✖


Jump to content

Белок опухоли Вильмса

(Перенаправлено с WT1 )

WT1
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы WT1 , AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, опухоль Вильмса 1, транскрипционный фактор WT1, WT-1
Внешние идентификаторы ОМИМ : 607102 ; МГИ : 98968 ; Гомологен : 11536 ; GeneCards : WT1 ; OMA : WT1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

7490

22431

Вместе

ENSG00000184937

ENSMUSG00000016458

ЮниПрот

P19544

P22561
Q199A7

RefSeq (мРНК)

НМ_144783

RefSeq (белок)

НП_659032

Местоположение (UCSC) Чр 11: 32,39 – 32,44 Мб Чр 2: 104,96 – 105 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Опухолевой белок Вильмса (WT33) представляет собой белок , который у человека кодируется WT1 геном на хромосоме 11p. [5] [6] [7] [8]

Функция

[ редактировать ]

Этот ген кодирует фактор транскрипции , который содержит четыре цинковых пальцев мотива на С-конце и пролином / глутамином богатый ДНК-связывающий домен на N-конце . Он играет важную роль в нормальном развитии мочеполовой системы и мутирует у части пациентов с опухолью Вильмса , названной в честь гена. Множественные варианты транскриптов, возникающие в результате альтернативного сплайсинга двух кодирующих экзонов, хорошо охарактеризованы. Существуют также доказательства использования сайта инициации трансляции, отличного от AUG (CUG), выше и внутри рамки первого AUG, что приводит к образованию дополнительных изоформ. [9]

Структура

[ редактировать ]
WT1
Идентификаторы
Символ WT1
Пфам PF02165
ИнтерПро IPR000976
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

гена WT1 Продукт демонстрирует сходство с цинковыми пальцами млекопитающих 1 ( роста регулируемого EGR1 ) и ( EGR2 ) белков . [10]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Вильмса супрессора опухоли Мутации гена- (WT1) связаны с эмбриональными злокачественными новообразованиями почек, поражающими примерно 1–9 из 100 000 младенцев. [11] Встречается как в спорадической, так и в наследственной формах. Инактивация WT1 вызывает опухоль Вильмса и синдром Дениса-Драша (СДС), что приводит к нефропатии и аномалиям половых органов. Было обнаружено, что белок WT1 связывает множество клеточных факторов, например, р53 , известный супрессор опухоли. [7] [12] [13] [14] Несмотря на название, мутация WT1 обнаруживается только примерно в 5-10% случаев опухоли Вильмса . [15] Некоторые другие гены, связанные с этим заболеванием, — это BRCA2 и GPC3 .

WT1 мутирует взаимоисключающим образом с TET2 , IDH1 и IDH2 при остром миелоидном лейкозе . [16] TET2 может быть привлечен WT1 к своим генам-мишеням и активировать гены-мишени WT1 путем преобразования 5mC в остатки 5hmC на промоторах генов, [17] представляет собой важную особенность нового пути регулирования WIT, связанного с развитием ПОД. [18]

Сериновая протеаза HtrA2 связывается с WT1 и расщепляет WT1 во многих местах после лечения цитотоксическими препаратами. [19] [20]

С помощью иммуногистохимии белок WT1 можно обнаружить в ядрах клеток 75% мезотелиом и 93% серозных карцином яичников , а также в доброкачественном мезотелии и фаллопиевых труб эпителии . Это позволяет отличить эти опухоли от других подобных раковых опухолей, таких как аденокарцинома . Однако антитела к белку WT1 также часто перекрестно реагируют с цитоплазматическими белками в различных доброкачественных и злокачественных клетках, поэтому только ядерное окрашивание можно считать диагностическим. [21]

Мутация в WT1 вызывает предрасположенность к грыжам . [22]

