Ядерный рецептор 4А2
| NR4A2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NR4A2 , HZF-3, NOT, NURR1, RNR1, TINUR, член 2 группы А подсемейства 4 ядерных рецепторов | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 601828 ; МГИ : 1352456 ; Гомологен : 4509 ; Генные карты : NR4A2 ; ОМА : NR4A2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ядерный рецептор 4А2 ( NR4A2 ) (член 2 группы А подсемейства ядерных рецепторов 4), также известный как белок 1, родственный ядерному рецептору ( NURR1 ), представляет собой белок , который у людей кодируется NR4A2 геном . [5] NR4A2 является членом семейства рецепторов ядерных внутриклеточных факторов транскрипции .
NR4A2 играет ключевую роль в поддержании дофаминергической системы мозга. [6] Мутации в этом гене связаны с расстройствами, связанными с дофаминергической дисфункцией, включая болезнь Паркинсона и шизофрению . Неправильная регуляция этого гена может быть связана с ревматоидным артритом . Для этого гена были идентифицированы четыре варианта транскрипта, кодирующие четыре различные изоформы. Могут существовать дополнительные альтернативные варианты сплайсинга, но их полноразмерная природа не определена. [7]
Считается, что этот белок имеет решающее значение для развития фенотипа дофамина в среднем мозге, поскольку у мышей без NR4A2 отсутствует экспрессия этого фенотипа. Это дополнительно подтверждается исследованиями, показывающими, что при форсировании экспрессии NR4A2 в наивных клетках-предшественниках происходит полная экспрессия генов дофаминового фенотипа. [8]
Хотя NR4A2 является ключевым белком, необходимы и другие факторы, поскольку исследования показывают, что экспрессия только NR4A2 не может стимулировать экспрессию этого фенотипического гена. Одним из этих предполагаемых факторов является фактор транскрипции крылатой спирали 2 (Foxa2). Исследования показали, что эти два фактора находятся в одной и той же области развивающихся дофаминергических нейронов, оба этих фактора присутствовали для проявления дофаминового фенотипа. [8]
NR4A2 и нарушения развития
[ редактировать ]Мутации NR4A2 связаны с различными нарушениями развития, включая болезнь Паркинсона, шизофрению, маниакальную депрессию и аутизм. Делеции de novo, влияющие на NR4A2, были выявлены у некоторых людей с умственной отсталостью и речевыми нарушениями, некоторые из которых соответствуют критериям DSM-5 для диагностики аутизма. [9]
NR4A2 и воспаление
[ редактировать ]Были проведены исследования роли NR4A2 в воспалении, которые могут предоставить важную информацию при лечении расстройств, вызванных заболеванием дофаминергических нейронов. Воспаление в ЦНС может быть результатом активированной микроглии (аналоги макрофагов центральной нервной системы) и других провоспалительных факторов, таких как бактериальный липополисахарид (ЛПС). ЛПС связывается с toll-подобными рецепторами (TLR), которые индуцируют экспрессию воспалительных генов, стимулируя сигнал-зависимые факторы транскрипции. Чтобы определить, какие клетки являются дофаминергическими, эксперименты измеряли уровень фермента тирозингидроксилазы (TH), который необходим для синтеза дофамина. Было показано, что NR4A2 защищает дофаминергические нейроны от воспаления, вызванного ЛПС, путем снижения экспрессии воспалительных генов в микроглии и астроцитах. Когда короткая шпилька NR4A2 экспрессировалась в микроглии и астроцитах, эти клетки продуцировали медиаторы воспаления, такие как TNFa, NO-синтаза и IL-1β, что подтверждает вывод о том, что снижение NR4A2 способствует воспалению и приводит к гибели клеток дофаминергических нейронов. NR4A2 взаимодействует с комплексом транскрипционных факторов NF-κB-p65 на промоторах воспалительных генов. Однако участие NR4A2 в этих взаимодействиях зависит от других факторов. Для возникновения этих взаимодействий NR4A2 должен быть сумойлирован, а его корегулирующий фактор, киназа гликогенсинтазы 3, должен быть фосфорилирован. Сумолированный NR4A2 рекрутирует CoREST, комплекс, состоящий из нескольких белков, который собирает ферменты, модифицирующие хроматин. Комплекс NR4A2/CoREST ингибирует транскрипцию воспалительных генов. [10]
Структура
[ редактировать ]В одном исследовании было проведено исследование структуры и обнаружено, что NR4A2 содержит не полость для связывания лиганда, а участок, заполненный гидрофобными боковыми цепями. Неполярные аминокислотные остатки корегуляторов NR4A2, SMRT и NCoR, связываются с этим гидрофобным участком. Анализ третичной структуры показал, что связывающая поверхность лигандсвязывающего домена расположена на бороздках 11-й и 12-й альфа-спиралей. Это исследование также обнаружило, что важными структурными компонентами этого гидрофобного участка являются три аминокислотных остатка: F574, F592, L593; мутация любого из этих трех ингибирует активность LBD. [11]
Приложения
[ редактировать ]NR4A2 индуцирует экспрессию тирозингидроксилазы (TH), что в конечном итоге приводит к дифференцировке в дофаминергические нейроны. Было продемонстрировано, что NR4A2 индуцирует дифференцировку клеток-предшественников ЦНС in vitro, но им требуются дополнительные факторы для достижения полной зрелости и дофаминергической дифференцировки. [12] Таким образом, модуляция NR4A2 может быть многообещающей для создания дофаминергических нейронов для исследования болезни Паркинсона, однако имплантация этих индуцированных клеток в качестве терапевтического лечения дала ограниченные результаты.
