ИДГ2
| ИДГ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IDH2 , D2HGA2, ICD-M, IDH, IDHM, IDP, IDPM, mNADP-IDH, изоцитратдегидрогеназа (NADP(+)) 2, митохондриальная, изоцитратдегидрогеназа (NADP(+)) 2, IDH-2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 147650 ; МГИ : 96414 ; Гомологен : 37590 ; Генные карты : IDH2 ; OMA : IDH2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Изоцитратдегидрогеназа [НАДФ], митохондриальный фермент , который у человека кодируется IDH2 геном . [5]
Изоцитратдегидрогеназы представляют собой ферменты катализирующие окислительное декарбоксилирование изоцитрата , до 2-оксоглутарата . Эти ферменты принадлежат к двум различным подклассам, один из которых использует НАД(+) в качестве акцептора электронов, а другой НАДФ(+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: трех НАД(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальном матриксе , и двух НАДФ(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной, а другая преимущественно цитозольной . Каждый НАДФ(+)-зависимый изофермент представляет собой гомодимер . Белок, кодируемый геном IDH2, представляет собой НАДФ(+)-зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруженную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном обмене веществ и производстве энергии. Этот белок может тесно ассоциироваться или взаимодействовать с комплексом пируватдегидрогеназы . [5] Также были обнаружены соматические мозаичные мутации этого гена, связанные с болезнью Оллиера и синдромом Маффуччи . [6]
Структура
[ редактировать ]Изоцитратдегидрогеназа состоит из трех субъединиц, аллостерически регулируется и требует интегрированного Mg. 2+ или Мн 2+ ион. Митохондриальная форма ИДГ, как и большинство изоформ, представляет собой гомодимер, в котором две идентичные субъединицы мономера образуют одну единицу. Структура микобактерии туберкулеза IDH-1, связанной с НАДФН и Mn 2+ была решена методом рентгеновской кристаллографии . Это гомодимер, в котором каждая субъединица имеет складку Россмана и общий верхний домен из переплетенных β-листов . Mtb IDH-1 структурно наиболее похож на мутантный человеческий IDH R132H, обнаруженный в некоторых глиобластомах . Подобно человеческому R132H ICDH, Mtb ICDH-1 также катализирует образование α-гидроксиглутарата . [7]
Функция
[ редактировать ]Изоцитратдегидрогеназа — пищеварительный фермент, участвующий в цикле лимонной кислоты . Его основная функция — катализировать окислительное декарбоксилирование изоцитрата в альфа-кетоглутарат . Регуляция изоцитратдегидрогеназы человека до конца не изучена, однако известно, что НАДФ и Са2+ связываются в активном центре, создавая три различные конформации. Эти конформации образуются в активном центре и заключаются в следующем: в неактивном ферменте образуется петля, частично распущенная альфа-спираль , в активной форме — альфа-спираль. в полуоткрытой форме — [8]
Клиническое значение
[ редактировать ]Митохондриальная форма IDH2 коррелирует со многими заболеваниями. Мутации в IDH2 связаны с 2-гидроксиглутаровой ацидурией — состоянием, которое вызывает прогрессирующее повреждение головного мозга . Основные типы этого расстройства называются D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D-2-HGA), L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (L-2-HGA) и комбинированная D,L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D,L -2-HGA). Основными особенностями D-2-HGA являются задержка развития, судороги, слабый мышечный тонус ( гипотония ) и аномалии в большей части головного мозга ( большом мозге ), который контролирует многие важные функции, такие как движение мышц, речь, зрение, мышление, эмоции и память. Исследователи описали два подтипа D-2-HGA: тип I и тип II. Эти два подтипа различаются по генетической причине и типу наследования, хотя они также имеют некоторые различия в признаках и симптомах. Тип II имеет тенденцию начинаться раньше и часто вызывает более серьезные проблемы со здоровьем, чем тип I. Тип II также может быть связан с ослабленным и увеличенным сердцем ( кардиомиопатия ), особенность, которая обычно не встречается при типе I. L-2-HGA особенно поражает область мозга, называемую мозжечком, которая участвует в координации движений. В результате у многих больных возникают проблемы