✖


Jump to content

АРНТЛ2

АРНТЛ2
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы ARNTL2 , BMAL2, CLIF, MOP9, PASD9, bHLHe6, ядерный транслокатор арильного углеводородного рецептора, подобный 2
Внешние идентификаторы ОМИМ : 614517 ; МГИ : 2684845 ; Гомологен : 10609 ; GeneCards : ARNTL2 ; OMA : ARNTL2 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

56938

272322

Вместе

ENSG00000029153

ENSMUSG00000040187

ЮниПрот

Q8WYA1

Q2VPD4

RefSeq (мРНК)

НМ_172309
НМ_001289679
НМ_001289680
НМ_001289681

RefSeq (белок)

НП_001234931
НП_001234932
НП_001234933
НП_001234934
НП_064568

НП_001276608
НП_001276609
НП_001276610
НП_758513

Местоположение (UCSC) Чр 12: 27.33 – 27.43 Мб Chr 6: 146,7 – 146,74 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Арильный углеводородный рецептор, подобный ядерному транслокатору 2 , также известный как Arntl2, Mop9 , [5] Бмал2, [6] или Клиф, [7] это ген .

является паралогом Arntl Arntl2 , которые оба являются гомологами дрозофилы цикла . [8] Гомологи были выделены и у рыб. [9] птицы [10] и млекопитающие, такие как мыши [11] и люди. [5] На основании филогенетического анализа было высказано предположение, что Arntl2 возник в результате дупликации гена Arntl на ранних стадиях линии позвоночных с последующей быстрой дивергенцией копии гена Arntl. [11] Белковый продукт гена взаимодействует как с CLOCK , так и с NPAS2, связываясь с последовательностями E-box в регулируемых промоторах и активируя их транскрипцию. [5] Хотя Arntl2 не требуется для нормального функционирования циркадного осциллятора млекопитающих, он может играть важную роль в обеспечении работы циркадных часов . Возможно, по этой причине опубликовано относительно мало литературы о роли Arntl2 в регуляции физиологии.

Arntl2 является геном-кандидатом для развития диабета 1 типа у человека . [12]

В исследованиях сверхэкспрессии белок ARNTL2 образует гетеродимер с CLOCK для регулирования последовательностей E-box в промоторе Pai-1 . [7] Недавние работы предполагают, что это взаимодействие может происходить совместно с гетеродимерными комплексами ARNTL/CLOCK. [13]

История

[ редактировать ]

Ген ARNTL2 был первоначально открыт в 2000 году Джоном Б. Хогенешем и соавт. [5] под названием MOP9 как часть доменов PAS суперсемейства эукариотических транскрипционных факторов и как гомолог ARNTL/MOP3 . Первоначальная характеристика MOP9, проведенная Хогенешем, указала на роль белка MOP9 как партнера транскрипционного фактора bHLH-PAS CLOCK, заключающуюся в том, что белок MOP9 образует транскрипционно-активный гетеродимер с циркадным белком CLOCK. Было также обнаружено, что белок MOP9, как и белок MOP3, образует гетеродимеры с MOP4 и факторами, индуцируемыми гипоксией, включая HIF1α . Было обнаружено, что ген MOP9 коэкспрессируется с CLOCK в супрахиазматическом ядре (SCN) в гипоталамусе, месте центрального циркадного осциллятора млекопитающих. Из-за того, что MOP9 демонстрирует значительную идентичность последовательностей с такими генами, как MOP3 и CYCLE , его димеризацию с CLOCK и специфичную для мозга экспрессию MOP9, особенно его экспрессию в SCN, Hogenesch et al. предположили, что MOP9 участвует в регуляции двигательной активности как часть циркадной системы млекопитающих. Дальнейшие исследования гена MOP9 приняли названия ARNTL2 и BMAL2 в том же стиле, что и ранее открытый ген ARNTL. Как и ARNTL/BMAL1, одна из самых ранних обнаруженных функций BMAL2 в циркадной системе заключалась в образовании гетеродимера BMAL2-CLOCK, а относительная трансактивация BMAL2-CLOCK и BMAL1-CLOCK также показала, что BMAL1 и BMAL2 имеют различимые и индивидуально важные роли в циркадной системе. [14] Исследования нокаута BMAL1 и BMAL2 также продемонстрировали регуляторное влияние BMAL1 на экспрессию BMAL2. [15] и указали, что BMAL2 может играть более важную роль в циркадной системе, чем предполагалось ранее, [16] хотя точная природа роли BMAL2 еще полностью не выяснена.