Нокаут-исследования
[ редактировать ]Исследования показали, что у гетерозиготных мышей, нокаутных по гену NR4A2, наблюдается пониженное высвобождение дофамина. Первоначально это компенсировалось снижением скорости обратного захвата дофамина; однако со временем этот обратный захват не смог компенсировать уменьшенное количество высвобождаемого дофамина. В сочетании с потерей нейронов рецепторов дофамина это может привести к появлению симптомов болезни Паркинсона. [13]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что NR4A2 взаимодействует с:
- Бета-катенин , [14]
- Гипофизарный гомеобокс 3 , [15]
- Рецептор ретиноевой кислоты альфа , [16] и
- Рецептор ретиноевой кислоты бета . [16]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000153234 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026826 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Окабе Т., Такаянаги Р., Имасаки К., Хаджи М., Навата Х., Ватанабэ Т. (апрель 1995 г.). «Клонирование кДНК родственного NGFI-B/nur77 транскрипционного фактора из апоптотической линии Т-клеток человека» . Журнал иммунологии . 154 (8): 3871–3879. дои : 10.4049/jimmunol.154.8.3871 . ПМИД 7706727 . S2CID 36075352 .
- ^ Саккетти П., Карпентье Р., Сегар П., Оливе-Крен С., Лефевр П. (2006). «Множественные сигнальные пути регулируют транскрипционную активность сиротского ядерного рецептора NURR1» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (19): 5515–5527. дои : 10.1093/nar/gkl712 . ПМК 1636490 . ПМИД 17020917 .
- ^ «Ген Энтрез: подсемейство ядерных рецепторов NR4A2 4, группа А, член 2» .
- ^ Jump up to: а б Йи Ш, Хе XB, Ри ЮХ, Пак Ч., Такидзава Т., Накашима К., Ли Ш. (февраль 2014 г.). «Foxa2 действует как коактиватор, усиливающий экспрессию DA-фенотипа, индуцированного Nurr1, посредством эпигенетической регуляции» . Разработка . 141 (4): 761–772. дои : 10.1242/dev.095802 . ПМИД 24496614 . S2CID 16677797 .
- ^ Баржа-Шаапвелд, Леппа, Рейтер. «Ген: NR4a2-» . ГЕН СФАРИ . Проверено 16 января 2023 г.
- ^ Сайджо К., Виннер Б, Карсон К.Т., Кольер Дж.Г., Бойер Л., Розенфельд М.Г. и др. (апрель 2009 г.). «Путь Nurr1/CoREST в микроглии и астроцитах защищает дофаминергические нейроны от гибели, вызванной воспалением» . Клетка . 137 (1): 47–59. дои : 10.1016/j.cell.2009.01.038 . ПМЦ 2754279 . ПМИД 19345186 .
- ^ Кодина А., Бенуа Г., Гуч Дж.Т., Нейхаус Д., Перлманн Т., Швабе Дж.В. (декабрь 2004 г.). «Идентификация новой поверхности взаимодействия корегулятора в лигандсвязывающем домене Nurr1 с использованием ЯМР-следа» . Журнал биологической химии . 279 (51): 53338–53345. дои : 10.1074/jbc.M409096200 . ПМИД 15456745 .