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

Вакцина , индуцирующая приобретенный иммунный ответ против WT1, проходит клинические испытания при различных видах рака. [23] [24] [25] Т-клеточная терапия (TCR-T) также проходит клинические испытания при лейкемии. [26] [27]

Мониторинг заболеваний

[ редактировать ]

Ген WT1 сверхэкспрессируется при гематологических злокачественных новообразованиях . Этот факт широко используется для мониторинга заболевания – оценки успеха лечения, а также проверки рецидива или ремиссии после лечения. предпочтительно используют количественную полимеразную цепную реакцию ( кПЦР Для установления уровней экспрессии WT1 ). Повышение уровня экспрессии WT1 в значительной степени связано с прогрессированием заболевания и рецидивом пролиферативного заболевания. [28] WT1 в качестве маркера используется в качестве «золотого стандарта» для мониторинга острого миелолейкоза , однако другие гематологические злокачественные новообразования, такие как хронический миелолейкоз или миелопролиферативный синдром, могут проявляться сверхэкспрессией WT1, и в определенных случаях мониторинг WT1 может использоваться даже у пациентов с диагнозом WT1. с этими видами рака . [29]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что WT1 взаимодействует с TET2 , [17] У2АФ2 , [30] ПАВР , [31] BE2I [32] и ВТАП . [33] В сочетании с Cited2 активирует WT1 Стероидогенный фактор 1. [34]

Редактирование РНК

[ редактировать ]

Имеются некоторые доказательства редактирования РНК человеческого WT1 мРНК . Как и при альтернативном сплайсинге гена, редактирование РНК увеличивает количество изоформ этого белка. [35] [36]

Редактирование тканеспецифично и регулируется развитием. Показано, что редактирование ограничено в семенниках и почках крысы. [35] Было обнаружено, что редактирование этого генного продукта происходит у мышей и крыс, а также у людей. [35] [37]

Тип редактирования

[ редактировать ]

Сайт редактирования находится в положении нуклеотида 839 экзона 6 гена. Это вызывает замену кодона пролина (CCC) на кодон лейцина (CUC). [35]

Тип редактирования представляет собой замену основания уридина на цитидин (U на C). Считается, что реакция редактирования представляет собой амидирование уридина, которое превращает его в цитидин. Актуальность этого редактирования неизвестна, как и фермент, ответственный за это редактирование. Область, в которой происходит редактирование, как и в других сайтах редактирования, например, редактирование мРНК ApoB, сохраняется. У мышей, крыс и людей сохранились последовательности, фланкирующие сайт редактирования, состоящие из 10 нуклеотидов перед сайтом редактирования и четырех после него. [35]

Эффекты редактирования

[ редактировать ]

Редактирование РНК приводит к трансляции альтернативной аминокислоты. [35] Изменения аминокислот происходят в области, идентифицированной как домен, участвующий в функции активации транскрипции. [38]

Было показано, что редактирование снижает репрессивную регуляцию транскрипции генов, способствующих росту, in vitro по сравнению с нередактированным белком. Хотя физиологическая роль редактирования еще не определена, были высказаны предположения, что редактирование может играть роль в патогенезе опухоли Вильмса . [37]

Экспериментальные модели

[ редактировать ]

WT1 можно найти и в геноме мышей Ген . Мышиная модель с нокаутом WT1 демонстрирует симптомы, соответствующие патофизиологии человека. У мышей наблюдались дефекты урогенитального тракта , аналогичные случаям у пациентов, когда передача сигналов WT1 нарушалась. [29] У мыши отсутствовали почки , поскольку их развитие нарушалось на эмбриональных стадиях . Это говорит о том, что WT1 безоговорочно необходим для правильного формирования и развития почек . [39]

Кроме того, у мышей с нокаутом WT1 отсутствовало несколько типов желез , таких как гонады или надпочечники . Эффект нокаута был также хорошо заметен на сердце и кровообращении некоторые нарушения со стороны сердца и диафрагмы , а также проблемы с отеками и лимфообращением - были описаны . Из-за этих дефектов мышь умерла еще до рождения. [39]

