Транскрипционный фактор Sp7
| СП7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SP7 , OI11, OI12, OSX, osterix, транскрипционный фактор Sp7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606633 ; МГИ : 2153568 ; Гомологен : 15607 ; Генные карты : SP7 ; ОМА : SP7 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор транскрипции Sp7 , также называемый остериксом (Osx), представляет собой белок , который у человека кодируется SP7 геном . [5] Он является членом семейства Sp -факторов транскрипции с цинковыми пальцами. [5] Он высоко консервативен среди видов костеобразующих позвоночных. [6] [7] Он играет важную роль, наряду с Runx2 и Dlx5, в управлении дифференцировкой мезенхимальных клеток-предшественников в остеобласты и, в конечном итоге, в остеоциты . [8] Sp7 также играет регуляторную роль, ингибируя дифференцировку хондроцитов , поддерживая баланс между дифференцировкой мезенхимальных клеток-предшественников в оссифицированную кость или хрящ. [9] Мутации этого гена связаны с множественными дисфункциональными фенотипами костей у позвоночных. В ходе разработки модель эмбриона мыши с нокаутом экспрессии Sp7 не имела формирования костной ткани. [5] Благодаря исследованиям GWAS локус Sp7 у людей оказался тесно связан с плотностью костной массы. [10] Кроме того, существуют значительные генетические доказательства его роли в таких заболеваниях, как несовершенный остеогенез (НО). [11]
Генетика
[ редактировать ]У людей Sp7 картирован на 12q13.13. Он имеет 78% гомологию с другим членом семейства Sp, Sp1 , особенно в областях, которые кодируют три ДНК-связывающих цинковых пальца типа Cys-2 His-2 . [12] Sp7 состоит из трех экзонов, первые два из которых альтернативно сплайсированы, кодируя изоформу из 431 остатка и укороченную на аминоконце изоформу короткого белка из 413 остатков. [13]
Исследование GWAS показало, что плотность костной массы (МПК) связана с локусом Sp7. Анализ взрослых и детей с низкой или высокой МПК показал, что несколько распространенных вариантов SNP в области 12q13 находились в области неравновесия по сцеплению. [10]
Транскрипционный путь
[ редактировать ]Существует два основных пути, которые вызывают индукцию экспрессии гена Sp7/Osx. Msx2 индуцирует Sp7 напрямую, тогда как костный морфогенетический белок 2 (BMP2) индуцирует его опосредованно через Dlx5 или Runx2 . [8] Как только экспрессия Sp7 запускается, она индуцирует экспрессию множества генов зрелых остеобластов, таких как Col1a1 , остеонектин , остеопонтин и костный сиалопротеин , которые необходимы для продуктивных остеобластов во время создания окостеневшей кости. [6]
Негативная регуляция этого пути осуществляется через p53 , микроРНК и воспалительный путь TNF . [8] Нарушение регуляции пути TNF, блокирующее соответствующий рост костей остеобластами, является частичной причиной аномальной деградации кости, наблюдаемой при остеопорозе или ревматоидном артрите. [14]
Механизм действия
[ редактировать ]Точные механизмы действия Sp7/Osterix в настоящее время являются предметом споров, а полная структура белка еще не выяснена. Будучи фактором транскрипции с цинковыми пальцами, его относительно высокая гомология с Sp1 , по-видимому, указывает на то, что он может действовать сходным образом во время процессов регуляции генов. Предыдущие исследования, проведенные на Sp1, показали, что Sp1 использует в своей структуре ДНК-связывающие домены с цинковыми пальцами для прямого связывания с богатой GC областью генома, известной как GC-бокс . [15] создавая последующие регулирующие эффекты. Существует ряд исследований, подтверждающих, что этот механизм применим и к Sp7. [16] однако другие исследователи не смогли воспроизвести привязку блока GC, наблюдаемую в Sp1, при взгляде на Sp7. [17] [18] Другим предполагаемым механизмом действия является непрямая регуляция генов посредством белка, известного как фактор транскрипции гомеобокса Dlx5 . Это вполне правдоподобно, поскольку Dlx5 имеет гораздо более высокое сродство к регуляторным областям гена, богатым AT, чем Sp7, как было показано, имеет к GC-боксу. [17] тем самым обеспечивая альтернативную методологию, с помощью которой может осуществляться регулирование.