Структура

[ редактировать ]

Белок BMAL2 соответствует базовой структуре спираль-петля-спираль семейства PER-ARNT-SIM. [17] и содержит домен bHLH-PAS в своей N-концевой области и вариабельный С-конец . [6] Домен PAS действует как поверхность димеризации и связывания в рецепторе арильных углеводородов (AHR). В целом, BMAL2 во многом разделяет свою структуру с BMAL1. [18] Однако расположение BMAL2 на 12-й хромосоме у человека позволяет предположить, что у эмбриона этот ген может выполнять другую функцию. [17]

Функция

[ редактировать ]

BMAL2 образует гетеродимер с CLOCK, активирует транскрипцию и играет роль молекулярного осциллятора. BMAL1 и BMAL2 являются положительными регуляторами и активируют транскрипцию путем связывания с проксимальными (от –565 до –560 п.н.) и дистальными (от –680 до –675 п.н.) энхансерами E-box промотора PAI-1. [13] BMAL 2 функционирует аналогично BMAL1, но исследование 2009 года обнаружило различия в сродстве генов-гомологов. [19] Ген Per2 показал более сильное сродство к комплексу BMAL2-CLOCK, а CRY2 имел более сильное сродство к комплексу BMAL1-CLOCK. Per2 и CRY2 ингибируют комплексы и отрицательно регулируют транскрипцию. Истинная функция Bmal2 еще не полностью понята. Исследование Ши эл., 2010 г. al показывает, что сверхэкспрессия BMAL2 у мышей, нокаутных по BMAL1, восстанавливает локомоторные и метаболические ритмы. [16] В том же исследовании ритмичность не была восстановлена ​​в периферических тканях, таких как печень и легкие. Bmal2 не может заменить Bmal1, и они не являются взаимозаменяемыми. Белок действительно играет активную роль в генераторе, но Bmal2 не требуется для циркадных колебаний у мышей.

Взаимодействия

[ редактировать ]
Белок Механизм Источник
ПЕР1 / 2 / 3 Транскрипция PER1/2/3 активируется гетеродимером BMAL2-CLOCK и ингибирует активность указанного фотодимера. [7]
CRY1/2 Транскрипция CRY1/2 активируется гетеродимером BMAL2-CLOCK и ингибирует активность указанного фотодимера. [7]
1 декабря Транскрипция DEC1 активируется гетеродимером BMAL2-CLOCK, подавляет транскрипцию DEC2, PER2 и DBP. [20]
ПАИ1 Транскрипция PAI1 активируется гетеродимером BMAL2-CLOCK. [13]
СЕРДЦЕ1 Транскрипция SIRT1 активируется гетеродимером BMAL2-CLOCK, ингибирует активность CLOCK/NPAS1-BMAL2 и способствует деацетилированию и деградации PER2. [21]

Распространение видов

[ редактировать ]

Ортологи BMAL2 были обнаружены у многих млекопитающих, кроме человека, включая шимпанзе , собак и коров (ARNTL2), мышей (Arntl2 и Bmal2) и крыс (ARNTL2). [22] а также у рыбок данио . [11] Гены ARNTL2 различаются у разных видов значительно сильнее, чем гены ARNTL: белки BMAL2 дивергировали в 20 раз быстрее, чем белки BMAL1, с момента дивергенции генов, что указывает на неидентифицированную функцию BMAL1, которая не существует в BMAL2. Белки BMAL2 человека и рыбки данио содержали только 66% одинаковых аминокислот , а не 85% между белками BMAL1 человека и рыбки данио. [11] Выявление причины сравнительно значимых различий между видами в BMAL2 будет иметь важное значение для понимания функции BMAL2 в циркадных часах. [11]

Нокаут-исследования

[ редактировать ]

Как и многие гены, участвующие в циркадной системе, BMAL2 является паралогом BMAL1. Однако исследование Bunger et al., проведенное в 2000 году. [15] продемонстрировали, что в отличие от других пар паралогов в циркадной системе, таких как Per1 / Per2 , Cry1 / Cry2 и Clock / Npas2 , для возникновения аритмичности требуется только одиночный нокаут BMAL1 или BMAL2, а не нокаут обоих паралогов, хотя другие исследования показали, что нокаут, специфичный для BMAL1, также оказывает значительное влияние на метаболизм и продолжительность жизни. [23] [24] В том же исследовании 2000 г., проведенном Bunger et al. также указали, что нокаут BMAL1 снижает экспрессию BMAL2. [15] Исследование 2010 года, проведенное Shi et al. [16] обнаружили, что экспрессия BMAL2, обеспечиваемая конститутивно экспрессируемым промотором , может восстанавливать как циркадную ритмику в локомоции, так и метаболические фенотипы у мышей с нокаутом Bmal1. Таким образом, BMAL1 и BMAL2 образуют функционально избыточную пару паралогов, но у мышей экспрессия BMAL2 регулируется BMAL1, так что нокаут BMAL1 эффективно приводит к нокауту как BMAL1, так и BMAL2, что указывает на то, что BMAL2 может играть более важную роль в циркадных ритмах. система, чем считалось ранее. Однако в том же исследовании Shi et al. [16] также обнаружили, что сверхэкспрессия BMAL2 в конечном итоге недостаточна для управления циркадными ритмами в периферических тканях мышей, тем самым предполагая, что поведенческие ритмы, наблюдаемые в этом исследовании, могут исходить от слабых молекулярных часов, усиленных через сети супрахиазматического ядра (SCN) .

