СТАТ5

преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B
преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B
	СТАТ5Б
Идентификаторы
Символ	СТАТ5Б
ген NCBI	6777
HGNC	11367
МОЙ БОГ	604260
RefSeq	НМ_012448
ЮниПрот	P51692
Другие данные
Локус	Хр. 17 q11.2
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5А
преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5А
	СТАТ5А
Идентификаторы
Символ	СТАТ5А
Альт. символы	СТАТ5
ген NCBI	6776
HGNC	11366
МОЙ БОГ	601511
RefSeq	НМ_003152
ЮниПрот	P42229
Другие данные
Локус	Хр. 17 q11.2
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5 ( STAT5 ) относится к двум очень родственным белкам , STAT5A и STAT5B , которые являются частью семичленного STAT семейства белков . Хотя STAT5A и STAT5B кодируются разными генами , белки на 90% идентичны на уровне аминокислот . ^[1] Белки STAT5 участвуют в цитозольной передаче сигналов и опосредуют экспрессию специфических генов. ^[2] Было показано, что аберрантная активность STAT5 тесно связана с широким спектром раковых заболеваний человека . ^[3] и подавление этой аномальной активности является областью активных исследований в области медицинской химии . ^[4]

Активация и функции

Чтобы функционировать, белки STAT5 сначала должны быть активированы. Эту активацию осуществляют киназы , связанные с трансмембранными рецепторами : ^[3]

Лиганды, связывающиеся с этими трансмембранными рецепторами снаружи клетки, активируют киназы;
Стимулированные киназы добавляют фосфатную группу к определенному остатку тирозина на рецепторе;
STAT5 затем связывается с этими фосфорилированными тирозинами, используя их домен SH2 (домены STAT показаны ниже) ;
Связанный STAT5 затем фосфорилируется киназой, причем фосфорилирование происходит по определенным остаткам тирозина на С-конце белка;
Фосфорилирование приводит к диссоциации STAT5 от рецептора;
Фосфорилированный STAT5 в конечном итоге образует либо гомодимеры STAT5-STAT5, либо гетеродимеры STAT5-STATX с другими белками STAT. Домены SH2 белков STAT5 снова используются для этой димеризации. STAT5 также может образовывать гомо-тетрамеры, обычно совместно с гистон-метилтрансферазой EZH2 , и действовать как репрессор транскрипции. ^[5]

В пути активации, показанном слева, участвующим лигандом является цитокин , а специфической киназой, участвующей в активации, является JAK . Димеризованный STAT5 представляет собой активную форму белка, готовую к транслокации в ядро .

Попадая в ядро, димеры связываются с ответными элементами STAT5 , индуцируя транскрипцию определенных наборов генов. Повышение регуляции экспрессии генов димерами STAT5 наблюдалось для генов, отвечающих за: ^[2]

Контролируемый рост и деление клеток или пролиферация клеток
Запрограммированная гибель клеток или апоптоз
Специализация клеток, или дифференциация и
Воспаление .

Однако активированные димеры STAT5 недолговечны, и димеры подвергаются быстрой дезактивации. Деактивация может осуществляться прямым путем, удаляя фосфатные группы с помощью фосфатаз , например, таких как PIAS или SHP-2, или непрямым путем, который включает снижение передачи сигналов цитокинов. ^[6]

STAT5 и рак

Было обнаружено, что STAT5 конститутивно фосфорилируется в раковых клетках. ^[4] подразумевая, что белок всегда присутствует в своей активной форме. Эта постоянная активация вызвана либо мутациями , либо аберрантной экспрессией клеточных сигналов, что приводит к плохой регуляции или полному отсутствию контроля активации транскрипции генов , на которые влияет STAT5. Это приводит к постоянной и повышенной экспрессии этих генов. Например, мутации могут привести к усилению экспрессии антиапоптотических генов, продукты которых активно предотвращают гибель клеток. Постоянное присутствие этих продуктов сохраняет клетку, несмотря на то, что она стала раковой, что в конечном итоге приводит к ее озлокачествлению .

