Нейрогенин-3
| НЕЙРОГ3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NEUROG3 , Atoh5, Math4B, NGN-3, bHLHa7, ngn3, нейрогенин 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 604882 ; МГИ : 893591 ; Гомологен : 40692 ; Генные карты : NEUROG3 ; ОМА : NEUROG3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нейрогенин-3 (NGN3) — это белок , который у человека кодируется геном Neurog3 .
Нейрогенин-3 представляет собой проэндокринный фактор транскрипции, который является членом основного транскрипционного фактора спираль-петля-спираль (bHLH) и выполняет основную функцию активации транскрипции генов в эндокринных клетках-предшественниках. [5] Это главный регулятор дифференцировки и регенерации островков поджелудочной железы. [6] и функции, направленные на прямое усиление экспрессии транскрипционных факторов, коммитируемых по клону, необходимых для дифференцировки эндокринных клеток-предшественников в каждый из подтипов эндокринных клеток. [6]
Выражение
[ редактировать ]Нейрогенин3 экспрессируется в небольшом проценте клеток развивающейся поджелудочной железы, состоящих из эндокринных клеток-предшественников. [6] Оно выражается в трех стадиях развития и дифференцировки эндокринной части поджелудочной железы. Эти этапы получили название
- Первая или первичная переходная стадия, которая включает в себя формирование и рост примитивного стебля преимущественно недифференцированных эпителиальных клеток поджелудочной железы, происходящих из двух отдельных участков вдоль кишечной трубки, которые позже сливаются, образуя единый орган.
- Вторая переходная стадия, которая представляет собой период, когда происходит большая часть дифференцировки эндокринных клеток, а растущий стебель незафиксированных предшественников поджелудочной железы подвергается ветвящемуся морфогенезу, и, наконец, происходит обширная эндокринная и экзокринная цитодифференцировка.
- Третья переходная стадия, на которой отдельные дифференцированные эндокринные клетки (α, β, δ и PP-клетки) мигрируют из домена клеток-предшественников в ядре развивающейся поджелудочной железы и сливаются в островки Лангерганса. [7] [8] ).
Значение NGN3 в развитии эндокринных клеток подтверждается тем фактом, что дефицит Neurog3 предотвращает образование всех эндокринных клеток поджелудочной железы и кишечника. [9] [10] ). Эктопическая сверхэкспрессия Neurog3 также приводит к снижению эндокринной массы, но по механизму, отличному от механизма дефицита Neurog3 . [11] Сверхэкспрессия Neurog3 в незафиксированном домене предшественников поджелудочной железы индуцирует преждевременную дифференцировку популяции клеток-предшественников в эндокринную линию, эффективно истощая пул мультипотентных клеток-предшественников до их экспансии, что приводит к снижению общей массы эндокринной ткани поджелудочной железы. [6] Эти данные указывают на жесткую регуляцию экспрессии Neurog3 для поддержания надлежащего размера и клеточного состава эндокринной поджелудочной железы.
Генетические мутации нейрогенина 3 часто вызывают неонатальный диабет. [12] и значение нейрогенина 3 также было дополнительно показано с помощью анализа in vitro, где было обнаружено, что нейрогенин 3 необходим для развития зрелых бета-клеток человека из плюрипотентных стволовых клеток. [12]
Роль в развитии ткани поджелудочной железы
[ редактировать ]Нейрогенин-3 необходим для развития эндокринных предшественников поджелудочной железы для четырех типов эндокринных клеток поджелудочной железы, состоящих из островков Лангерганса : α-, β-, δ- и полипептидных (PP) клеток поджелудочной железы, которые продуцируют гормоны глюкагон , инсулин. , соматостатин и PP соответственно. [13]
Клетки, продуцирующие нейрогенин-3, расположены внутри или рядом с протоками поджелудочной железы , которые, как полагают, производят эндокринные предшественники. [14]
В отсутствие Neurogenin-3 экспрессия ISL1 , PAX4 , PAX6 и NeuroD теряется, а эндокринные предшественники отсутствуют в эпителии поджелудочной железы. Отсутствие нейрогенина-3 также приводит к отсутствию инсулина и глюкагона, обычно обнаруживаемых на стадиях E15.5 и E9.5 у эмбрионов мышей. [13]
Ткани, лишенные нейрогенина-3, приводят к аномальному фенотипу экзокринной ткани, почти идентичному фенотипу тканей с потерей экспрессии NeuroD. [15] Этот фенотип состоит из аномальной полярности клеток со случайным расположением ядер и обильным скоплением ацинарных клеток и зимогенных гранул . [13]
Регуляторы транскрипции для развития бета-клеток
[ редактировать ]Факторы транскрипции контролируют экспрессию генов путем взаимодействия с последовательностями энхансеров. Факторы транскрипции гомеобоксный белок 1 поджелудочной железы/двенадцатиперстной кишки ( PDX1 ), нейрогенин-3 (NEUROG3) и гомолог А онкогена мышечно-апоневротической фибросаркомы V-maf ( MAFA ) необходимы для роста и дифференцировки бета-клеток. NEUROG3 управляет дифференцировкой и восстановлением островков и экспрессируется в эндокринных клетках-предшественниках. PDX1 необходим для образования экзокринных и эндокринных клеток поджелудочной железы, особенно бета-клеток. PDX1 также прикрепляется к регуляторным областям, вызывая повышение транскрипции гена инсулина. Аналогичным образом MAFA связывается с энхансерной/промоторной областью гена инсулина и стимулирует выработку инсулина в ответ на глюкозу. PDX1 , NEUROG3 и/или MAFA эффективно использовались для превращения многочисленных типов клеток в клетки, продуцирующие инсулин, in vitro и in vivo, включая экзокринные клетки поджелудочной железы, гепатоциты и плюрипотентные стволовые клетки, в дополнение к их естественной роли в формировании бета-клеток. и созревание. В этой статье мы рассмотрим биологические особенности PDX1 , NEUROG3 и MAFA , [16] а также их применение и ограничения в регенерации бета-клеток. Поиск статей, опубликованных в период с 1990 по 2017 год в PubMed, был использован для поиска первоисточника литературы для этого обзора. Диабет, инсулин, трансдифференцировка, стволовые клетки и регенеративная медицина — все это поисковые фразы.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000122859 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000044312 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Швицгебель В.М., Шил Д.В., Коннерс Дж.Р., Каламарас Дж., Ли Дж.Э., Андерсон Дж.Д. и др. (август 2000 г.). «Экспрессия нейрогенина 3 выявляет популяцию предшественников островковых клеток в поджелудочной железе» . Разработка . 127 (16): 3533–3542. дои : 10.1242/dev.127.16.3533 . ПМИД 10903178 .