Методы масс-спектрометрии и протеомики показали, что Sp7 также взаимодействует с РНК-хеликазой А и, возможно, отрицательно регулируется RIOX1 , что свидетельствует о регуляторных механизмах, выходящих за рамки парадигмы GC-бокса.
Функция
[ редактировать ]Sp7 действует как главный регулятор формирования кости как во время эмбрионального развития, так и во время поддержания гомеостатического состояния костей во взрослом возрасте.
Во время разработки
[ редактировать ]
В развивающемся организме Sp7 служит одним из важнейших регуляторов формирования костей. Созданию окостеневшей кости предшествует дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в хондроциты и превращение некоторых из этих хондроцитов в хрящи. Определенные популяции этого исходного хряща служат матрицей для костных клеток в процессе скелетогенеза. [20]
Эмбрионы мышей с нулевым Sp7/Osx демонстрировали тяжелый фенотип, при котором имелись непораженные хондроциты и хрящи, но абсолютно не формировалась костная ткань. [5] Удаление генов Sp7 также приводило к снижению экспрессии различных других специфичных для остеоцитов маркеров, таких как: Sost, Dkk1 , Dmp1 и Phe. [21] Тесная связь между Sp7/Osx и Runx2 также была продемонстрирована в этом конкретном эксперименте, поскольку фенотип кости с нокаутом Sp7 очень напоминал фенотип кости с нокаутом Runx2, а дальнейшие эксперименты доказали, что Sp7 находится ниже Runx2 и очень тесно связан с ним. [8] Важным выводом этой конкретной серии экспериментов стала очевидная регуляторная роль Sp7 в процессе принятия решения мезенхимальными стволовыми клетками о переходе от их исходных высокоположительных по Sox9 остеопрогениторов либо в кость, либо в хрящ. Без устойчивой экспрессии Sp7 клетки-предшественники идут по пути превращения в хондроциты и, в конечном итоге, в хрящ, а не в окостеневшую кость.
У взрослых организмов
[ редактировать ]Вне контекста развития у взрослых мышей абляция Sp7 приводила к отсутствию формирования новой кости, крайне неравномерному накоплению хряща под пластинкой роста и дефектам созревания и функциональности остеоцитов. [21] Другие исследования показали, что условный нокаут Sp7 у остеобластов взрослых мышей приводил к остеопении в позвонках животных, проблемам с обменом костной ткани и большей пористости кортикальной внешней поверхности длинных костей тела. [22] Наблюдение противоположного эффекта — сверхпролиферации остеобластов Sp7+ — еще раз подтверждает важные регуляторные эффекты Sp7 у позвоночных. Мутация в гомологе Sp7 у рыбок данио вызвала серьезные черепно-лицевые нарушения у созревающих организмов, оставив при этом остальную часть скелета практически незатронутой. Вместо нормального рисунка швов вдоль развивающегося черепа у пораженных организмов наблюдалась мозаика участков, где формирование кости начиналось, но не завершалось. Это привело к появлению множества мелких костей неправильной формы вместо нормальных гладких лобных и теменных костей. Эти фенотипические сдвиги соответствовали сверхпролиферации предшественников остеобластов Runx2+, что указывает на то, что наблюдаемый фенотип был связан с обилием сайтов инициации пролиферации кости, создающих множество псевдошвов . [19]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Несовершенный остеогенез
[ редактировать ]Наиболее ярким примером роли Sp7 в заболеваниях человека является рецессивный несовершенный остеогенез (НО), который представляет собой заболевание, связанное с коллагеном I типа, которое вызывает гетерогенный набор симптомов, связанных с костями, которые могут варьироваться от легких до очень тяжелых. Обычно это заболевание вызвано мутациями Col1a1 или Col1a2 , которые являются регуляторами роста коллагена. Мутации, вызывающие ОИ, в этих генах коллагена обычно наследуются по аутосомно-доминантному типу. Тем не менее, недавно был зарегистрирован случай пациента с рецессивным ОИ с документально подтвержденной мутацией сдвига рамки считывания в Sp7/Osx в качестве этиологической причины заболевания. [11] У этого пациента наблюдались аномальные переломы костей после относительно легких травм и заметное замедление развития моторики, ему потребовалась помощь, чтобы стоять в возрасте 6 лет, и он не мог ходить в 8 лет из-за выраженного искривления рук и ног. Это обеспечивает прямую связь между геном Sp7 и фенотипом заболевания НО.