Мышиная модель также используется для изучения некоторых специфических заболеваний, связанных с экспрессией WT1, таких как острый миелоидный лейкоз . [40] Чтобы изучить уровни экспрессии и локализацию WT1, WT1- GFP (зеленый флуоресцентный белок) мышиная модель с использованием нокаина была создана . Эта модель показала, что WT1 значительно сверхэкспрессируется в лейкозных клетках по сравнению с отсутствием или незначительной экспрессией в нормальных нетрансформированных клетках костного мозга , либо гемопоэтических стволовых клетках , либо гемопоэтических предшественниках и предшественниках . [41]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000184937 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000016458 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Бургин А.Б., Пародос К., Лейн DJ, Пейс Н.Р. (февраль 1990 г.). «Вырезание промежуточных последовательностей из рибосомальной РНК Salmonella 23S». Клетка . 60 (3): 405–14. дои : 10.1016/0092-8674(90)90592-3 . ПМИД   2406020 . S2CID   39909491 .
  6. ^ Колл К.М., Глейзер Т., Ито С.А., Баклер А.Дж., Пеллетье Дж., Хабер Д.А., Роуз Э.А., Крал А., Йегер Х., Льюис У.Х. (февраль 1990 г.). «Выделение и характеристика гена полипептида цинкового пальца в локусе опухоли Вильмса 11 хромосомы человека». Клетка . 60 (3): 509–20. дои : 10.1016/0092-8674(90)90601-А . ПМИД   2154335 . S2CID   29092372 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Гесслер М., Пустка А., Кавени В., Нив Р.Л., Оркин Ш., Брунс Г.А. (февраль 1990 г.). «Гомозиготная делеция в опухолях Вильмса гена цинкового пальца, выявленная методом скачка хромосом» (PDF) . Природа . 343 (6260): 774–8. Бибкод : 1990Natur.343..774G . дои : 10.1038/343774a0 . ПМИД   2154702 . S2CID   4235306 .
  8. ^ Хуанг А., Кэмпбелл С.Э., Бонетта Л., МакЭндрюс-Хилл М.С., Чилтон-МакНил С., Коппс М.Дж., Лоу DJ, Фейнберг А.П., Йегер Х., Уильямс Б.Р. (ноябрь 1990 г.). «Тканевая, онтогенетическая и опухолеспецифичная экспрессия дивергентных транскриптов при опухоли Вильмса». Наука . 250 (4983): 991–4. Бибкод : 1990Sci...250..991H . дои : 10.1126/science.2173145 . ПМИД   2173145 .
  9. ^ «Ген Энтрез: опухоль Вильмса WT1 1» .
  10. ^ Хан Ю, Сан-Марина С, Ян Л, Хури Х, Минден, доктор медицинских наук (2007). «Домен цинкового пальца гена-супрессора опухоли 1 Вильмса (WT1) ведет себя как доминантно-негативный, что приводит к отмене онкогенного потенциала WT1 в клетках рака молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 9 (4): С43. дои : 10.1186/bcr1743 . ПМК   2206716 . ПМИД   17634147 .
  11. ^ «Сирота: Нефробластома» . www.orpha.net . Проверено 6 мая 2019 г.
  12. ^ Раушер Ф.Дж. (июль 1993 г.). «Продукт опухолевого гена WT1 Вильмса: регулируемый в процессе развития фактор транскрипции в почках, который действует как супрессор опухоли» . Журнал ФАСЭБ . 7 (10): 896–903. дои : 10.1096/fasebj.7.10.8393820 . ПМИД   8393820 . S2CID   221754031 .