Подходы к лечению

Попытки лечения раковых клеток конститутивно фосфорилированным STAT5 включали как косвенное, так и прямое ингибирование активности STAT5. Несмотря на то, что в области непрямого ингибирования было проделано больше медицинских исследований, этот подход может привести к увеличению токсичности в клетках, а также может привести к неспецифическим эффектам, оба из которых лучше устраняются прямым ингибированием. ^[4]

Непрямое ингибирование нацелено на киназы, связанные со STAT5, или на протеазы, которые осуществляют терминальное усечение белков. Различные ингибиторы были разработаны для воздействия на разные киназы:

Ингибирование BCR/ABl лежит в основе действия таких препаратов, как иматиниб. ^[7]
Ингибирование FLT3 осуществляется такими препаратами, как лестауртиниб. ^[8]
Ингибирование JAK2 осуществляется препаратом CYT387 , который успешно прошел доклинические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания. ^[9]

Домены белков STAT

Для прямого ингибирования активности STAT5 используются низкомолекулярные ингибиторы, которые предотвращают правильное связывание STAT5 с ДНК или правильную димеризацию. Ингибирование связывания ДНК использует интерференцию РНК . ^[10] антисмысловой олигодезоксинуклеотид, ^[10] и короткая шпилька РНК . ^[11] С другой стороны, ингибирование правильной димеризации достигается за счет использования небольших молекул, нацеленных на домен SH2. Недавняя работа по разработке лекарств в последней области оказалась особенно эффективной. ^[12]