С-концевая область белка BMAL1 имеет решающее значение для генерации устойчивых циркадных колебаний на клеточном уровне. Два специфических домена внутри этого изначально неструктурированного С-конца обеспечивают эту функцию, отличая BMAL1 от BMAL2. Регуляция домена трансактивации BMAL1 (TAD) как ключевого механизма циркадного ритма является постоянной областью исследований. [25]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Известно, что гены BMAL1 и BMAL2 играют роль в гомеостазе глюкозы. [26] Исследование 2015 года. [26] использовали передовую генетику, чтобы найти генотип BMAL2, связанный с диабетом 2 типа. BMAL2 rs7958822 представляет собой полиморфизм и имеет различные генотипы: A/G, A/A и G/G. Исследование выявило связь с тем, что мужчины с ожирением и генотипами BMAL2 rs7958822 A/G и A/C имели более высокую распространенность диабета 2 типа.

Предыдущие исследования обнаружили десинхронизацию синтеза кортизола и температуры тела у пациентов с болезнью Паркинсона, что указывает на роль циркадных генов в заболевании. [27] В исследовании использовался анализ RT-PCR для отслеживания гена BMAL2 у пациентов с болезнью Паркинсона и были обнаружены изменения в экспрессии, особенно в 21:00 и 00:00. Чтобы найти молекулярный механизм, стоящий за этим, необходимы дополнительные исследования, но результаты показывают, что BMAL 2 и молекулярные часы играют роль в болезни Паркинсона.