- ^ Jump up to: а б с д Руксталис Дж. М., Хабенер Дж. Ф. (1 ноября 2009 г.). «Нейрогенин3: главный регулятор дифференцировки и регенерации островков поджелудочной железы» . Островки . 1 (3): 177–184. дои : 10.4161/isl.1.3.9877 . ПМИД 21099270 . S2CID 30471052 .
- ^ Хабенер Дж. Ф., Кемп Д. М., Томас М. К. (март 2005 г.). «Миниобзор: регуляция транскрипции в развитии поджелудочной железы» . Эндокринология . 146 (3): 1025–1034. дои : 10.1210/en.2004-1576 . ПМИД 15604203 .
- ^ Бонал С., Эррера П.Л. (2008). «Гены, контролирующие онтогенез поджелудочной железы» . Международный журнал биологии развития . 52 (7): 823–835. дои : 10.1387/ijdb.072444cb . ПМИД 18956314 .
- ^ Дженни М., Уль С., Рош С., Дюлюк И., Гильермин В., Гийемо Ф. и др. (декабрь 2002 г.). «Нейрогенин3 по-разному необходим для определения судьбы эндокринных клеток в эпителии кишечника и желудка» . Журнал ЭМБО . 21 (23): 6338–6347. дои : 10.1093/emboj/cdf649 . ПМЦ 136953 . ПМИД 12456641 .
- ^ Ли К.С., Перро Н., Брестелли Дж.Э., Кестнер К.Х. (июнь 2002 г.). «Нейрогенин 3 необходим для правильной спецификации энтероэндокринных клеток желудка и поддержания идентичности эпителиальных клеток желудка» . Гены и развитие . 16 (12): 1488–1497. дои : 10.1101/gad.985002 . ЧВК 186338 . ПМИД 12080087 .
- ^ Апельквист А., Ли Х., Соммер Л., Беатус П., Андерсон DJ, Хонджо Т. и др. (август 1999 г.). «Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Природа . 400 (6747): 877–881. Бибкод : 1999Natur.400..877A . дои : 10.1038/23716 . ПМИД 10476967 . S2CID 4338027 .
- ^ Jump up to: а б Юн Х.Дж., Се Дж., Лю С., Ван В., Наджи А., Ирианто Дж., Ван Ю.Дж. (2021). «Сигнатуры генов эндокринных клеток-предшественников NEUROGENIN3+ в поджелудочной железе человека» . Границы эндокринологии . 12 : 736286. дои : 10.3389/fendo.2021.736286 . ПМЦ 8456125 . ПМИД 34566896 .
- ^ Jump up to: а б с Градволь Г., Дирих А., ЛеМёр М., Гийемо Ф. (февраль 2000 г.). «Нейрогенин3 необходим для развития четырех линий эндокринных клеток поджелудочной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (4): 1607–1611. Бибкод : 2000PNAS...97.1607G . дои : 10.1073/pnas.97.4.1607 . ПМК 26482 . ПМИД 10677506 .
- ^ Пикте Р.Л., Кларк В.Р., Уильямс Р.Х., Раттер В.Дж. (декабрь 1972 г.). «Ультраструктурный анализ развивающейся эмбриональной поджелудочной железы». Биология развития . 29 (4): 436–467. дои : 10.1016/0012-1606(72)90083-8 . ПМИД 4570759 .
- ^ Ная Ф.Дж., Хуан Х.П., Цю Ю, Муто Х., ДеМайо Ф.Дж., Лейтер А.Б., Цай М.Дж. (сентябрь 1997 г.). «Диабет, дефектный морфогенез поджелудочной железы и аномальная энтероэндокринная дифференцировка у мышей с дефицитом BETA2/neuroD» . Гены и развитие . 11 (18): 2323–2334. дои : 10.1101/gad.11.18.2323 . ПМК 316513 . ПМИД 9308961 .
- ^ Чжу Ю, Лю Ц, Чжоу З, Икеда Ю (ноябрь 2017 г.). «PDX1, нейрогенин-3 и MAFA: критические регуляторы транскрипции для развития и регенерации бета-клеток» . Исследования и терапия стволовыми клетками . 8 (1): 240. дои : 10.1186/s13287-017-0694-z . ПМЦ 5667467 . ПМИД 29096722 .