Остеопороз
[ редактировать ]Исследования GWAS показали связь между плотностью костной массы (МПК) взрослых и юношей и локусом Sp7 у людей. Хотя низкая МПК является хорошим индикатором предрасположенности к остеопорозу у взрослых, объем информации, доступной в настоящее время в результате этих исследований, не позволяет установить прямую корреляцию между остеопорозом и Sp7. [10] Аномальная экспрессия воспалительных цитокинов, таких как TNF-α , присутствующая при остеопорозе, может оказывать вредное воздействие на экспрессию Sp7. [14]
Ревматоидный артрит
[ редактировать ]Адипонектин представляет собой белковый гормон, активность которого повышается при патологии ревматоидного артрита, вызывая высвобождение воспалительных цитокинов и усиливая разрушение костного матрикса. Было показано, что в первичных культурах клеток человека Sp7 ингибируется адипонектином, что способствует подавлению образования окостеневшей кости. [23] Эти данные дополнительно подтверждаются другим исследованием, в котором было показано, что воспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, подавляют экспрессию гена Sp7 в первичных мезенхимальных стволовых клетках мышей в культуре. [24] Эти исследования, по-видимому, указывают на то, что воспалительная среда вредна для образования окостеневшей кости. [14]
Восстановление перелома кости
[ редактировать ]Ускоренное заживление переломов костей было обнаружено, когда исследователи имплантировали клетки стромы костного мозга, сверхэкспрессирующие Sp7, в место перелома кости. Было обнаружено, что механизм, с помощью которого экспрессия Sp7 ускоряет заживление костей, заключается в запуске формирования новой кости путем стимулирования соседних клеток к экспрессии генов, характерных для костных предшественников. [25] Аналогичным механизмом восстановления кости является интеграция зубных имплантатов в альвеолярную кость , поскольку установка этих имплантатов вызывает повреждение кости, которое необходимо залечить, прежде чем имплантат будет успешно интегрирован. [26] Исследователи показали, что когда стромальные клетки костного мозга подвергаются воздействию искусственно повышенных уровней Sp7/Osx, у мышей с зубными имплантатами наблюдаются лучшие результаты за счет стимулирования здоровой регенерации костей. [27]
Лечение остеосаркомы
[ редактировать ]Общая экспрессия Sp7 снижается в клеточных линиях остеосаркомы мыши и человека по сравнению с эндогенными остеобластами, и это снижение экспрессии коррелирует с метастатическим потенциалом. Трансфекция гена SP7 в клеточную линию остеосаркомы мыши для создания более высоких уровней экспрессии снижает общую злокачественность in vitro и снижает частоту возникновения опухолей, объем опухоли и метастазирование в легкие, когда клетки вводили мышам. Также было обнаружено, что экспрессия Sp7 уменьшает разрушение костей саркомой, вероятно, за счет дополнения нормальных регуляторных путей, контролирующих остеобласты и остеоциты. [28]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170374 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000060284 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и Накашима К., Чжоу X, Кункель Г., Чжан З., Дэн Дж.М., Берингер Р.Р., де Кромбрюге Б. (январь 2002 г.). «Новый транскрипционный фактор osterix, содержащий цинковые пальцы, необходим для дифференцировки остеобластов и формирования костей» . Клетка . 108 (1): 17–29. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00622-5 . ПМИД 11792318 . S2CID 14030684 .
