Произношение	/ ˌ ɒ s t i oʊ ˈ dʒ ɛ n ə s ɪ s ˌ ɪ m p ɜːr ˈ f ɛ k t ə / ОСС -ти-о- ДЖЕН -ə-сисс ИМ -пур- ФЕК -тə
Специальность	Педиатрия , медицинская генетика , ортопедия
Симптомы	Кости легко ломаются , синий оттенок склер ( белков глаз), небольшой рост, гипермобильность суставов , потеря слуха.
Начало	Рождение
Продолжительность	Долгосрочная перспектива
Причины	Генетическая ( аутосомно-доминантная мутация или de novo мутация )
Метод диагностики	На основании симптомов проводится ДНК-тестирование.
Профилактика	Преимплантационная генетическая диагностика
Управление	Здоровый образ жизни (занятия спортом, отказ от курения), металлические стержни через длинные кости.
Медикамент	Бисфосфонаты
Прогноз	Зависит от типа
Частота	1 из 15 000–20 000 человек

Четыре рентгенограммы 24-летнего американца, перенесшего за свою жизнь более ста переломов костей и получившего в детстве клинический диагноз типа ОИ IV–B . Генетическая диагностика в 2018 году выявила ранее не каталогизированный патогенный вариант гена , который кодирует цепи proα2(I) проколлагена I типа , COL1A2 , в экзоне 19, замена c. 974 Г > А . Из-за в детстве отсутствия заботы и бедности субъекту так и не была сделана операция по имплантации интрамедуллярных стержней . Неправильные сращения очевидны, поскольку плечевая и бедренная кости были сломаны в подростковом возрасте, но ортопедическая помощь не была оказана. выраженный сколиоз и кифоз Также наблюдаются . Неизбежно низкий контраст в фильме обусловлен сочетанием ожирения субъекта и низкой минеральной плотности костей (МПК). МПКТ субъекта Z-показатель составил -4,1 согласно результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), также выполненной в 2018 году.

Несовершенный остеогенез (англ. IPA : / ˌ ɒ s t i oʊ ˈ dʒ ɛ n ə s ɪ s ˌ ɪ m p ɜːr ˈ f ɛ k t ə / ; OI ), в просторечии известный как болезнь хрупких костей , представляет собой группу генетических нарушений , которые приводят к тому кости , что легко ломаются . Диапазон симптомов – как на скелете тела , так и на других органах – может быть от легкой до тяжелой. Симптомы, обнаруживаемые при различных типах ОИ, включают белки глаз (склеры), которые вместо этого становятся синими, низкий рост , подвижность суставов , потерю слуха , проблемы с дыханием. и проблемы с зубами ( несовершенный дентиногенез ). Потенциально опасные для жизни осложнения , которые становятся более распространенными при более тяжелом ОИ, включают: разрыв ( расслоение ) крупных артерий , таких как аорта ; недостаточность легочного клапана вследствие деформации грудной клетки ; и базилярная инвагинация .

Основной механизм обычно заключается в проблеме соединительной ткани из-за отсутствия или плохого формирования коллагена I типа . Более чем в 90% случаев НО возникает вследствие мутаций генов COL1A1 или COL1A2 . Эти мутации могут передаваться по наследству по аутосомно-доминантному типу, но могут также возникать спонтанно ( de novo ). Существует четыре клинически определяемых типа: тип I, наименее тяжелый; тип IV, средней степени тяжести; тип III, тяжелый и прогрессивно деформирующий; и тип II, перинатально летальный. По состоянию на сентябрь 2021 г. Известно, что 19 различных генов вызывают 21 документально подтвержденный генетически определенный тип ОИ, многие из которых чрезвычайно редки и зарегистрированы лишь у нескольких человек. Диагноз часто основывается на симптомах и может быть подтвержден биопсией коллагена или секвенированием ДНК .

Хотя лекарства нет, большинство случаев ОИ не оказывают существенного влияния на продолжительность жизни, смерть в детстве от него редка, и многие взрослые с НО могут достичь значительной степени автономии , несмотря на инвалидность . Поддержание здорового образа жизни путем физических упражнений , сбалансированного питания, достаточного с содержанием витамина D и кальция , а также отказ от курения могут помочь предотвратить переломы. Люди с ОИ могут обратиться за генетической консультацией , чтобы предотвратить унаследование этого заболевания от них своими детьми. Лечение может включать неотложную помощь при переломах костей, прием обезболивающих , физиотерапию , использование вспомогательных средств для передвижения, таких как фиксаторы для ног и инвалидные коляски . прием добавок витамина D и, особенно в детстве, хирургическое вмешательство . Роддинг — это имплантация металлических интрамедуллярных стержней вдоль длинных костей (например, бедренной кости ) с целью их укрепления. Медицинские исследования также поддерживают использование препаратов класса бисфосфонатов , таких как памидронат , для увеличения плотности костей . Бисфосфонаты особенно эффективны у детей; однако неясно, улучшают ли они качество жизни или снижают частоту переломов.

ОИ поражает только одного из 15 000–20 000 человек, что делает его редким генетическим заболеванием . Результаты зависят от генетической причины заболевания (его типа). Тип I (наименее тяжелый) является наиболее распространенным, другие типы составляют меньшинство случаев. ОИ средней и тяжелой степени в первую очередь влияет на подвижность; если операция с применением стержня проводится в детстве, некоторые из людей с более тяжелыми типами ОИ могут обрести способность ходить. Состояние описано с древней истории. Латинский ; термин «несовершенный остеогенез» был придуман голландским анатомом Виллемом Вроликом в 1849 году в буквальном переводе это означает «несовершенное формирование кости».

Признаки и симптомы

Ортопедический

Рентгенограмма бедер при несовершенном остеогенезе, показывающая низкую плотность кости.

Основным симптомом несовершенного остеогенеза является хрупкость костей с низкой минеральной плотностью ; все типы ОИ имеют некоторое поражение костей. При умеренном и особенно тяжелом ОИ длинные кости могут искривляться , иногда очень сильно. Из-за слабости костей они легко ломаются : исследование эндокринного отделения Национального института детского здоровья в Карачи, Пакистан, выявило в среднем 5,8 переломов в год у нелеченных детей. После полового созревания переломы обычно возникают гораздо реже , но снова начинают увеличиваться у женщин после менопаузы и у мужчин в возрасте от 60 до 80 лет.

Гипермобильность суставов также является частым признаком ОИ, предположительно потому, что пораженные гены такие же, как и те, которые вызывают некоторые типы синдрома Элерса-Данлоса .

Отологический

К 50 годам около 50% взрослых с ОИ испытывают значительную потерю слуха , гораздо раньше, чем в общей популяции. Потеря слуха при ОИ может быть связана или не связана с видимыми деформациями косточек и внутреннего уха . Потеря слуха часто начинается на втором, третьем и четвертом десятилетиях жизни и может быть кондуктивной , нейросенсорной или комбинацией обоих («смешанной»). Если потеря слуха не происходит к 50 годам, вероятность ее возникновения в последующие годы значительно снижается. Смешанная тугоухость наиболее распространена среди лиц с ОИ всех возрастных групп, тогда как кондуктивная тугоухость чаще всего поражает пожилых людей, а нейросенсорная тугоухость чаще поражает детей.

Потеря слуха, связанная с ОИ, хотя и относительно редка, также может начаться в детстве; в исследовании сорока пяти детей в возрасте от четырех до шестнадцати лет было обнаружено, что двое страдают от этого заболевания — в возрасте 11 и 15 лет. В другом исследовании 2008 года был проверен слух у 41 человека с НО. Результаты показали, что 88% людей старше 20 лет имели ту или иную форму потери слуха, и только 38% людей моложе 20 лет.