Ссылки

^ Гримли П.М., Донг Ф., Руй Х. (июнь 1999 г.). «Stat5a и Stat5b: разнояйцевые близнецы сигнальной трансдукции и активации транскрипции». Цитокиновый фактор роста Rev. 10 (2): 131–57. дои : 10.1016/S1359-6101(99)00011-8 . ПМИД 10743504 .
^ Jump up to: ^а ^б Носака Т., Кавасима Т., Мисава К., Икута К., Муи А.Л., Китамура Т. (сентябрь 1999 г.). «STAT5 как молекулярный регулятор пролиферации, дифференцировки и апоптоза в гемопоэтических клетках» . ЭМБО Дж . 18 (17): 4754–65. дои : 10.1093/emboj/18.17.4754 . ПМЦ 1171548 . ПМИД 10469654 .
^ Jump up to: ^а ^б Тан С.Х., Невалайнен М.Т. (июнь 2008 г.). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5A/B при раке простаты и молочной железы» (PDF) . Эндокр. Отн. Рак . 15 (2): 367–90. дои : 10.1677/ERC-08-0013 . ПМК 6036917 . ПМИД 18508994 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Кумарасвами А.А., Тодич А., Ресетка Д., Минден М.Д., Ганнинг П.Т. (январь 2012 г.). «Ингибиторы передачи сигналов белка Stat5». МедХимКомм . 3 (1): 22–27. дои : 10.1039/C1MD00175B .
^ Мандал М., Пауэрс С.Е., Майеншайн-Клайн М., Бартом Э.Т., Хэмел К.М., Ки Б.Л., Диннер А.Р., Кларк М.Р. (декабрь 2011 г.). «Эпигенетическая репрессия локуса Igk посредством STAT5-опосредованного рекрутирования гистон-метилтрансферазы Ezh2» . Нат. Иммунол . 12 (12): 1212–20. дои : 10.1038/ni.2136 . ПМК 3233979 . ПМИД 22037603 .
^ Шуай К., Халперн Дж., Тен Хоев Дж., Рао Х., Сойерс К.Л. (июль 1996 г.). «Конститутивная активация STAT5 онкогеном BCR-ABL при хроническом миелолейкозе». Онкоген . 13 (2): 247–54. ПМИД 8710363 .
^ Друкер Б.Дж., Тамура С., Бухдангер Э., Оно С., Сигал Г.М., Фаннинг С., Циммерманн Дж., Лайдон Н.Б. (май 1996 г.). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток». Нат. Мед . 2 (5): 561–6. дои : 10.1038/nm0596-561 . ПМИД 8616716 . S2CID 36102747 .
^ Левис М., Аллебах Дж., Цзе К.Ф., Чжэн Р., Болдуин Б.Р., Смит Б.Д., Джонс-Болин С., Руджери Б., Дионн К., Смолл Д. (июнь 2002 г.). «Ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FLT3, цитотоксичен для клеток лейкемии in vitro и in vivo» . Кровь . 99 (11): 3885–91. дои : 10.1182/blood.V99.11.3885 . ПМИД 12010785 .
^ Парданани А., Лашо Т., Смит Г., Бернс С.Дж., Фантино Э., Теффери А. (август 2009 г.). «CYT387, селективный ингибитор JAK1/JAK2: оценка селективности киназы in vitro и доклинические исследования с использованием клеточных линий и первичных клеток пациентов с истинной полицитемией» . Лейкемия . 23 (8): 1441–5. дои : 10.1038/leu.2009.50 . ПМИД 19295546 .
^ Jump up to: ^а ^б Бехбод Ф., Надь З.С., Степковски С.М., Каррас Дж., Джонсон С.Р., Джарвис В.Д., Киркен Р.А. (октябрь 2003 г.). «Специфическое ингибирование Stat5a/b способствует апоптозу IL-2-чувствительных первичных и опухолевых лимфоидных клеток» (PDF) . Дж. Иммунол . 171 (8): 3919–27. дои : 10.4049/jimmunol.171.8.3919 . ПМИД 14530308 . S2CID 7713780 .
^ Клосек С.К., Накаширо К., Хара С., Года Х., Хамакава Х. (октябрь 2008 г.). «Stat3 как молекулярная мишень в лечении плоскоклеточного рака полости рта с помощью РНК-интерференции» . Онкол. Представитель . 20 (4): 873–8. дои : 10.3892/or_00000085 . ПМИД 18813829 .
^ Пейдж Б.Д., Хури Х., Лайстер Р.К., Флетчер С., Веллозо М., Манзоли А., Юэ П., Терксон Дж., Минден М.Д., Ганнинг П.Т. (февраль 2012 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы домена STAT5-SH2 проявляют мощную противолейкемическую активность». Дж. Мед. Хим . 55 (3): 1047–55. дои : 10.1021/jm200720n . ПМИД 22148584 .

[pmid10743504-1] Гримли П.М., Донг Ф., Руй Х. (июнь 1999 г.). «Stat5a и Stat5b: разнояйцевые близнецы сигнальной трансдукции и активации транскрипции». Цитокиновый фактор роста Rev. 10 (2): 131–57. дои : 10.1016/S1359-6101(99)00011-8 . ПМИД 10743504 .

[Nosaka_1999-2] Jump up to: ^а ^б Носака Т., Кавасима Т., Мисава К., Икута К., Муи А.Л., Китамура Т. (сентябрь 1999 г.). «STAT5 как молекулярный регулятор пролиферации, дифференцировки и апоптоза в гемопоэтических клетках» . ЭМБО Дж . 18 (17): 4754–65. дои : 10.1093/emboj/18.17.4754 . ПМЦ 1171548 . ПМИД 10469654 .

[Tan_2008-3] Jump up to: ^а ^б Тан С.Х., Невалайнен М.Т. (июнь 2008 г.). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5A/B при раке простаты и молочной железы» (PDF) . Эндокр. Отн. Рак . 15 (2): 367–90. дои : 10.1677/ERC-08-0013 . ПМК 6036917 . ПМИД 18508994 .