- ^ Jump up to: а б Ренн Дж., Винклер С. (январь 2009 г.). «Трансгенная медака Osterix-mCherry для визуализации костеобразования in vivo» . Динамика развития . 238 (1): 241–8. дои : 10.1002/dvdy.21836 . ПМИД 19097055 . S2CID 34497572 .
- ^ ДеЛорье А., Имс Б.Ф., Бланко-Санчес Б., Пэн Г., Хе Х, Шварц М.Э. и др. (август 2010 г.). «Рыбка данио sp7:EGFP: трансгенный препарат для изучения образования ушных пузырьков, скелетогенеза и регенерации костей» . Бытие . 48 (8): 505–11. дои : 10.1002/dvg.20639 . ПМЦ 2926247 . ПМИД 20506187 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Синха К.М., Чжоу X (май 2013 г.). «Генетический и молекулярный контроль остерикса в формировании скелета» . Журнал клеточной биохимии . 114 (5): 975–84. дои : 10.1002/jcb.24439 . ПМЦ 3725781 . ПМИД 23225263 .
- ^ Кабак Л.А., Сунг Д., Наик А., Смит Н., Шварц Э.М., О'Киф Р.Дж. и др. (январь 2008 г.). «Osterix/Sp7 регулирует эндохондральное окостенение, опосредованное мезенхимальными стволовыми клетками». Журнал клеточной физиологии . 214 (1): 173–82. дои : 10.1002/jcp.21176 . ПМИД 17579353 . S2CID 39244842 .
- ^ Jump up to: а б с Тимпсон Н.Дж., Тобиас Дж.Х., Ричардс Дж.Б., Соранзо Н., Дункан Э.Л., Симс А.М. и др. (апрель 2009 г.). «Распространенные варианты в области вокруг Остерикса связаны с минеральной плотностью костей и ростом в детстве» . Молекулярная генетика человека . 18 (8): 1510–7. дои : 10.1093/hmg/ddp052 . ПМК 2664147 . ПМИД 19181680 .
- ^ Jump up to: а б Лапунцина П., Аглан М., Темтами С., Капаррос-Мартин Х.А., Валенсия М., Летон Р. и др. (июль 2010 г.). «Идентификация мутации сдвига рамки считывания у Остерикса у пациента с рецессивным несовершенным остеогенезом» . Американский журнал генетики человека . 87 (1): 110–4. дои : 10.1016/j.ajhg.2010.05.016 . ПМЦ 2896769 . ПМИД 20579626 .
- ^ Гао Ю, Чжон А, Нуркейхани Х, Кобаяши Х, Гансс Б (октябрь 2004 г.). «Молекулярное клонирование, структура, экспрессия и хромосомная локализация человеческого гена Osterix (SP7)». Джин . 341 : 101–10. дои : 10.1016/j.gene.2004.05.026 . ПМИД 15474293 .
- ^ Милона М.А., Гоф Дж.Э., Эдгар А.Дж. (ноябрь 2003 г.). «Экспрессия альтернативно сплайсированных изоформ человеческого Sp7 в остеобластоподобных клетках» . БМК Геномика . 4 (1): 43. дои : 10.1186/1471-2164-4-43 . ПМК 280673 . ПМИД 14604442 .
- ^ Jump up to: а б с Гилберт Л., Хе Х, Фармер П., Боден С., Козловски М., Рубин Дж., Нанес М.С. (ноябрь 2000 г.). «Ингибирование дифференцировки остеобластов фактором некроза опухоли-альфа» . Эндокринология . 141 (11): 3956–64. дои : 10.1210/endo.141.11.7739 . ПМИД 11089525 .