Потеря слуха наиболее распространена при ОИ I типа; реже встречается при типах III и IV. Другие части внутреннего уха также могут поражаться НО. вызывая проблемы с балансом ; однако лишь небольшие исследования обнаружили связь между головокружением и ОИ. НО может ухудшить результаты лечения, направленного на устранение потери слуха.

Помимо связи НО с нейросенсорной тугоухостью, НО связан с рядом неврологических нарушений, обычно затрагивающих центральную нервную систему , вследствие деформаций окружающих его скелетных структур. Неврологические осложнения, особенно базилярная инвагинация , могут отрицательно повлиять на продолжительность жизни. При ОИ это чаще всего связано с миграцией зубов вверх , особенность позвонка С2 . Нейрохирургия может потребоваться для коррекции тяжелых отклонений, когда они угрожают жизни пациента или вызывают сильные страдания или невыносимый неврологический дефицит .

Системный

Поскольку его биологические причины были более точно определены, стало более широко признано, что, хотя первичный болезненный процесс НО происходит в костях, наиболее распространенные типы НО , вызванные мутациями гена коллагена I типа, поражают практически все кости. человеческого тела органы в некотором роде.

Коллаген типа I присутствует во всех системах кровообращения и дыхания : от желудочков сердца до сердечных клапанов , сосудистой сети , это неотъемлемая часть ткани легких . соединительной Таким образом, сердечно-сосудистые осложнения, в том числе аортальная недостаточность , аневризма аорты и расслоение артерий , иногда сочетаются с ОИ. но не так часто, как они сочетаются с синдромом Марфана .

Респираторные заболевания являются основной причиной смертности при ОИ. Наиболее очевидным источником респираторных проблем при ОИ является легочная недостаточность, вызванная нарушениями архитектуры грудной стенки . Однако инфекции дыхательных путей , такие как пневмония , также более смертельны среди людей с ОИ, чем среди населения в целом. было обнаружено, что у людей с более тяжелыми деформациями грудной клетки наблюдается более сильное ограничение легких . В небольшом исследовании 2012 года, в котором приняли участие 22 итальянских пациента с НО типа III и IV, а также 26 здоровых людей из контрольной группы ,

ОИ, особенно его тяжелая форма типа III, также оказывает воздействие на желудочно-кишечную систему. было обнаружено, что это связано с рецидивирующей болью в животе и хроническим запором . В двух исследованиях на пациентах, страдающих ОИ, Особенно часто наблюдаются хронические запоры. Считается, что состояние усугубляется асимметричным тазом ( выпячиванием вертлужной впадины ). Запор, связанный с ОИ, особенно в детстве, может вызывать чувство сытости и связанный с ним отказ от еды, что приводит к недостаточности питания .

Классификация

В современном использовании существуют две системы типизации ОИ. Первая, созданная Дэвидом Силленсом в 1979 году, классифицирует пациентов на четыре типа, или синдрома , в соответствии с их клинической картиной , без учета генетической причины их заболевания. Вторая система расширяет модель Sillence, но присваивает новые пронумерованные типы генетически по мере их обнаружения. Таким образом, людей с НО можно охарактеризовать как имеющих как клинический , так и генетический тип, которые могут быть эквивалентными, а могут и не быть эквивалентными.

Тип I является наиболее распространенным, и 90% случаев возникают в результате мутаций COL1A1 или COL1A2 . Симптомы широко варьируются в зависимости от типа, а также варьируются от человека к человеку, даже в одной семье.

По состоянию на 2021 год определен 21 вид ОИ:

Четыре типа Силленса
Тип	Описание	Ген	МОЙ БОГ	Способ наследования	Заболеваемость	Определенный
я	мягкий	Нулевой COL1A1 аллель	166200	аутосомно-доминантный, 34% новых	1 из 30 000	1979
II	летальный исход в перинатальном периоде	КОЛ1А1 , КОЛ1А2	166210	аутосомно-доминантный, ≈100% de novo	1 из 40 000 до 1 на 100 000
III	тяжелая, прогрессирующая и деформирующая	КОЛ1А1 , КОЛ1А2	259420	аутосомно-доминантный, 85% новых	1 из 60 000
IV	изменчивая и деформирующаяся, но обычно с нормальной склерой	КОЛ1А1 , КОЛ1А2	166220	аутосомно-доминантный, 50% новых	1 из 30 000
Генетически определенные типы
Тип	Ген		МОЙ БОГ	Способ наследования		Определенный
V	ИФТМ5		610967	аутосомно-доминантный		2000
МЫ	СЕРПИНФ1		613982	аутосомно-рецессивный		2002
VII	CRTAP		610682	аутосомно-рецессивный		2006
VIII	ПРОКАЗА 1		610915	аутосомно-рецессивный		2007
IX	ППИБ		259440	аутосомно-рецессивный		2009
Х	СЕРПИНХ1		613848	аутосомно-рецессивный		2010
XI	ФКБП10		610968	аутосомно-рецессивный		2010
XII	СП7		613849	аутосомно-рецессивный		2010
XIII	БМП1		614856	аутосомно-рецессивный		2012
XIV	ТМЕМ38Б		615066	аутосомно-рецессивный		2012
XV	ВНТ1		615220	аутосомно-рецессивный		2013
XVI	CREB3L1		616229	аутосомно-рецессивный		2013
XVII	СПАРК		616507	аутосомно-рецессивный		2015
XVIII	ТЕНТ5А		617952	аутосомно-рецессивный		2018
XIX	МБТПС2		301014	Х-сцепленный рецессивный		2016
ХХ	МЭСР		618644	аутосомно-рецессивный		2019
XXI	КДЕЛР2		619131	аутосомно-рецессивный		2020

Типы тишины

Джордан Уилли

Аттикус Шаффер

Питер Радтке

Терезия Хайдлмайр

Несовершенный остеогенез весьма изменчив и влияет на все вышеперечисленные заболевания.

Четыре типа Силленса имеют как клиническое, так и генетическое значение; приведенные ниже описания являются клиническими и могут быть применены к нескольким генетическим типам ОИ. Когда оно используется как для обозначения генетического, так и клинического типа, это указывает на то, что клинические симптомы действительно вызваны мутациями в генах COL1A1 или COL1A2 , которые наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Тип I

Коллаген нормального качества, но вырабатывается в недостаточном количестве. Кости ломаются легче, чем у населения в целом, но не так легко, как при более тяжелых формах ОИ; может быть сколиоз , хотя и легкий по сравнению с НО типа III и IV, с меньшим углом Кобба ; суставы могут расшатываться; могут проявляться синие склеры; возможна потеря слуха; и может быть небольшое уменьшение высоты. Поскольку существуют случаи отсутствия одного или нескольких из этих симптомов, ОИ типа I в некоторых случаях остается незамеченным во взрослом возрасте.

Некоторые далее разделяют тип I на типы I–A и I–B, которые определяются как отличающиеся отсутствием (I–A) или наличием (I–B) несовершенного дентиногенеза (опалесцирующих зубов). Люди с I типом обычно имеют нормальную продолжительность жизни.

Тип II

Коллаген фатально дефектен на С-конце . В большинстве случаев смерть заканчивается вскоре после рождения или в течение первого года жизни из-за дыхательной недостаточности . Другой распространенной причиной смерти являются внутричерепные кровотечения из-за переломов черепа , возникших во время или вскоре после рождения. Во многих случаях новорожденный уже к моменту рождения имеет множественные переломы костей. У младенцев типа II также наблюдаются серьезные проблемы с дыханием и сильно деформируются кости. Шестьдесят процентов младенцев умирают менее чем через 24 часа после рождения, а выживание после первого года жизни крайне маловероятно и обычно требует искусственной вентиляции легких . В редких случаях у младенцев, которые доживают до первого года жизни, серьезные задержки развития и моторики наблюдаются ; ни один из двух младенцев, исследованных в 2019 году, оба в возрасте около двух лет, не смогли контролировать голову , и обоим для дыхания требовался аппарат искусственной вентиляции легких.