  13. ^ Баклер А.Дж., Пеллетье Дж., Хабер Д.А., Глейзер Т., Хаусман Д.Э. (март 1991 г.). «Выделение, характеристика и экспрессия гена мышиной опухоли Вильмса (WT1) во время развития почек» . Молекулярная и клеточная биология . 11 (3): 1707–12. дои : 10.1128/mcb.11.3.1707 . ПМК   369476 . ПМИД   1671709 .
  14. ^ Литтл М.Х., Проссер Дж., Конди А., Смит П.Дж., Ван Хейнинген В., Хасти Н.Д. (июнь 1992 г.). «Мутации точки цинкового пальца в гене WT1 у пациентов с опухолью Вильмса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4791–5. Бибкод : 1992PNAS...89.4791L . дои : 10.1073/pnas.89.11.4791 . ПМК   49173 . ПМИД   1317572 .
  15. ^ Давидофф А.М. (2012). «Опухоль Вильмса» . Достижения педиатрии . 59 (1): 247–267. дои : 10.1016/j.yapd.2012.04.001 . ПМЦ   3589819 . ПМИД   22789581 .
  16. ^ Рампал Р., Алкалин А., Мадзо Дж., Васантакумар А., Пронье Э., Патель Дж., Ли Ю., Ан Дж., Абдель-Вахаб О., Ши А., Лу С., Уорд П.С., Цай Дж.Дж., Хричик Т., Тоселло В., Таллман Дж.Е., Чжао X, Дэниелс Д, Дай Кью, Чиминио Л, Айфантис И, Хе С, Фукс Ф, Таллман М.С., Феррандо А, Наймер С., Пайетта Е, Томпсон С.Б., Лихт Дж.Д., Мейсон С.Э., Годли Л.А., Мельник А., Фигероа М.Э. , Левин Р.Л. (декабрь 2014 г.). «Профилирование гидроксиметилирования ДНК показывает, что мутации WT1 приводят к потере функции TET2 при остром миелолейкозе» . Отчеты по ячейкам . 9 (5): 1841–1855. дои : 10.1016/j.celrep.2014.11.004 . ПМЦ   4267494 . ПМИД   25482556 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Ван Ю, Сяо М, Чен Х, Чен Л, Сюй Ю, Lv L, Ван П, Ян Х, Ма С, Линь Х, Цзяо Б, Жэнь Р, Е Д, Гуань К.Л., Сюн Ю (февраль 2015 г.). «WT1 привлекает TET2 для регулирования экспрессии целевого гена и подавления пролиферации лейкозных клеток» . Молекулярная клетка . 57 (4): 662–673. дои : 10.1016/j.molcel.2014.12.023 . ПМЦ   4336627 . ПМИД   25601757 .
  18. ^ Сардина Дж.Л., Граф Т. (февраль 2015 г.). «Новый путь к лейкемии с помощью WIT» . Молекулярная клетка . 57 (4): 573–574. doi : 10.1016/j.molcel.2015.02.005 . ПМИД   25699704 .
  19. ^ Эссафи А., Хасти Н.Д. (январь 2010 г.). «Онкоген WT1: история смерти и HtrA» . Молекулярная клетка . 37 (2): 153–5. doi : 10.1016/j.molcel.2010.01.010 . ПМИД   20122396 .
  20. ^ Харткамп Дж., Карпентер Б., Робертс С.Г. (январь 2010 г.). «Белок-супрессор опухоли Вильмса WT1 процессируется сериновой протеазой HtrA2/Omi» . Молекулярная клетка . 37 (2): 159–71. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.023 . ПМК   2815029 . ПМИД   20122399 .
  21. ^ Леонг А.С., Купер К., Леонг Ф.Дж. (2003). Руководство по диагностической цитологии (2-е изд.). Greenwich Medical Media, Ltd., стр. 447–448. ISBN  978-1-84110-100-2 .
  22. ^ Йоргенсон Э., Макки Н., Шен Л., Чен Д.С., Тянь С., Экалбар В.Л., Хиндс Д., Ахитув Н., Авинс А. (декабрь 2015 г.). «Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует четыре новых локуса восприимчивости, лежащих в основе паховой грыжи» . Природные коммуникации . 6 : 10130. дои : 10.1038/ncomms10130 . ПМК   4703831 . ПМИД   26686553 .