- ^ Ким Дж.И., Ко Х.К., Ли Дж.Й., Чанг М.И., Ким Ю.К., Чунг Х.И. и др. (июнь 2003 г.). «Дифференциация дофаминергических нейронов из эмбриональных нейрональных предшественников крысы путем сверхэкспрессии Nurr1» . Журнал нейрохимии . 85 (6): 1443–1454. дои : 10.1046/j.1471-4159.2003.01780.x . ПМИД 12787064 . S2CID 21991471 .
- ^ Чжан Л., Ле В., Се В., Дэни Дж. А. (май 2012 г.). «Возрастные изменения в передаче сигналов дофамина у мышей с дефицитом Nurr1 как модель болезни Паркинсона» . Нейробиология старения . 33 (5): 1001.e7–1001.16. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2011.03.022 . ПМК 3155628 . ПМИД 21531044 .
- ^ Чжан Л., Цен Л., Цюй С., Вэй Л., Мо М., Фэн Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Повышение активности бета-катенина посредством ингибирования GSK3beta защищает клетки PC12 от токсичности ротенона посредством индукции Nurr1» . ПЛОС ОДИН . 11 (4): e0152931. Бибкод : 2016PLoSO..1152931Z . дои : 10.1371/journal.pone.0152931 . ПМЦ 4821554 . ПМИД 27045591 .
- ^ Джейкобс Ф.М., ван Эрп С., ван дер Линден А.Дж., фон Эртель Л., Бурбах Дж.П., Смидт М.П. (февраль 2009 г.). «Pitx3 усиливает Nurr1 в терминальной дифференцировке дофаминовых нейронов посредством высвобождения репрессии, опосредованной SMRT». Разработка . 136 (4): 531–540. дои : 10.1242/dev.029769 . ПМИД 19144721 . S2CID 5989601 .
- ^ Jump up to: а б Перлманн Т., Янссон Л. (апрель 1995 г.). «Новый путь передачи сигналов витамина А, опосредованный гетеродимеризацией RXR с NGFI-B и NURR1» . Гены и развитие . 9 (7): 769–782. дои : 10.1101/gad.9.7.769 . ПМИД 7705655 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ле В., Аппель С.Х. (февраль 2004 г.). «Мутантные гены, ответственные за болезнь Паркинсона». Современное мнение в фармакологии . 4 (1): 79–84. дои : 10.1016/j.coph.2003.09.005 . ПМИД 15018843 .
- Ведлер Б., Вюстенберг П.В., Науманн Г. (июль 1975 г.). «[Лечение гипертонии при сахарном диабете]». Журнал для всей внутренней медицины и ее приграничных областей . 30 (13): 437–442. ПМИД 4929 .
- Перлманн Т., Янссон Л. (апрель 1995 г.). «Новый путь передачи сигналов витамина А, опосредованный гетеродимеризацией RXR с NGFI-B и NURR1» . Гены и развитие . 9 (7): 769–782. дои : 10.1101/gad.9.7.769 . ПМИД 7705655 .
- Форман Б.М., Умесоно К., Чен Дж., Эванс Р.М. (май 1995 г.). «Уникальные пути ответа устанавливаются аллостерическими взаимодействиями между ядерными рецепторами гормонов» . Клетка . 81 (4): 541–550. дои : 10.1016/0092-8674(95)90075-6 . ПМИД 7758108 . S2CID 3203590 .
- Магес Х.В., Рильке О., Браво Р., Сенгер Г., Крочек Р.А. (ноябрь 1994 г.). «НЕ, человеческий ген немедленного раннего ответа, тесно связанный с рецептором стероидных/тиреоидных гормонов NAK1/TR3» . Молекулярная эндокринология . 8 (11): 1583–1591. дои : 10.1210/mend.8.11.7877627 . ПМИД 7877627 .
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–174. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–156. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Тории Т., Кавараи Т., Накамура С., Каваками Х. (апрель 1999 г.). «Организация гена сиротского ядерного рецептора человека Nurr1». Джин . 230 (2): 225–232. дои : 10.1016/S0378-1119(99)00064-5 . ПМИД 10216261 .
- Ичиносе Х., Охайе Т., Сузуки Т., Суми-Ичиносе С., Номура Т., Хагино Ю., Нагацу Т. (апрель 1999 г.). «Молекулярное клонирование человеческого гена Nurr1: характеристика человеческого гена и кДНК». Джин . 230 (2): 233–239. дои : 10.1016/S0378-1119(99)00065-7 . ПМИД 10216262 .