Тип II также известен как «летальная перинатальная » форма ОИ. и несовместимо с выживанием во взрослой жизни. Из-за столь же сильной деформации костей иногда младенцев с тяжелым типом III ошибочно первоначально относят к типу II; как только будет продемонстрирована долгосрочная выживаемость, вместо этого они считаются имеющими тип III.

Тип III

Коллагена достаточно, но он недостаточно высокого качества. Клиническая дифференциация между типами III и IV не всегда проста и еще больше усложняется тем фактом, что у нелеченного взрослого человека с типом IV симптомы могут быть хуже, чем у взрослого человека с типом III, получающего лечение; Особенностями, обнаруженными только у типа III, являются его прогрессивно деформирующийся характер. и наличие лица «треугольной» внешности. Еще одним отличительным фактором между типами III и IV являются голубые склеры; при типе III у младенцев обычно наблюдаются голубые склеры, которые с возрастом постепенно становятся белыми, но при типе IV синие склеры обычно не наблюдаются, хотя они наблюдаются в 10% случаев.

НО типа III вызывает остеопению костей, которые очень легко ломаются, иногда даже внутриутробно , что часто приводит к сотням переломов в течение жизни; ранний сколиоз, прогрессирующий до полового созревания; карликовость (конечный рост взрослого человека часто менее 4 футов или 120 сантиметров); рыхлые суставы; и возможные проблемы с дыханием из-за малого объема грудной клетки , вызывающего малый объем легких .

Из-за тяжести проблем с костями неврологические и судорожные расстройства . при III типе чаще развиваются Базилярная инвагинация , оказывающая давление на ствол мозга , может вызвать или способствовать ранней смерти; Хирургическое лечение в случаях ОИ более сложное.

Тип IV

Коллагена достаточно, но он недостаточно высокого качества. IV тип – для случаев различной степени тяжести, не вписывающихся ни в III, ни в I тип. Хотя одной из необходимых характеристик Силленса для типа IV было наличие нормальных склер, Современная классификация позволяет даже людям с синими склерами соответствовать критериям типа IV, если они соответствуют другим клиническим требованиям этого типа.

При типе IV деформация костей может быть от легкой до тяжелой, кости легко ломаются (особенно до полового созревания), часто наблюдается карликовость, очевиден коллапс позвонков и сколиоз, возможна потеря слуха. хотя и редкость. ОИ типа IV в основном определяется в отличие от типа III и типа I, поскольку клиническая классификация пациентов находится где-то посередине между ними. Таким образом, НО типа IV часто называют «переменным» НО. причем степень тяжести заболевания даже у членов одной семьи (то есть с одной и той же генетической мутацией) различается.

Частота переломов костей в препубертатном возрасте является еще одним способом клинической оценки ОИ типа IV: у пациентов с ним частота переломов обычно составляет ≈1 в год по сравнению с ≈3 в год при тяжелом ОИ (тип III).

Как и в случае с типом I, некоторые далее разделяют тип IV на типы IV-A и IV-B, определяемые также отсутствием (IV-A) или наличием (IV-B) несовершенного дентиногенеза .

Генетически определенные типы (типы V – XXI )

По состоянию на 2020 год генетически определены пятнадцать типов ОИ:

Рентгенограммы трех человек с ОИ V типа: новорожденного, ребенка и взрослого. Заметны несколько деформированные длинные кости с расширенными метафизами .

• Тип V. Имея те же клинические особенности, что и тип IV, его можно клинически отличить, наблюдая за «сетчатым» видом биопсии кости под микроскопом. Тип V можно отличить от других типов НО по «V-триаде»: непрозрачная полоса (видимая на рентгеновских снимках), примыкающая к пластинкам роста ; гипертрофические мозоли (аномально большие массы костной ткани), которые образуются в местах переломов в процессе заживления; и кальциноз межкостной перепонки предплечья , что может затруднить поворот запястья.
  Другие особенности этого состояния могут включать вытягивание локтя и, как и при других типах ОИ, искривление длинных костей и потерю слуха.
  Случаи этого типа вызваны мутациями гена IFITM5 на хромосоме 11 p15.5. Отделение ОИ типа V от ОИ типа IV, его клинического типа, было первоначально предложено еще до того, как была известна его генетическая причина, Glorieux et al . в 2000 году. 4% пациентов с ОИ в генетическом отделении Бразильской клинической больницы Порту-Алегри . Тип V встречается относительно часто по сравнению с другими генетически определенными типами ОИ: он был обнаружен у
• Тип VI . Обладая теми же клиническими особенностями, что и тип III, он отличается костями, которые имеют внешний вид, аналогичный тому, который наблюдается при остеомаляции . Тип VI вызван мутацией потери функции гена SERPINF1 на хромосоме 17 p13.3.
• Тип VII – ОИ, вызванный мутацией гена CRTAP на хромосоме 3 p22.3; клинически сходен с ОИ типов II и III, в зависимости от конкретного человека. Тип VII был первым подтвержденным рецессивным типом ОИ, первоначально обнаруженным среди коренных народов Квебека .
• Тип VIII – ОИ, вызванный мутацией гена LEPRE1 на хромосоме 1 p34.2; клинически сходен с ОИ типов II и III, в зависимости от конкретного человека.
• Тип IX – НО, вызванное гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутацией гена PPIB на хромосоме 15 q22.31.
• Тип X – НО, вызванное гомозиготной мутацией гена SERPINH1 на хромосоме 11q13.
• Тип XI – ОИ, вызванный мутациями FKBP10 на хромосоме 17q21. Мутации вызывают снижение секреции тримерных молекул проколлагена. Другие мутации в этом гене могут вызвать аутосомно-рецессивный синдром Брука , похожий на ОИ.
• Тип XII – ОИ, вызванный мутацией сдвига рамки считывания SP7 на хромосоме 12 q13.13. Эта мутация вызывает деформации костей, переломы и задержку прорезывания зубов .
• Тип XIII – НО, вызванный мутацией гена костного морфогенетического белка 1 ( BMP1 ) на хромосоме 8 p21.3. Эта мутация вызывает повторные переломы, высокую костную массу и гипермобильность суставов .
• Тип XIV – НО, вызванное мутациями гена TMEM38B на хромосоме 9 q31.2. Эта мутация вызывает рецидивирующие переломы и остеопению , хотя траектория заболевания весьма вариабельна.
• Тип XV – НО, вызванное гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями гена WNT1 на хромосоме 12q13.12. Это аутосомно-рецессивный тип.
• Тип XVI – НО, вызванный мутациями гена CREB3L1 на хромосоме 11p11.2. Гомозиготная мутация вызывает внутриутробное возникновение рецидивирующих переломов ребер и длинных костей, деминерализацию, снижение окостенения черепа и посинение склер; клинически это тип II или тип III. Члены семьи, гетерозиготные по OI XVI, могут иметь рецидивирующие переломы, остеопению и синие склеры.
• Тип XVII – ОИ, вызванный гомозиготной мутацией гена SPARC на хромосоме 5 q33, вызывающей дефект белка остеонектина , что приводит к тяжелому заболеванию, характеризующемуся генерализованной платиспондилией , зависимостью от инвалидной коляски и рецидивирующими переломами.
• Тип XVIII – НО, вызванное гомозиготной мутацией гена FAM46A на хромосоме 6 q14.1. Характеризуется врожденным искривлением длинных костей, червячными костями , синими склерами, коллапсом позвонков и множественными переломами в первые годы жизни.
• Тип XIX – НО, вызванное гемизиготной мутацией гена MBTPS2 на Х-хромосоме p22.12. На сегодняшний день НО типа XIX является единственным известным типом НО с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, что делает его единственным типом, который чаще встречается у мужчин, чем у женщин. НО типа XIX нарушает регулируемый внутримембранный протеолиз , который имеет решающее значение для формирования здоровой кости.
• Тип XX – НО, вызванный гомозиготной мутацией гена MESD на хромосоме 15q25.1. Первоначальные исследования типа XX показывают, что он может вызывать глобальную задержку развития , впервые среди типов НО. НО типа XX нарушает сигнальный путь Wnt , который, как полагают, играет роль в развитии костей.
• Тип XXI – НО, вызванное гомозиготной мутацией гена KDELR2 на хромосоме 7 p22.1. Вызывает заболевание, клинически сходное с типами II и III, которое, как полагают, связано с неспособностью белка-шаперона HP47 отсоединиться от коллагена типа I, поскольку для этого ему необходимо связываться с недостающим белком просвета ЭР, сохраняющим белок рецептора 2, кодируемый KDELR2 .