  23. ^ «SELLAS Life Sciences объявляет о положительных клинических результатах вакцины против рака WT1 (галинпепимут-S) на 13-й Международной конференции Международной группы по интересам мезотелиомы (iMig)» . Архивировано из оригинала 4 июня 2016 г. Проверено 8 мая 2016 г.
  24. ^ Вакцина против плевральной мезотелиомы WT1 переименована в «галинпепимут-S».
  25. ^ Ока Ю, Цубои А, Каваками М, Елисеева ОА, Накадзима Х, Удака К, Кавасе И, Оджи Ю, Сугияма Х (2006). «Разработка пептидной противораковой вакцины WT1 против гемопоэтических злокачественных опухолей и солидного рака». Современная медицинская химия . 13 (20): 2345–52. дои : 10.2174/092986706777935104 . ПМИД   16918359 .
  26. ^ Чапюи А.Г., Иган Д.Н., Бар М., Шмитт Т.М., Макафи М.С., Полсон К.Г. и др. (июль 2019 г.). «Генная терапия Т-клеточных рецепторов, нацеленная на WT1, предотвращает рецидив острого миелолейкоза после трансплантации» . Природная медицина . 25 (7): 1064–1072. дои : 10.1038/s41591-019-0472-9 . ПМК   6982533 . ПМИД   31235963 .
  27. ^ Тавара И., Кагеяма С., Мияхара И., Фудзивара Х., Нисида Т., Акацука Ю. и др. (ноябрь 2017 г.). «Безопасность и устойчивость WT1-специфичных лимфоцитов, трансдуцированных геном Т-клеточного рецептора, у пациентов с ОМЛ и МДС» . Кровь . 130 (18): 1985–1994. дои : 10.1182/blood-2017-06-791202 . ПМИД   28860210 .
  28. ^ Кандони А., Тоффолетти Е., Галлина Р., Симеоне Е., Кьоццотто М., Волпетти С., Фанин Р. (март 2011 г.). «Мониторинг минимальной остаточной болезни посредством количественной экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации стволовых клеток со сниженной интенсивностью кондиционирования при остром миелоидном лейкозе» . Клиническая трансплантация . 25 (2): 308–16. дои : 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x . ПМИД   20412098 . S2CID   6677442 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Сугияма Х (май 2010 г.). «WT1 (ген опухоли Вильмса 1): биология и иммунотерапия рака» . Японский журнал клинической онкологии . 40 (5): 377–87. дои : 10.1093/jjco/hyp194 . ПМИД   20395243 .
  30. ^ Дэвис Р.К., Кальвио С., Брэтт Э., Ларссон С.Х., Ламонд А.И., Хасти Н.Д. (октябрь 1998 г.). «WT1 взаимодействует с фактором сплайсинга U2AF65 изоформ-зависимым образом и может быть включен в сплайсосомы» . Гены и развитие . 12 (20): 3217–25. дои : 10.1101/gad.12.20.3217 . ПМК   317218 . ПМИД   9784496 .
  31. ^ Джонстон Р.В., См. Р.Х., Селлс С.Ф., Ван Дж., Мутуккумар С., Энглерт С., Хабер Д.А., Лихт Дж.Д., Сагрю С.П., Робертс Т., Рангнекар В.М., Ши Ю. (декабрь 1996 г.). «Новый репрессор par-4 модулирует функции подавления транскрипции и роста супрессора опухоли Вильмса WT1» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (12): 6945–56. дои : 10.1128/mcb.16.12.6945 . ПМК   231698 . ПМИД   8943350 .