- ^ Кадонага Дж. Т., Джонс К. А., Тиан Р. (январь 1986 г.). «Промотор-специфическая активация транскрипции РНК-полимеразы II с помощью Sp1». Тенденции биохимических наук . 11 (1): 20–23. дои : 10.1016/0968-0004(86)90226-4 . ISSN 0968-0004 .
- ^ Чжан С., Тан В., Ли Ю (21 ноября 2012 г.). «Матричная металлопротеиназа 13 (MMP13) является прямой мишенью специфичного для остеобластов транскрипционного фактора osterix (Osx) в остеобластах» . ПЛОС ОДИН . 7 (11): е50525. Бибкод : 2012PLoSO...750525Z . дои : 10.1371/journal.pone.0050525 . ПМК 3503972 . ПМИД 23185634 .
- ^ Jump up to: а б Ходжо Х., Охба С., Хе X, Лай Л.П., МакМахон А.П. (май 2016 г.). «Sp7/Osterix применяется только у костеобразующих позвоночных, где он действует как кофактор Dlx в спецификации остеобластов» . Развивающая клетка . 37 (3): 238–53. дои : 10.1016/j.devcel.2016.04.002 . ПМЦ 4964983 . ПМИД 27134141 .
- ^ Хекматнежад Б., Готье С., Сен-Арно Р. (август 2013 г.). «Контроль экспрессии Fiat (фактора, ингибирующего транскрипцию, опосредованную ATF4) с помощью факторов транскрипции семейства Sp в остеобластах». Журнал клеточной биохимии . 114 (8): 1863–70. дои : 10.1002/jcb.24528 . ПМИД 23463631 . S2CID 10886147 .
- ^ Jump up to: а б Каге Э., Рой П., Асселин Г., Ху Дж., Симонет Дж., Стэнли А., Альбертсон С., Фишер С. (май 2016 г.). «Osterix/Sp7 ограничивает места залегания костей черепа и необходим для формирования швов» . Биология развития . 413 (2): 160–72. дои : 10.1016/j.ydbio.2016.03.011 . ПМЦ 5469377 . ПМИД 26992365 .
- ^ Кроненберг HM (май 2003 г.). «Регуляция развития пластинки роста». Природа . 423 (6937): 332–6. Бибкод : 2003Natur.423..332K . дои : 10.1038/nature01657 . ПМИД 12748651 . S2CID 4428064 .
- ^ Jump up to: а б Чжоу X, Чжан Z, Фэн JQ, Дусевич ВМ, Синха К, Чжан Х и др. (июль 2010 г.). «Множественные функции Остерикса необходимы для роста костей и гомеостаза у постнатальных мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (29): 12919–24. Бибкод : 2010PNAS..10712919Z . дои : 10.1073/pnas.0912855107 . ПМК 2919908 . ПМИД 20615976 .
- ^ Пэк В.Ю., Ли М.А., Юнг Дж.В., Ким С.Ю., Акияма Х., де Кромбрюгге Б., Ким Дж.Э. (июнь 2009 г.). «Положительная регуляция формирования кости у взрослых с помощью специфичного для остеобластов транскрипционного фактора osterix» . Журнал исследований костей и минералов . 24 (6): 1055–65. дои : 10.1359/jbmr.081248 . ПМК 4020416 . ПМИД 19113927 .
- ^ Крумбхольц Г., Юнкер С., Мейер Ф.М., Рикерт М., Штайнмейер Дж., Рехарт С. и др. (май 2017 г.). «Ответ остеобластов и остеокластов человека при ревматоидном артрите на адипонектин». Клиническая и экспериментальная ревматология . 35 (3): 406–414. ПМИД 28079506 .