Учитывая быструю скорость открытия типов, весьма вероятно, что существуют и другие гены, связанные с НО, о которых еще предстоит сообщить.

Генетика

I коллагена α1 типа Белок

Несовершенный остеогенез — это группа генетических нарушений, каждое из которых приводит к хрупкости костей. НО имеет высокую генетическую гетерогенность , то есть множество различных генетических мутаций приводят к одинаковым или сходным наборам наблюдаемых симптомов ( фенотипов ).

Основными причинами развития заболевания являются мутации в генах COL1A1 и/или COL1A2, которые совместно отвечают за выработку коллагена I типа . Примерно 90% людей с НО являются гетерозиготными по мутациям в генах COL1A1 или COL1A2 . Существует несколько биологических факторов, являющихся результатом доминирующей формы ОИ. Эти факторы включают: внутриклеточный стресс; аномальная минерализация тканей; аномальные межклеточные взаимодействия; аномальные клеток и матрикса взаимодействия ; нарушенная структура клеточного матрикса; и аномальное взаимодействие между неколлагеновыми белками и коллагеном.

Предыдущие исследования привели к убеждению, что ОИ является аутосомно-доминантным заболеванием с небольшим количеством других вариантов генома. Однако со снижением стоимости секвенирования ДНК в результате проекта «Геном человека» 2003 года были выявлены аутосомно-рецессивные формы заболевания. Рецессивные формы НО в значительной степени связаны с дефектами шаперонов коллагена, ответственных за выработку проколлагена и сборку связанных с ним белков. Примеры коллагеновых шаперонов , дефектных у пациентов с рецессивными формами ОИ, включают шаперон HSP47 ( синдром Коула-Карпентера ) и FKBP65 . Мутации в этих шаперонах приводят к неправильному паттерну сворачивания белков коллагена 1, что вызывает рецессивную форму заболевания. Выделяют три значимых типа ОИ, которые являются результатом мутаций в комплексе 3-гидроксилирования пролила коллагена (компоненты CRTAP, P3H1 и CyPB). Эти компоненты ответственны за модификацию коллагена α1(l)Pro986. Мутации в других генах, таких как SP7 , SERPINF1 , TMEM38B и BMP1, также могут приводить к неправильному формированию белков и ферментов , что приводит к другим рецессивным типам несовершенного остеогенеза.

Дефекты белков фактора пигментного эпителия (PEDF) и костно-ограниченного интерферон-индуцированного трансмембранного белка (BRIL) являются причинами несовершенного остеогенеза V и VI типов. Дефекты этих белков приводят к нарушению минерализации костей , что приводит к характерной хрупкости костей при несовершенном остеогенезе. Единственная точечная мутация в 5'-нетранслируемой области (5'-UTR) гена IFITM5 , который кодирует BRIL, напрямую связана с ОИ типа V.

В редком случае типа XIX, впервые обнаруженном в 2016 году, НО наследуется как Х-сцепленное генетическое заболевание , пагубные последствия которого в конечном итоге возникают в результате мутации гена MBTPS2 . Генетические исследования продолжаются, и неизвестно, когда будут идентифицированы все генетические причины ОИ, поскольку число генов, которые необходимо проверить, чтобы исключить заболевание, продолжает увеличиваться.

В исследовании 37 семей была обнаружена вероятность рецидива ОИ в 1,3% у нескольких братьев и сестер, рожденных от двух незатронутых родителей — это гораздо более высокий показатель, чем можно было бы ожидать, если бы все такие рецидивы возникали de novo . Причина — генетический мозаицизм ; то есть некоторые или большая часть зародышевых клеток недостаточны одного родителя имеют доминантную форму ОИ, но их соматические клетки для того, чтобы вызвать симптомы или очевидную инвалидность у родителя - разные клетки родителя имеют две (или более ) наборы немного отличающихся ДНК. Клинически отмечено, что ≈5–10% случаев НО II и III типов обусловлены генетическим мозаицизмом.

Патофизиология

Люди с НО либо рождаются с дефектной соединительной тканью , рождаются без способности производить ее в достаточных количествах, либо, в самых редких генетических типах, рождаются с недостатками других аспектов формирования кости , таких как белки-шапероны , сигнальный путь Wnt , BRIL и так далее. Белок При I типе сама структура коллагена нормальная, просто его количество низкое. Типы II, III и IV обычно, но не всегда, связаны с дефицитом коллагена I типа . Один из возможных дефицитов возникает из-за аминокислоты замены глицина на более объемную аминокислоту, такую ​​как аланин , в коллагена белка тройной спиральной структуре . Более крупные боковые цепи аминокислот приводят к стерическим эффектам , которые создают выпуклость в коллагеновом комплексе , что, в свою очередь, влияет как на молекулярную наномеханику , так и на взаимодействие между молекулами , которые нарушаются. В зависимости от места замены и используемой вместо нее аминокислоты наблюдаются разные эффекты, которые объясняют разнообразие типов ОИ, несмотря на то, что в большинстве случаев ответственны одни и те же два гена коллагена. Замены глицина на серин или цистеин наблюдаются реже при фатальном ОИ II типа, тогда как замены на валин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту или аргинин наблюдаются чаще.

В более широком масштабе взаимоотношения между фибриллами коллагена и кристаллами гидроксиапатита , образующими кость, изменяются, вызывая хрупкость. Переломы костей происходят из-за того, что стрессовое состояние внутри коллагеновых фибрилл изменяется в местах мутаций, где локально большие силы сдвига приводят к быстрому разрушению фибрилл даже при умеренных нагрузках, поскольку однородное стрессовое состояние, обычно встречающееся в здоровых коллагеновых фибриллах, теряется. Таким образом, НО представляет собой многомасштабное явление, при котором дефекты на мельчайших уровнях тканей (генетическом, нано, микро) по принципу домино влияют на макроуровень тканей .

Диагностика

Синие склеры у человека с несовершенным остеогенезом

Диагноз обычно основывается на медицинских визуализациях , включая обычные рентгеновские снимки , и симптомах. При тяжелом ОИ признаки при медицинской визуализации включают изменения во всех конечностях и позвоночнике. Поскольку рентгеновские лучи часто нечувствительны к сравнительно меньшей потере плотности костной ткани, связанной с ОИ типа I, сканирование DEXA . может потребоваться

Диагноз ОИ может быть подтвержден с помощью анализа ДНК или коллагенового белка возникновения переломов костей при небольшой травме и наличия других клинических признаков, таких как голубые склеры , но во многих случаях для постановки диагноза достаточно . Биопсия кожи может быть выполнена для определения структуры и количества коллагена I типа. Хотя тестирование ДНК может подтвердить диагноз, оно не может его полностью исключить, поскольку не все мутации, вызывающие ОИ, еще известны и/или проверены. НО II типа часто диагностируется с помощью УЗИ во время беременности, при котором уже могут быть видны множественные переломы и другие характерные признаки. По сравнению с контролем, OI кортикальной кости показывает повышенную пористость, диаметр канала и связность по данным микрокомпьютерной томографии. ОИ также можно обнаружить до рождения с помощью метода генетического тестирования in vitro, такого как амниоцентрез .