- Чен Ю.Х., Цай М.Т., Шоу К.К., Чен Ч. (декабрь 2001 г.). «Анализ мутаций человеческого гена NR4A2, важного гена дофаминергического нейрогенеза среднего мозга, у пациентов с шизофренией». Американский журнал медицинской генетики . 105 (8): 753–757. дои : 10.1002/ajmg.10036 . ПМИД 11803525 .
- Исигуро Х., Окубо Ю., Оцуки Т., Ямакава-Кобаяши К., Аринами Т. (январь 2002 г.). «Анализ мутаций генов бета-рецептора ретиноида X, ядерного рецептора 1 и альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы, при шизофрении и алкогольной зависимости: возможная ассоциация гаплотипов гена ядерного рецептора 1 с алкогольной зависимостью». Американский журнал медицинской генетики . 114 (1): 15–23. дои : 10.1002/ajmg.1620 . ПМИД 11840500 .
- МакЭвой А.Н., Мерфи Э.А., Поннио Т., Коннили О.М., Бреснихан Б., Фитцджеральд О., Мерфи Э.П. (март 2002 г.). «Активация транскрипции ядерного рецептора-сироты NURR1 с помощью NF-каппа B и белка, связывающего элемент ответа циклического аденозин-5'-монофосфата, в синовиальной ткани ревматоидного артрита» . Журнал иммунологии . 168 (6): 2979–2987. doi : 10.4049/jimmunol.168.6.2979 . ПМИД 11884470 .
- Сюй П.Ю., Лян Р., Янкович Дж., Хантер С., Цзэн Ю.С., Ашизава Т. и др. (март 2002 г.). «Ассоциация гомозиготного варианта 7048G7049 в шестом интроне гена Nurr1 с болезнью Паркинсона». Неврология . 58 (6): 881–884. дои : 10.1212/wnl.58.6.881 . ПМИД 11914402 . S2CID 19632736 .
- Бэннон М.Дж., Пруц Б., Мэннинг-Бог А.Б., Уитти С.Дж., Мишельхо С.К., Саккетти П. и др. (апрель 2002 г.). «Снижение экспрессии транскрипционного фактора NURR1 в дофаминовых нейронах лиц, злоупотребляющих кокаином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (9): 6382–6385. Бибкод : 2002PNAS...99.6382B . дои : 10.1073/pnas.092654299 . ПМК 122957 . ПМИД 11959923 .
- Ле В.Д., Сюй П., Янкович Дж., Цзян Х., Аппель Ш., Смит Р.Г., Вассилатис Д.К. (январь 2003 г.). «Мутации в NR4A2, связанные с семейной болезнью Паркинсона». Природная генетика . 33 (1): 85–89. дои : 10.1038/ng1066 . ПМИД 12496759 . S2CID 10699494 .
- Сато Дж., Курода Ю. (декабрь 2002 г.). «Конститутивная и индуцируемая экспрессия Nurr1, ключевого регулятора дофаминергической нейрональной дифференцировки, в линиях нервных и ненейральных клеток человека». Невропатология . 22 (4): 219–232. дои : 10.1046/j.1440-1789.2002.00460.x . ПМИД 12564761 . S2CID 30708166 .
- Иваяма-Сигено И., Ямада К., Тойота Т., Симидзу Х., Хаттори Э., Ёсицугу К. и др. (апрель 2003 г.). «Распределение гаплотипов, происходящих от трех распространенных вариантов гена NR4A2, у японских пациентов с шизофренией» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 118Б (1): 20–24. дои : 10.1002/ajmg.b.10053 . ПМИД 12627459 . S2CID 35675105 .
- Ким К.С., Ким Ч.Х., Хван Д.Ю., Со Х., Чунг С., Хонг С.Дж. и др. (май 2003 г.). «Орфанный ядерный рецептор Nurr1 непосредственно трансактивирует активность промотора гена тирозингидроксилазы клеточно-специфичным образом» . Журнал нейрохимии . 85 (3): 622–634. дои : 10.1046/j.1471-4159.2003.01671.x . ПМИД 12694388 . S2CID 6219768 .
- Рамос Л.Л., Монтейро Ф.П., Сампайо Л.П., Коста Л.А., Рибейро М.Д., Фрейтас Э.Л. и др. (август 2019 г.). «Гетерозиготная потеря функции NR4A2 связана с умственной отсталостью, роландической эпилепсией и языковыми нарушениями» . Отчеты о клинических случаях . 7 (8): 1582–1584. дои : 10.1002/ccr3.2260 . ПМК 6693049 . ПМИД 31428396 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Nurr1 + ядерный + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