  32. ^ Ван ЗЮ, Цю QQ, Зейферт В, Тагучи Т, Теста-младший, Уитмор С.А., Каллен Д.Ф., Уэлш Д., Шенк Т., Деуэль Т.Ф. (октябрь 1996 г.). «Молекулярное клонирование кДНК и хромосомная локализация гена человеческого убиквитин-конъюгирующего фермента 9» . Журнал биологической химии . 271 (40): 24811–6. дои : 10.1074/jbc.271.40.24811 . ПМИД   8798754 .
  33. ^ Литтл Н.А., Хасти Н.Д., Дэвис Р.К. (сентябрь 2000 г.). «Идентификация WTAP, нового белка, ассоциированного с опухолью Вильмса 1» . Молекулярная генетика человека . 9 (15): 2231–9. doi : 10.1093/oxfordjournals.hmg.a018914 . ПМИД   11001926 .
  34. ^ Вал П., Мартинес-Барбера Дж.П., Суэйн А. (июнь 2007 г.). «Развитие надпочечников инициируется Cited2 и Wt1 посредством модуляции дозировки Sf-1» . Разработка . 134 (12): 2349–58. дои : 10.1242/dev.004390 . ПМИД   17537799 .
  35. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Шарма П.М., Боуман М., Мэдден С.Л., Раушер Ф.Дж., Сукумар С. (март 1994 г.). «Редактирование РНК в гене предрасположенности к опухоли Вильмса, WT1» . Гены и развитие . 8 (6): 720–31. дои : 10.1101/gad.8.6.720 . ПМИД   7926762 .
  36. ^ Вагнер К.Д., Вагнер Н., Шедл А. (май 2003 г.). «Сложная жизнь WT1» . Журнал клеточной науки . 116 (Часть 9): 1653–8. дои : 10.1242/jcs.00405 . ПМИД   12665546 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Мровка С., Шедл А. (ноябрь 2000 г.). «Ген-супрессор опухоли Вильмса WT1: от структуры к патофизиологическим особенностям почек» . Журнал Американского общества нефрологов . 11 (Приложение 16): S106–15. дои : 10.1681/ASN.V11suppl_2s106 . ПМИД   11065340 .
  38. ^ Ван Цзы, Цю Цю, Деуэль Т.Ф. (май 1993 г.). «Продукт гена опухоли Вильмса WT1 активирует или подавляет транскрипцию через отдельные функциональные домены» . Журнал биологической химии . 268 (13): 9172–5. дои : 10.1016/S0021-9258(18)98329-8 . ПМИД   8486616 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Оздемир Д.Д., Хоэнштайн П. (апрель 2014 г.). «Wt1 в почке — сказка на мышиных моделях». Детская нефрология . 29 (4): 687–93. дои : 10.1007/s00467-013-2673-7 . ПМИД   24240471 . S2CID   2019375 .
  40. ^ Гейгер А., Риз В., Дисис М.Л., Чивер М.А. (август 2000 г.). «Иммунитет к WT1 на животной модели и у пациентов с острым миелолейкозом» . Кровь . 96 (4): 1480–9. дои : 10.1182/blood.V96.4.1480 . ПМИД   10942395 .
  41. ^ Хосен Н., Сираката Т., Нисида С., Янагихара М., Цубои А., Каваками М., Оджи Ю., Ока Ю., Окабе М., Тан Б., Сугияма Х., Вайсман И.Л. (август 2007 г.). «Мыши с нокаутом гена опухоли Вильмса WT1-GFP обнаруживают динамическую регуляцию экспрессии WT1 в нормальном и лейкемическом кроветворении» . Лейкемия . 21 (8): 1783–91. дои : 10.1038/sj.leu.2404752 . ПМИД   17525726 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Wilms_tumor_protein&oldid=1234224279"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 198987252026245d81f8e8f7afcbff8e__1720842360
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/19/8e/198987252026245d81f8e8f7afcbff8e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Wilms tumor protein - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)