Генетическое тестирование

Чтобы определить наличие несовершенного остеогенеза, генетическое секвенирование наиболее распространенных проблемных генов: COL1A1 , COL1A2 и IFITM5 ; можно провести если мутация не обнаружена, но подозрение на НО все еще сохраняется, можно протестировать еще 10+ генов, которые, как известно, вызывают НО. Тестирование на дублирование и удаление также рекомендуется родителям, которые подозревают, что у их ребенка ОИ. Наличие мутаций сдвига рамки считывания , вызванных дупликациями и делециями, обычно является причиной повышенной тяжести заболевания.

Дифференциальный диагноз

Важным дифференциальным диагнозом ОИ является жестокое обращение с детьми , поскольку оба заболевания могут быть представлены врачу с множественными переломами на различных стадиях заживления. Дифференцировать их может быть сложно, особенно при отсутствии других характерных признаков ОИ. Это может стать проблемой в суде; в Соединенных Штатах несколько дел о жестоком обращении с детьми были решены, и было установлено, что истинной причиной переломов ребенка был несовершенный остеогенез, что привело к судебным искам с требованием возмещения ущерба, таким как Алиса Веласкес и др. против Соединенных Штатов .

Другие дифференциальные диагнозы включают рахит и остеомаляцию , вызванные недостаточностью питания , а также редкие скелетные синдромы, такие как синдром Брука , гипофосфатазия , остеодиспластическая геродермия и синдром Элерса-Данлоса . различные формы остеопороза , такие как ятрогенный остеопороз, идиопатический ювенильный остеопороз , остеопороз при неиспользовании и остеопороз, связанный с физической нагрузкой. При подозрении на ОИ также следует рассматривать

Уход

Лечения несовершенного остеогенеза не существует. Поддержание здорового образа жизни путем физических упражнений и отказ от курения может помочь предотвратить переломы. Лечение может включать уход за сломанными костями, прием обезболивающих, физиотерапию , использование вспомогательных средств для передвижения, таких как брекеты или инвалидные коляски, а также хирургическое вмешательство.

Судить об успехе или неудаче лечения у пациентов с ОИ может быть сложно, поскольку снижение частоты переломов костей может быть просто случайным. Хотя эти показатели часто используются в медицинских исследованиях для оценки эффективности лечения, норвежское исследование пятнадцати человек с ОИ подчеркнуло, что, по их мнению, врачи должны учитывать всего пациента, а не только частоту переломов.

Лечение острых переломов костей

Переломы костей лечат у людей с несовершенным остеогенезом во многом так же, как их лечат в общей популяции: кость с ОИ заживает с той же скоростью, что и кость без ОИ. Больший упор делается на использование легких материалов для иммобилизации перелома, так как при умеренных или тяжелых типах ОИ использование тяжелых гипсовых повязок , таких как гипсовая повязка бедра, может вызвать переломы костей по границам гипсовой повязки, а также генерализованные остеопения . Легкую гипсовую повязку или шину затем заменяют съемным ортезом через несколько недель, как только на рентгенограмме будут видны признаки сращения. Во избежание несращения или неправильного сращения все переломы следует иммобилизировать, даже если перелом кажется незначительным ( микроперелом ), поскольку люди с НО подвергаются большему риску несращения.

костей Инфекции , вторичные по отношению к переломам, лечатся по мере их возникновения соответствующими антибиотиками и антисептиками , как и в общей популяции.

Лекарства

Бисфосфонаты

Памидронат

В 1998 году первоначальное обсервационное исследование продемонстрировало эффективность внутривенного введения памидроната , бисфосфоната , который ранее использовался у взрослых для лечения остеопороза . Это исследование показало, что при тяжелом ОИ памидронат уменьшает боль в костях, предотвращает новые переломы позвонков, изменяет форму ранее сломанных тел позвонков и снижает количество переломов длинных костей.

Хотя пероральные бисфосфонаты удобнее и дешевле, они также плохо всасываются, а внутривенные бисфосфонаты, как правило, более эффективны, хотя этот вопрос находится в стадии изучения. Некоторые исследования показали, что пероральные и внутривенные бисфосфонаты, такие как пероральный алендронат и внутривенный памидронат, эквивалентны. В двойном слепом исследовании 2013 года с участием детей с легкой формой ОИ пероральный прием ризедроната увеличивал минеральную плотность костей и уменьшал количество внепозвоночных переломов. Однако это не уменьшило количество новых переломов позвонков. Кокрейновский 2016 года пришел к выводу, что, хотя бисфосфонаты, по-видимому , обзор улучшают минеральную плотность костей, неясно, приводит ли это либо к снижению частоты переломов костей , либо к улучшению качества жизни людей с несовершенным остеогенезом. Даже в исследованиях с участием 125 детей не было обнаружено причинно-следственной связи между бисфосфонатами и снижением частоты переломов; Плацебо-контролируемые исследования также не смогли доказать, что они приводят к увеличению силы, моторному контролю или снижению уровня боли.

Бисфосфонаты не столь эффективны для увеличения минеральной плотности костей у взрослых.

Пищевые добавки

НО является генетическим заболеванием и не вызван недостаточным потреблением каких-либо витаминов или минералов; добавки не могут вылечить ОИ. Тем не менее, люди с НО, как правило, испытывают серьезный дефицит витамина D, причем гораздо чаще, чем население в целом, и причина этого не совсем понятна. Считается, что тяжесть дефицита и вероятность его возникновения связаны с тяжестью ОИ. Могут быть рекомендованы добавки витамина D, по крайней мере, до тех пор, пока уровень 25(OH)D3 _в крови пациента не вернется к норме. Дефицит витамина D также вызывает беспокойство, поскольку он может снизить пользу от бисфосфанатов .

Операция

Операция любого типа по своей сути несет в себе больший риск, если она проводится у пациента с ОИ (особенно от умеренной до тяжелой степени). Деформации скелета и несовершенный дентиногенез могут препятствовать доступу к дыхательным путям . Использование и отказ от нее искусственной вентиляции легких также является более сложной задачей для пациентов с ОИ. Во время самой процедуры или процесса заживления дефектный коллаген ОИ может привести к кровоточащим диатезам .

Безопасность анестезии также вызывает большее беспокойство у пациентов с ОИ. вероятность возникновения анестезиологических осложнений в 5,6 раза выше при ОИ III типа. Уникальной проблемой анестезии при ОИ являются периоперационные переломы - переломы, полученные в результате транспортировки пациента и методов доступа к дыхательным путям, которые, хотя и являются рутинными, когда кости пациента крепкие, могут привести к травмам из-за хрупкости костей ОИ. Например, из-за сообщения 1972 года о плечевой кости переломе из-за манжеты сфигмоманометра , полученном у пациента с ОИ во время операции, протоколы мониторинга артериального давления часто модифицируются для пациентов с ОИ, при этом манжеты неонатального размера и настройки аппарата используются даже у взрослых; кроме того, для наложения манжеты предпочтительно использовать наименее деформированную из конечностей пациента.

Роддинг

Наконечник современного телескопического интрамедуллярного стержня Фасье-Дюваля , произведенного Pega Medical для использования при несовершенном остеогенезе.

Правая бедренная кость (2А) и большеберцовая кость (2В) 10-летней девочки сразу после операции с использованием стержня, в ходе которой была имплантирована тот же тип телескопического интрамедуллярного стержня (фото слева). Обратите внимание на фрагментацию кости, важный этап процедуры, хорошо видимую на рентгеновском снимке бедренной кости.