В клетках колоректального рака активация BMAL2 была связана с более высокими уровнями опухолевой мутационной нагрузки (TMB) в результате последующей активации PAI1. [28] Взаимосвязь между BMAL2 и TMB была исследована во многих моделях, что предоставило дополнительные доказательства положительной корреляции между экспрессией BMAL2 и экспрессией промоторов TMB. [29] Однако до сих пор существует пробел в исследованиях, изучающих прогностическую способность экспрессии циркадных генов, включая BMAL2, в отношении уровней ТМБ.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000029153 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040187 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д Хогенеш Дж.Б., Гу Ю.З., Моран С.М., Шимомура К., Рэдклифф Л.А., Такахаши Дж.С. и др. (июль 2000 г.). «Базовый белок спираль-петля-спираль-PAS MOP9 является специфичным для мозга гетеродимерным партнером циркадных факторов и факторов гипоксии» . Журнал неврологии . 20 (13): RC83. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-13-j0002.2000 . ПМК   6772280 . ПМИД   10864977 .
  6. ^ Перейти обратно: а б «Ген BMAL2 — GeneCards | Белок BMAL2 | Антитело BMAL2» . www.genecards.org . Проверено 26 апреля 2023 г.
  7. ^ Перейти обратно: а б с д Маэмура К., де ла Монте С.М., Чин М.Т., Лейн М.Д., Се С.М., Йет С.Ф. и др. (ноябрь 2000 г.). «CLIF, новый циклоподобный фактор, регулирует циркадные колебания экспрессии гена ингибитора активатора плазминогена-1» . Журнал биологической химии . 275 (47): 36847–36851. дои : 10.1074/jbc.C000629200 . ПМИД   11018023 .
  8. ^ Рутила Дж.Э., Сури В., Ле М., Со В.В., Росбаш М., Холл Дж.К. (май 1998 г.). «CYCLE — это второй часовой белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции периода и вневременности дрозофилы» . Клетка . 93 (5): 805–814. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81441-5 . ПМИД   9630224 . S2CID   18175560 .
  9. ^ Чермакян Н., Уитмор Д., Фоулкс Н.С., Сассон-Корси П. (апрель 2000 г.). «Асинхронные колебания двух партнеров CLOCK рыбок данио демонстрируют дифференциальное управление и функционирование часов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (8): 4339–4344. Бибкод : 2000PNAS...97.4339C . дои : 10.1073/pnas.97.8.4339 . ЧВК   18243 . ПМИД   10760301 .
  10. ^ Окано Т., Ямамото К., Окано К., Хирота Т., Касахара Т., Сасаки М. и др. (сентябрь 2001 г.). «Гены шишковидной железы курицы: участие BMAL2 как двунаправленного регулятора в колебаниях циркадных часов». Гены в клетки . 6 (9): 825–836. дои : 10.1046/j.1365-2443.2001.00462.x . ПМИД   11554928 . S2CID   45261835 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и Окано Т., Сасаки М., Фукада Ю. (март 2001 г.). «Клонирование мышиного BMAL2 и его ежедневный профиль экспрессии в супрахиазматическом ядре: заметное ускорение расхождения последовательностей Bmal2 после дупликации гена Bmal». Письма по неврологии . 300 (2): 111–114. дои : 10.1016/S0304-3940(01)01581-6 . ПМИД   11207387 . S2CID   27706733 .
  12. ^ Хунг М.С., Авнер П., Рогнер Калифорнийский университет (сентябрь 2006 г.). «Идентификация транскрипционного фактора ARNTL2 в качестве гена-кандидата для локуса диабета 1 типа Idd6» . Молекулярная генетика человека . 15 (18): 2732–2742. дои : 10.1093/hmg/ddl209 . ПМИД   16893914 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Шенхард Дж.А., Смит Л.Х., Художник К.А., Эрен М., Джонсон Ч., Воан Д.Е. (май 2003 г.). «Регуляция промотора PAI-1 с помощью компонентов циркадных часов: дифференциальная активация с помощью BMAL1 и BMAL2». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 35 (5): 473–481. дои : 10.1016/S0022-2828(03)00051-8 . ПМИД   12738229 .
  14. ^ Сасаки М., Ёситане Х., Ду Н.Х., Окано Т., Фукада Ю. (сентябрь 2009 г.). «Преимущественное ингибирование активности BMAL2-CLOCK с помощью PER2 еще раз подчеркивает его отрицательную роль и положительную роль BMAL2 в циркадной транскрипции» . Журнал биологической химии . 284 (37): 25149–25159. дои : 10.1074/jbc.M109.040758 . ПМЦ   2757218 . ПМИД   19605937 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с Бангер М.К., Вильсбахер Л.Д., Моран С.М., Кленденин С., Рэдклифф Л.А., Хогенеш Дж.Б. и др. (декабрь 2000 г.). «Mop3 является важным компонентом главного циркадного водителя ритма у млекопитающих» . Клетка . 103 (7): 1009–1017. дои : 10.1016/s0092-8674(00)00205-1 . ПМЦ   3779439 . ПМИД   11163178 . S2CID   10242426 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д Ши С., Хида А., МакГиннесс О.П., Вассерман Д.Х., Ямазаки С., Джонсон CH (февраль 2010 г.). «Ген циркадных часов Bmal1 не является существенным; функциональная замена его паралогом, Bmal2» . Современная биология . 20 (4): 316–321. Бибкод : 2010CBio...20..316S . дои : 10.1016/j.cub.2009.12.034 . ПМЦ   2907674 . ПМИД   20153195 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Шенхард Дж. А., Эрен М., Джонсон Ч., Воган Д. Е. (июль 2002 г.). «Альтернативный сплайсинг дает новые варианты BMAL2: распределение тканей и функциональная характеристика». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 283 (1): С103–С114. doi : 10.1152/ajpcell.00541.2001 . ПМИД   12055078 .