[Cumaraswamy_2012-4] Jump up to: ^а ^б ^с Кумарасвами А.А., Тодич А., Ресетка Д., Минден М.Д., Ганнинг П.Т. (январь 2012 г.). «Ингибиторы передачи сигналов белка Stat5». МедХимКомм . 3 (1): 22–27. дои : 10.1039/C1MD00175B .

[pmid22037603-5] Мандал М., Пауэрс С.Е., Майеншайн-Клайн М., Бартом Э.Т., Хэмел К.М., Ки Б.Л., Диннер А.Р., Кларк М.Р. (декабрь 2011 г.). «Эпигенетическая репрессия локуса Igk посредством STAT5-опосредованного рекрутирования гистон-метилтрансферазы Ezh2» . Нат. Иммунол . 12 (12): 1212–20. дои : 10.1038/ni.2136 . ПМК 3233979 . ПМИД 22037603 .

[Shuai_1996-6] Шуай К., Халперн Дж., Тен Хоев Дж., Рао Х., Сойерс К.Л. (июль 1996 г.). «Конститутивная активация STAT5 онкогеном BCR-ABL при хроническом миелолейкозе». Онкоген . 13 (2): 247–54. ПМИД 8710363 .

[Druker_1996-7] Друкер Б.Дж., Тамура С., Бухдангер Э., Оно С., Сигал Г.М., Фаннинг С., Циммерманн Дж., Лайдон Н.Б. (май 1996 г.). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток». Нат. Мед . 2 (5): 561–6. дои : 10.1038/nm0596-561 . ПМИД 8616716 . S2CID 36102747 .

[Levis_2002-8] Левис М., Аллебах Дж., Цзе К.Ф., Чжэн Р., Болдуин Б.Р., Смит Б.Д., Джонс-Болин С., Руджери Б., Дионн К., Смолл Д. (июнь 2002 г.). «Ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FLT3, цитотоксичен для клеток лейкемии in vitro и in vivo» . Кровь . 99 (11): 3885–91. дои : 10.1182/blood.V99.11.3885 . ПМИД 12010785 .

[Pardanani_2009-9] Парданани А., Лашо Т., Смит Г., Бернс С.Дж., Фантино Э., Теффери А. (август 2009 г.). «CYT387, селективный ингибитор JAK1/JAK2: оценка селективности киназы in vitro и доклинические исследования с использованием клеточных линий и первичных клеток пациентов с истинной полицитемией» . Лейкемия . 23 (8): 1441–5. дои : 10.1038/leu.2009.50 . ПМИД 19295546 .

[Behbod_2003-10] Jump up to: ^а ^б Бехбод Ф., Надь З.С., Степковски С.М., Каррас Дж., Джонсон С.Р., Джарвис В.Д., Киркен Р.А. (октябрь 2003 г.). «Специфическое ингибирование Stat5a/b способствует апоптозу IL-2-чувствительных первичных и опухолевых лимфоидных клеток» (PDF) . Дж. Иммунол . 171 (8): 3919–27. дои : 10.4049/jimmunol.171.8.3919 . ПМИД 14530308 . S2CID 7713780 .

[pmid18813829-11] Клосек С.К., Накаширо К., Хара С., Года Х., Хамакава Х. (октябрь 2008 г.). «Stat3 как молекулярная мишень в лечении плоскоклеточного рака полости рта с помощью РНК-интерференции» . Онкол. Представитель . 20 (4): 873–8. дои : 10.3892/or_00000085 . ПМИД 18813829 .

[Page_2012-12] Пейдж Б.Д., Хури Х., Лайстер Р.К., Флетчер С., Веллозо М., Манзоли А., Юэ П., Терксон Дж., Минден М.Д., Ганнинг П.Т. (февраль 2012 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы домена STAT5-SH2 проявляют мощную противолейкемическую активность». Дж. Мед. Хим . 55 (3): 1047–55. дои : 10.1021/jm200720n . ПМИД 22148584 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]