Металлические стержни могут быть хирургическим путем вставлены в длинные кости для повышения прочности. Эта процедура была разработана Гарольдом А. Софилдом, когда он был руководителем аппарата детской больницы Шрайнерс в Чикаго , больницы, которая предлагает ортопедическую помощь и хирургические операции детям независимо от способностей их семьи. платить. В Шрайнерс приходило большое количество детей с ОИ, и Софилд экспериментировал с различными методами укрепления их костей. В 1959 году вместе с Эдвардом А. Милларом [ так в оригинале ] Софилд написал плодотворную статью, описывающую трехэтапную операцию, которая в то время казалась радикальной: точное разрушение костей («фрагментация»), размещение полученных костных фрагментов по прямой линии ( «перестройка»), а затем размещение металлических стержней в интрамедуллярных каналах длинных костей для их стабилизации и укрепления («фиксация стержней»). Его лечение оказалось полезным для увеличения мобильности людей с ОИ, и оно было принято во всем мире — оно стало стандартным хирургическим лечением тяжелого ОИ к 1979 году, в этом году Дэвид Силленс обнаружил, что ≈ 2/3 обследованных им пациентов с НО типа III перенесли по крайней мере одну стержневую операцию.

Операцию Роддинга часто проводят в надежде, что она даст возможность передвигаться и ходить пациентам с умеренным или тяжелым ОИ. Обзор 2020 года, опубликованный в The Journal of Bone and Joint Surgery ( JB&JS ), показал, что он остается широко популярным: ≈ 2/3 людей с ОИ III и IV типов ( тяжелый ОИ) перенесли ту или иную форму стержневой хирургии в своей жизни, в среднем возрасте 4 + 1/10 ​ ​ и 7 + 1 / 2 года соответственно; Одним из возможных объяснений тенденции к более раннему вмешательству при типе III является то, что половина больных детей вообще не могла ходить без операции, поскольку их конечности были более искривлены, поэтому операцию пришлось искать раньше.

У пациентов с ОИ III типа, перенесших стержневую операцию, у 79,5% были стержневые бедренные и голени обеих ног. Наиболее распространенной формой используемых стержней являются интрамедуллярные (IM) стержни , некоторые из которых, такие как IM стержень Фасье-Дюваля, являются телескопическими , то есть они предназначены для роста по мере роста ребенка, в попытке избежать необходимости ревизионные операции. Широко используются телескопические стержни IM. а обычный стержень Фасье-Дюваля IM предназначен для стержня бедренной, большеберцовой и плечевой костей. Операция предполагает перелом длинных костей от одной до трех (или более) костей. местах, затем фиксируя стержень рядом с костью, чтобы она оставалась прямой.

Телескопические стержни IM предназначены для роста вместе с бедренной и большеберцовой костью у развивающихся детей; хирурги предпочитают использовать нетелескопические IM-стержни, такие как Rush, для большеберцовой кости, которая сравнительно меньше растет - обзор JB&JS показал, что, хотя 69,7% бедренных костей были пролечены с помощью телескопических IM-стержней, только 36,9% голеней были обработаны.

Хотя в обзоре JB&JS удалось связать получение стержневой операции с большей мобильностью при всех типах ОИ, у пациентов с типом IV операция не снизила частоту переломов костей по сравнению с пациентами без стержня, в то время как у пациентов с типом IV со стержневыми большеберцовыми костями наблюдалось 0,93 перелома большеберцовой кости в год, у пациентов с естественными большеберцовыми костями - только 0,81. Однако у пациентов с III типом стержневая операция снизила среднее количество переломов большеберцовой кости в год с 0,84 до 0,57.

Спинной

Спондилодез может быть выполнен либо в качестве профилактической меры, либо для коррекции существующего сколиоза , хотя присущая хрупкость костей ОИ делает эту операцию более сложной у пациентов с ОИ, чем у пациентов с подростковым идиопатическим сколиозом, но с нормальной плотностью кости. Однако, несмотря на риски, три хирурга-ортопеда Nemours-DuPont , специализирующиеся на хирургическом вмешательстве при несовершенном остеогенезе, рекомендуют операцию, если искривление превышает 50° после того, как ребенок преодолел максимальную скорость роста , поскольку искривление позвоночника может продолжать ухудшаться даже во взрослом возрасте. .

Из-за связанного с этим риска те же хирурги рекомендуют операцию по поводу базилярных отпечатков и базилярных инвагинаций проводить только в том случае, если давление, оказываемое на спинной мозг и ствол головного мозга, вызывает реальные неврологические симптомы. Если базилярная инвагинация стала симптоматической, только хирургическое вмешательство может остановить или обратить вспять прогрессирование неврологического дефицита .

Физиотерапия

Обычно рекомендуется физиотерапия , однако из-за вариабельности ОИ требуются индивидуальные протоколы. Физиотерапия используется для укрепления мышц, улучшения подвижности , гибкости и поддержания веса , однако ее следует проводить осторожно, чтобы свести к минимуму риск перелома костей. У людей с ОИ упражнения часто включают водную аэробику , легкие упражнения с отягощениями и ходьбу, если пациент может. Однако даже пациентам с легкой формой ОИ контактные виды спорта , а также виды деятельности, которые могут привести к ненужной нагрузке на суставы, например прыжки , противопоказаны из-за рисков, которые они представляют.

Людям с более ограниченной подвижностью рекомендуется регулярно менять положение в течение дня; Людям, которые сидят в инвалидной коляске большую часть или весь день, рекомендуется выходить из нее каждые два часа в качестве упражнения, чтобы уменьшить скованность и предотвратить образование пролежней .

Лица с ОИ средней и тяжелой степени, которым требуются вспомогательные средства передвижения и адаптированные транспортные средства , сталкиваются со значительными препятствиями при доступе к бассейнам или тренажерным залам, доступным для инвалидных колясок : у них либо нет ни одного бассейна поблизости, ни средств, чтобы туда добраться. Ожирение чаще встречается у лиц с тяжелой формой ОИ (особенно после 20 лет) и у некоторых может привести к дальнейшему снижению подвижности.

на наклонном столе Вибрацию всего тела также можно проводить для увеличения мобильности длительно иммобилизованных ( прикованных к постели ) пациентов с ОИ; по крайней мере в двух случаях это помогло прикованным к постели детям сидеть прямо.

Зубы

Смотрите также: Несовершенный дентиногенез

Более чем у каждого второго человека с ОИ также имеется несовершенный дентиногенез (НД) — врожденная аномалия формирования дентина , одного из четырех основных компонентов человеческого зуба . Стоматологическое лечение может представлять собой проблему из-за различных деформаций скелета и зубов, вызванных ОИ. Дети с НО должны пройти осмотр у стоматолога, как только у них прорежутся зубы ; это может свести к минимуму потерю структуры зубов в результате аномального дентина, и их следует регулярно контролировать, чтобы сохранить зубы и здоровье полости рта.

Многих людей с ОИ лечат бисфосфонатами, и существует несколько возможных осложнений, связанных с стоматологическими процедурами, например, медикаментозный остеонекроз челюсти (MRONJ). 2016 года не было обнаружено сообщений о связанном с бисфосфонатами MRONJ ни у детей, ни у взрослых с ОИ . Однако в Кокрейновском обзоре безопасности и эффективности бисфосфонатов при ОИ

В разработке

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела уже давно рассматриваются для лечения ОИ, но по состоянию на 2021 год такая терапия не была одобрена для лечения ОИ ни в Европейском Союзе, ни в США. Таким образом, неясно, являются ли они безопасными и эффективными. Среди моноклональных антител, которые были изучены, - ромосозумаб (мишень для склеростина , компания Amgen ), фрезолимумаб ( TGF-β , Sanofi ), блозозумаб (склеростин, Lilly ) и сетрусумаб (склеростин, начатый Novartis ).