- ^ Лейси, округ Колумбия, Симмонс П.Дж., Грейвс С.Э., Гамильтон Дж.А. (июнь 2009 г.). «Провоспалительные цитокины ингибируют остеогенную дифференцировку стволовых клеток: значение для восстановления костей во время воспаления» . Остеоартрит и хрящ . 17 (6): 735–42. дои : 10.1016/j.joca.2008.11.011 . ПМИД 19136283 .
- ^ Ту Ц, Вальверде П., Ли С., Чжан Дж., Ян П., Чен Дж. (октябрь 2007 г.). «Сверхэкспрессия Osterix в мезенхимальных стволовых клетках стимулирует заживление дефектов критического размера в кости черепа мышей» . Тканевая инженерия . 13 (10): 2431–40. дои : 10.1089/ten.2006.0406 . ПМЦ 2835465 . ПМИД 17630878 .
- ^ Ту Кью, Вальверде П., Чен Дж. (март 2006 г.). «Остерикс усиливает пролиферацию и остеогенный потенциал стромальных клеток костного мозга» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 341 (4): 1257–65. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.01.092 . ПМЦ 2831616 . ПМИД 16466699 .
- ^ Сюй Б., Чжан Дж., Брюэр Э., Ту Q, Ю Л., Тан Дж. и др. (ноябрь 2009 г.). «Остерикс улучшает остеоинтеграцию имплантатов, связанную с BMSC» . Журнал стоматологических исследований . 88 (11): 1003–7. дои : 10.1177/0022034509346928 . ПМЦ 2831612 . ПМИД 19828887 .
- ^ Цао Ю, Чжоу З, де Кромбрюг Б, Накашима К, Гуань Х, Дуань Х и др. (февраль 2005 г.). «Остерикс, транскрипционный фактор дифференцировки остеобластов, опосредует противоопухолевую активность при остеосаркоме мышей» . Исследования рака . 65 (4): 1124–8. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2128 . ПМИД 15734992 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Гронтос С., Чен С., Ван Сай, Роби П.Г., Ши С. (апрель 2003 г.). «Теломераза ускоряет остеогенез стромальных стволовых клеток костного мозга за счет активации CBFA1, остерикса и остеокальцина» . Журнал исследований костей и минералов . 18 (4): 716–22. дои : 10.1359/jbmr.2003.18.4.716 . ПМИД 12674332 . S2CID 19944557 .
- Моршек С (февраль 2006 г.). «Экспрессия генов runx2, Osterix, c-fos, DLX-3, DLX-5 и MSX-2 в клетках зубных фолликулов во время остеогенной дифференцировки in vitro». Кальцифицированная ткань International . 78 (2): 98–102. дои : 10.1007/s00223-005-0146-0 . ПМИД 16467978 . S2CID 7621703 .
- Ву Л, Ву Ю, Линь Ю, Цзин В, Не Икс, Цяо Дж, Лю Л, Тан В, Тянь В (июль 2007 г.). «Остеогенная дифференцировка стволовых клеток, полученных из жировой ткани, чему способствует сверхэкспрессия остерикса». Молекулярная и клеточная биохимия . 301 (1–2): 83–92. дои : 10.1007/s11010-006-9399-9 . ПМИД 17206379 . S2CID 1130824 .
- Фань Д, Чэнь З, Ван Д, Го Цз, Цян Ц, Шан Ю (июнь 2007 г.). «Остерикс является ключевой мишенью для механических сигналов в клетках желтой грудной связки человека». Журнал клеточной физиологии . 211 (3): 577–84. дои : 10.1002/jcp.21016 . ПМИД 17311298 . S2CID 7095613 .
- Чжэн Л., Иохара К., Исикава М., Инто Т., Такано-Ямамото Т., Мацусита К., Накашима М. (июль 2007 г.). «Runx3 отрицательно регулирует экспрессию Osterix в клетках пульпы зуба» . Биохимический журнал . 405 (1): 69–75. дои : 10.1042/BJ20070104 . ЧВК 1925241 . ПМИД 17352693 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Sp12 + Транскрипция + Фактор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)