  18. ^ Ши С., Хида А., МакГиннесс О.П., Вассерман Д.Х., Ямадзаки С., Джонсон CH (февраль 2010 г.). «Ген циркадных часов Bmal1 не является существенным; функциональная замена его паралогом, Bmal2» . Современная биология . 20 (4): 316–321. Бибкод : 2010CBio...20..316S . дои : 10.1016/j.cub.2009.12.034 . ПМЦ   2907674 . ПМИД   20153195 . S2CID   18752396 .
  19. ^ Сасаки М., Ёситане Х., Ду Н.Х., Окано Т., Фукада Ю. (сентябрь 2009 г.). «Преимущественное ингибирование активности BMAL2-CLOCK с помощью PER2 еще раз подчеркивает его отрицательную роль и положительную роль BMAL2 в циркадной транскрипции» . Журнал биологической химии . 284 (37): 25149–25159. дои : 10.1074/jbc.m109.040758 . ПМЦ   2757218 . ПМИД   19605937 .
  20. ^ Кавамото Т., Носиро М., Сато Ф., Маемура К., Такеда Н., Нагай Р. и др. (январь 2004 г.). «Новая петля автоматической обратной связи транскрипции Dec1, участвующая в регуляции циркадных ритмов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 313 (1): 117–124. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.11.099 . ПМИД   14672706 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  21. ^ Ашер Г., Гатфилд Д., Стратманн М., Рейнке Х., Дибнер С., Креппель Ф. и др. (июль 2008 г.). «SIRT1 регулирует экспрессию гена циркадных часов посредством деацетилирования PER2» . Клетка . 134 (2): 317–328. дои : 10.1016/j.cell.2008.06.050 . ПМИД   18662546 . S2CID   17267748 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  22. ^ Стельцер Г., Розен Н., Плашкес И., Циммерман С., Твик М., Фишилевич С. и др. (июнь 2016 г.). «Комплект GeneCards: от анализа генных данных к анализу последовательности генома болезней». Современные протоколы в биоинформатике . 54 (1): 1.30.1–1.30.33. дои : 10.1002/cpbi.5 . ПМИД   27322403 . S2CID   26619932 .
  23. ^ Рудич Р.Д., Макнамара П., Кертис А.М., Бостон Р.К., Панда С., Хогенеш Дж.Б. и др. (ноябрь 2004 г.). «BMAL1 и CLOCK, два важнейших компонента циркадных часов, участвуют в гомеостазе глюкозы» . ПЛОС Биология . 2 (11): е377. дои : 10.1371/journal.pbio.0020377 . ПМК   524471 . ПМИД   15523558 . S2CID   8816869 .
  24. ^ Кондратов Р.В., Кондратова А.А., Горбачева В.Ю., Выхованец О.В., Анточ М.П. (июль 2006 г.). «Раннее старение и возрастные патологии у мышей с дефицитом BMAL1, основного компонента циркадных часов» . Гены и развитие . 20 (14): 1868–1873. дои : 10.1101/gad.1432206 . ПМЦ   1522083 . ПМИД   16847346 . S2CID   13350374 .
  25. ^ Сюй Х., Густафсон К.Л., Саммонс П.Дж., Хан С.К., Петрушка Н.К., Раманатан С. и др. (июнь 2015 г.). «Криптохром 1 регулирует циркадные часы посредством динамического взаимодействия с С-концом BMAL1» . Структурная и молекулярная биология природы . 22 (6): 476–484. дои : 10.1038/nsmb.3018 . ПМК   4456216 . ПМИД   25961797 .
  26. ^ Перейти обратно: а б Ямагути М., Уэмура Х., Арисава К., Кацуура-Камано С., Хамадзима Н., Хисида А. и др. (декабрь 2015 г.). «Связь между полиморфизмом гена мозго-мышечно-ARNT-подобного белка-2 (BMAL2) и сахарным диабетом 2 типа у японцев, страдающих ожирением: поперечный анализ японского многоинституционального совместного когортного исследования». Исследования диабета и клиническая практика . 110 (3): 301–308. дои : 10.1016/j.diabres.2015.10.009 . ПМИД   26497775 .
  27. ^ Дин Х, Лю С, Юань Ю, Линь Ц, Чан П, Цай Ю (июль 2011 г.). «Снижение экспрессии Bmal2 у пациентов с болезнью Паркинсона». Письма по неврологии . 499 (3): 186–188. дои : 10.1016/j.neulet.2011.05.058 . ПМИД   21658431 . S2CID   25146780 .
  28. ^ Маццокколи Г., Пазиенца В., Панца А., Вальвано М.Р., Бенеджамо Г., Винчигерра М. и др. (март 2012 г.). «ARNTL2 и SERPINE1: потенциальные биомаркеры агрессивности опухоли при колоректальном раке» . Журнал исследований рака и клинической онкологии . 138 (3): 501–511. дои : 10.1007/s00432-011-1126-6 . ISSN   0171-5216 . ПМИД   22198637 . S2CID   8998806 .
  29. ^ Оиси К., Миядзаки К., Учида Д., Окура Н., Вакабаяши М., Дои Р. и др. (апрель 2009 г.). «PERIOD2 является циркадным негативным регулятором экспрессии гена PAI-1 у мышей» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 46 (4): 545–552. дои : 10.1016/j.yjmcc.2009.01.001 . ISSN   0022-2828 . ПМИД   19168071 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ARNTL2&oldid=1238711498"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8ce6e4471050e62dd9e502f78911c07c__1722837120
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8c/7c/8ce6e4471050e62dd9e502f78911c07c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
ARNTL2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)