Сетрусумаб, ранее известный как BPS-804, представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на склеростин , и изучалось при ОИ больше, чем любое другое. В организме склеростин связывается с рецепторами LRP5 и LRP6 , что приводит к ингибированию сигнального пути Wnt . Это снижает костеобразование и не является проблемой, если у человека здоровые кости. Однако считается, что снижение концентрации склеростина в организме может привести к образованию большего количества костей, и это является предпосылкой того, почему моноклональные антитела, которые снижают концентрацию естественного склеростина, могут помочь укрепить кости ОИ. Хотя сетрусумаб был впервые разработан в фармацевтической компании Novartis, Novartis в 2015 году продала свои права на патент на препарат компании Mereo Biopharma, которая продолжила его разработку совместно с Ultragenyx . В 2019 году Mereo объявила о завершении сбора данных для исследования фазы II-B сетрусумаба; исследование завершилось 12 ноября 2020 года. Несмотря на то, что данные исследования не показали улучшения плотности костной ткани при QCT , что является его основной целью, улучшения были отмечены при DXA- сканировании. В пресс-релизе от сентября 2020 года компания Mereo заявила, что намерена провести исследование фазы III в 2021 году и получила от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) статус редкого детского заболевания (RPD).

Ромосозумаб , который также представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на склеростин, является одобренным препаратом в США и ЕС для лечения остеопороза . Аналитик фармацевтической промышленности Evercore отметил, что «это может подорвать экономику Ultragenyx будет «жизненно важно» сетрусумаба», поскольку ромосозумаб стоит дешевле, чем лекарство от редкого заболевания, утверждая, что для прибыли доказать, что его сетрусумаб полезен. более эффективен, чем ромосозумаб, при ОИ. Клиническое исследование по оценке эффективности ромосозумаба при ОИ началось в сентябре 2020 года и по состоянию на сентябрь 2021 года продолжается. Ultragenyx прогнозирует, что вторая/третья фаза испытаний сетрусумаба завершится в 2026 году.

Профилактика

Преимплантационная генетическая диагностика — это медицинская процедура, которую могут пройти семьи с ОИ, чтобы гарантировать отсутствие пораженного потомства.

См. Также: Введение в генетику и биоэтику.

Как генетическое заболевание, основа профилактики несовершенного остеогенеза в двадцать первом веке основана, в первую очередь, на предотвращении рождения пораженных людей . Генетическое консультирование может помочь пациентам и их семьям определить, какие виды скрининга, если таковые имеются, подходят для их ситуации. Пациенты могут рассмотреть возможность преимплантационной генетической диагностики после экстракорпорального оплодотворения , чтобы выбрать оплодотворенные эмбрионы, которые не пострадали. Распространенные мутации, вызывающие ОИ, можно обнаружить с помощью секвенирования экзома и полногеномного секвенирования . Если беременность уже наступила, можно провести процедуру амниоцентеза, чтобы проверить, не затронут ли плод. Если это произойдет, семья должна решить, хотят ли они прервать беременность и попытаться еще раз, что поднимает вопросы медицинской этики и права женщины на выбор .

Без вмешательства пациенты с наиболее распространенными мутациями, вызывающими несовершенный остеогенез, имеют 50% вероятность на протяжении беременности передачи заболевания , поскольку эти мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу менделевского типа наследования . У людей с редкими аутосомно-рецессивными формами ОИ вероятность передачи заболевания составляет 25%. Генетическое тестирование больных членов семьи можно использовать для определения того, какой тип наследования применим.

Поскольку тип I ОИ может быть трудно обнаружить у новорожденного ребенка, можно проверить пуповинную кровь ребенка, чтобы определить, был ли он передан, если семья уже отказалась от более инвазивных методов генетического скрининга. В более тяжелых случаях диагноз можно поставить с помощью УЗИ, особенно если НО уже возможен. Этическая проблема, связанная с пренатальным скринингом на ОИ, часто возникает, когда родители спрашивают, насколько серьезно пострадает их ребенок — на такие вопросы пока трудно дать однозначный ответ.

Если у незатронутого человека уже был ребенок с ОИ, существует большая вероятность (хотя и весьма малая) того, что у его будущих детей будет ОИ из-за генетического мозаицизма .

Критика пренатального скрининга на НО в отношении прав инвалидов , проводимая некоторыми специалистами по биоэтике и некоторыми пострадавшими лицами, отрицательно сравнивает его с евгеникой , причем даже те, кто не выступает против абортов, выступают против выборочных абортов на этическом основании, что их существование выдает веру в то, что жизнь таких людей с ОИ «менее достойны жизни [и] менее ценны».

Прогноз

Прогноз § несовершенного остеогенеза полностью зависит от его типа (см. Классификация ).

Ожидаемая продолжительность жизни

При легкой форме заболевания типа I ожидаемая продолжительность жизни пациентов близка к таковой у населения в целом. Однако при типе II пациенты очень редко доживают до двухлетнего возраста и обычно умирают в первые недели жизни. Оценка продолжительности жизни пациентов с типами III и IV более сложна, поскольку выбор образа жизни может привести к фатальным травматическим повреждениям, которые в противном случае не произошли бы или не привели бы к летальному исходу в общей популяции. Продолжительность жизни при ОИ IV типа считается близкой к нормальной, но при III типе она ниже, чем в общей популяции.

Исследование данных Национального регистра пациентов показало, что при всех типах ОИ смертность от всех причин была в три раза выше, что привело к потере около семи лет у женщин и девяти лет у мужчин. Исследование 1996 года, опубликованное в Британском медицинском журнале, показало, что смертность при ОИ III типа значительно выше: многие пациенты умирают в возрасте 20, 30 и 40 лет; Кроме того, было обнаружено, что пациенты, дожившие до 10-летнего возраста, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем новорожденные.

Мобильность

Людям с легким (тип I) НО во взрослом возрасте требуется мало адаптивного оборудования , хотя в младенчестве они достигают двигательных показателей со значительной задержкой по сравнению с населением в целом.

С помощью адаптивного оборудования, такого как костыли , моторизованные инвалидные коляски , шины , удлинители и/или модификации дома, многие люди с умеренным и тяжелым ОИ могут достичь или сохранить значительную степень независимости . Ожидается, что при лечении и физиотерапии максимальным уровнем мобильности будет ходьба без посторонней помощи для типа I, ходьба по дому или физкультура для типа III и ходьба по дому или по месту жительства для типа IV; из-за различий в ОИ у разных людей достигнутая мобильность варьируется и может быть ниже ожидаемого максимума.

Эпидемиология

В Соединенных Штатах частота несовершенного остеогенеза оценивается в один случай на 20 000 живорождений. По оценкам, от 20 000 до 50 000 человек страдают от ОИ в Соединенных Штатах.

Наиболее распространенными типами являются I, II, III и IV, остальные встречаются очень редко. Тип I является наиболее распространенным и, как сообщается, встречается примерно в три раза чаще, чем тип II. Распространенность типов III и IV менее определена. В исследовании 1989 года, проведенном в Дании, было обнаружено, что тип I составляет 71% случаев, тип II - 12% случаев, а остальные типы составляют остальные 17%. По данным исследования, проведенного в Швеции в 2015 году, тип I встречался почти в шесть раз чаще, чем тип III, и почти в четыре раза чаще, чем тип IV.

Большинство людей с НО получают его от родителей, но во многих случаях это совершенно новая ( de novo или «спорадическая») мутация в семье. Среди исследованных пациентов с выживаемыми типами ОИ чаще всего встречается ОИ III типа (85%), за ним следуют тип IV (50%) и тип I (34%).

В некоторых группах населения заболеваемость ОИ может быть выше, чем можно было бы ожидать, если в них число носителей рецессивных форм заболевания превышает среднее.

История

Доктор Виллем Вролик (род. 1801) ввел термин «несовершенный остеогенез» в 1849 году.

Николя де Мальбранш (род. 1638) считается первым человеком, попытавшимся описать клинические особенности ОИ.

В то время как Вролик описывал то, что сейчас называется ОИ типа II, в 1833 году доктор Жан Лобштейн (род. 1777) был первым, кто описал то, что сейчас называется ОИ типа I.

Это состояние или его виды на протяжении многих лет и у разных народов имели разные названия; Однако с конца 20-го века « остеогенез » несовершенный стал наиболее широко распространенным названием этого заболевания. Среди некоторых наиболее распространенных альтернатив - « fragilitas ossium »; «Синдром Экмана-Лобштейна» и «синдром Вролика», оба эпонима ; и, в просторечии , «болезнь хрупких костей».

Самые ранние зарегистрированные случаи

ОИ был идентифицирован у древнеегипетского младенца , мумифицированного примерно в 1000 г. до н.э., который первоначально был отвергнут археологами как содержащий останки обезьяны . Скандинавский Ивар король Бескостный , живший ок. 800 г. н. э. , предполагают, что у него тоже был ОИ.

Николя де Мальбранш часто считается первым человеком, описавшим физические характеристики НО в своей книге 1688 года « В поисках истины» , в которой он описывает человека, у которого «кости сломаны в тех местах, где мог бы быть сломан убийца». "Всю жизнь. Однако его уверенное описание патологии расстройства , которое создает то, что он назвал « enfants monstrueux » («чудовищные дети»), с научной точки зрения недействительно — он писал, что это произошло из-за того, что мать до родов наблюдала за публичной казнью путем поломки колеса. .

Самые ранние современные научные исследования ОИ начались в 1788 году Олофом Якобом Экманом, который описал состояние, которое он назвал « остеомаляцией врожденной », в своей докторской диссертации и упомянул случаи его возникновения, начиная с 1678 года, все в одной семье, через трех поколения. В описании этого состояния Экманом упоминались карликовость, хрупкость костей и искривление длинных костей. В 1831 году Эдмунд Аксман дал подробное описание этого заболевания у себя и двух своих братьев, первым упомянув синие склеры как характерный признак ОИ. Жан Лобштейн впервые описал легкую форму заболевания, сегодня известную как тип I, в 1833 году, назвав ее « остеопсатироз идиопатический ».

Лишь в 1912 году потеря слуха была признана симптомом ОИ, впервые упомянутая в краткой статье английского врача Чарльза Аллена Адэр-Дайтона.

Термина

Отрывки из Вролика В. (1849) :

Рисунок останков, которые Вролик исследовал, описывая то, что он назвал «несовершенным остеогенезом».

» . После этого на странице появляется первое появление в печати «несовершенного остеогенеза

Виллем Вролик , голландский анатом , который также был куратором «Музея Вроликианума», который сделал его причастным ко многим образцам тел, имеющих врожденные дефекты , придумал термин «несовершенный остеогенез». в своей двуязычной на латыни и голландском языках книге по тератологии человека и млекопитающих» , «Иллюстрации эмбриогенеза впервые опубликованной в 1849 году.

Включено описание останков младенца, у которого был так называемый перинатально фатальный ОИ II типа. (что подтверждено повторным исследованием останков в 1998 году Балджетом и др. ). Останки сначала были переданы отцу Вролика, который не мог в них разобраться. Вролик описал плохо минерализованные кости, искривленные длинные кости и переломы в различных стадиях заживления. Вролик правильно определил, что то, что он назвал ОИ, у младенца было вызвано не вторичным рахитом , а врожденной аномалией, вызывающей первичную остеопению ; он предположил, что это произошло из-за отсутствия «внутренней порождающей энергии».

О своей классификации

Классификация НО также развивалась по мере улучшения его научного понимания. До появления современного генетического тестирования ОИ классифицировали на две широкие группы: несовершенный остеогенез врожденный и несовершенный остеогенез — поздний разделение, впервые предложенное немецким врачом Э. Лузером в 1906 году. Congenita использовалась для описания современных клинических типов II, III и некоторых случаев IV, когда при рождении состояние было очевидным либо из-за искривления конечностей, либо из-за переломов, внутриутробно полученных . Тарда использовалась для классификации современного ОИ типа I и некоторых случаев типа IV, когда присущая хрупкость костей становилась очевидной лишь спустя долгое время после рождения. Идея о том, что эти «поздние» и «пренатальные» формы являются проявлениями одного и того же расстройства, впервые была предложена в 1897 году Мартином Бенно Шмидтом ; к 1950-м годам этот факт был широко принят.

Между тем современная система четырех типов (I, II, III, IV) была представлена ​​в статье Дэвида Силленса , Элисон Сенн и Дэвида Дэнкса в Журнале медицинской генетики в 1979 году. и с тех пор стали стандартными терминами среди врачей, пациентов и исследователей. Современные генетические типы (с номерами больше IV) вошли в употребление, поскольку с момента открытия первой из них Роем Морелло и др. было обнаружено все больше и больше рецессивно наследуемых форм ОИ. в 2006 году. В 2010 году Международная номенклатурная группа конституциональных нарушений скелета (INCDS) «освободила» типы Силленс от молекулярной референции , согласившись на их новую клиническую роль после того, что для них стало «неожиданным» увеличением числа генетических причин ОИ.

В статье для Ежегодного обзора генетики в 2012 году д-р. Питер Байерс и Шона М. Пайотт посетовали, как расширение числа типов за счет включения генетических типов создало систему, которая « росла, как Топси ». Они предполагают, что действительно может оказаться невозможным создать систему, которая была бы полезна для клиницистов и точно описывала бы генетическую причину ОИ человека, при этом попытки всегда отдают приоритет одному использованию в ущерб другому.

Общество и культура

Смотрите также: Список людей с несовершенным остеогенезом и несовершенным остеогенезом в популярной культуре

Было проведено множество медицинских исследований причин несовершенного остеогенеза, которые принесли пользу не только людям с ОИ, но и медицине в целом; За десять лет с 2006 по 2016 год многочисленные открытия рецессивных генных мутаций, не связанных с коллагеном, которые до сих пор приводят к клиническим признакам ОИ у тех, у кого они есть, привели к многочисленным прорывам в медицинском понимании процесса здорового развития костей. .

Другие животные

У собак ОИ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то есть страдают собаки с двумя копиями аллеля. Многие племенные организации и ветеринары предлагают тесты на НО, чтобы определить, является ли собака носителем НО. Чтобы предотвратить ОИ, собак, гетерозиготных по ОИ, следует сводить только с неносителями.

Естественные мутации, вызывающие ОИ, были обнаружены у золотистых ретриверов , такс и биглей . НО также был выявлен у рыбок данио и мышей .

Хотя собаки, мыши, рыбы и люди генетически не идентичны, некоторые из этих животных моделей официально признано, что представляют различные типы ОИ у людей. Например, у гомозиготных мышей oim / oim наблюдаются спонтанные переломы костей, небольшой размер тела и кифоз, что делает их моделью НО типа III. При этом гетерозиготная oim ^/+ мыши выглядят нормальными, но их кости немного слабее, чем у диких мышей, что делает их моделью ОИ типа I. Как и при НО человека, расположение мутировавшего гена влияет на тяжесть возникающего заболевания: мышь G859C Col1a1 является моделью НО типа II, поскольку все пораженные мыши умирают в перинатальном периоде.

Тестирование на животных на идентифицированных моделях животных может привести к разработке лечения ОИ у людей.

Внешние ссылки

• «Обзор несовершенного остеогенеза» . NIH Остеопороз и связанные с ним заболевания костей — Национальный ресурсный центр . Национальные институты здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб США. 8 мая 2023 г.