с балансом и координацией мышц ( атаксия ). Дополнительные признаки L-2-HGA могут включать задержку развития, судороги, трудности с речью и необычно большую голову ( макроцефалия ). Обычно признаки и симптомы этого расстройства начинаются в младенчестве или раннем детстве. Расстройство со временем ухудшается, обычно приводя к тяжелой инвалидности в раннем взрослом возрасте. Комбинированный D,L-2-HGA вызывает серьезные нарушения головного мозга, которые становятся очевидными в раннем детстве. У больных младенцев наблюдаются тяжелые судороги, слабый мышечный тонус (гипотония), а также проблемы с дыханием и питанием. Обычно они доживают только до младенчества или раннего детства. [5]
Мутации в гене IDH2, наряду с мутациями в гене IDH1, также тесно коррелируют с развитием глиомы , острого миелолейкоза (ОМЛ), хондросаркомы , внутрипеченочной холангиокарциномы (ВХК) и ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы . Они также вызывают D-2-гидроксиглутаровую ацидурию и Оллиера и синдромы Маффуччи . Мутации IDH2 могут обеспечить длительное выживание раковых клеток глиомы и ICC, но не клеток ОМЛ. Причина этого неизвестна. Миссенс-мутации в активном центре этих IDH2 вызывают неоферментативную реакцию, в которой НАДФН восстанавливает αKG до D-2-гидроксиглутарата, который накапливается и приводит к ингибированию индуцируемой гипоксией деградации фактора 1α (HIF1α) (ингибирование пролил-HIF). гидроксилазы ), а также изменения эпигенетики и внеклеточного матрикса гомеостаза . Такие мутации также подразумевают меньшую способность производства НАДФН. [9] Опухоли различных типов тканей с мутациями IDH1/2 демонстрируют улучшенный ответ на лучевую и химиотерапию. [10] [11]
Ингибиторы неоморфной активности мутантных IDH1 и IDH2 в настоящее время проходят клинические испытания фазы I/II как для солидных, так и для опухолей крови. Поскольку IDH1 и IDH2 представляют собой ключевые ферменты цикла трикарбоновых кислот (TCA) , мутации оказывают значительное влияние на промежуточный метаболизм. Потеря некоторой метаболической активности дикого типа является важным, потенциально вредным и терапевтически пригодным последствием онкогенных мутаций IDH и требует дальнейшего изучения в будущем. [12]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Лекарства, нацеленные на мутированные формы IDH2, включают:
- Энасидениб при ОМЛ
- Ворасидениб
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78» .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000182054 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000030541 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с «Ген Энтрез: изоцитратдегидрогеназа 2 IDH2 (НАДФ +), митохондриальная» .
- ^ Амари М.Ф., Дамато С., Халаи Д., Эскандарпур М., Бериша Ф., Бонар Ф. и др. (ноябрь 2011 г.). «Болезнь Оллиера и синдром Маффуччи вызваны соматическими мозаичными мутациями IDH1 и IDH2». Природная генетика . 43 (12): 1262–5. дои : 10.1038/ng.994 . ПМИД 22057236 . S2CID 5592593 .
- ^ Куартараро С.Э., Хазра С., Хади Т., Бланшар Дж.С. (март 2013 г.). «Структурный, кинетический и химический механизм изоцитратдегидрогеназы-1 микобактерии туберкулеза» . Биохимия . 52 (10): 1765–75. дои : 10.1021/bi400037w . ПМК 3706558 . ПМИД 23409873 .
- ^ Сюй X, Чжао Дж, Сюй Z, Пэн Б, Хуан Ц, Арнольд Э, Дин Дж (август 2004 г.). «Структуры цитозольной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека обнаруживают новый механизм саморегуляции активности» . Журнал биологической химии . 279 (32): 33946–57. дои : 10.1074/jbc.M404298200 . ПМИД 15173171 .
- ^ Моленаар Р.Дж., Радивоевич Т., Мациевски Дж.П., ван Ноорден К.Дж., Бликер Ф.Е. (декабрь 2014 г.). «Драйвер и пассажирские эффекты мутаций изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 в онкогенезе и продлении выживаемости». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1846 (2): 326–41. дои : 10.1016/j.bbcan.2014.05.004 . ПМИД 24880135 .
- ^ Моленаар Р.Дж., Мациевски Дж.П., Уилминк Дж.В., ван Ноорден К.Дж. (апрель 2018 г.). «Ферменты IDH1/2 дикого типа и мутированные и реакция на терапию» . Онкоген . 37 (15): 1949–1960. дои : 10.1038/s41388-017-0077-z . ПМЦ 5895605 . ПМИД 29367755 .
- ^ Мията С., Томинага К., Сакашита Э., Урабе М., Онуки Ю., Гоми А. и др. (июль 2019 г.). «Клинические образцы глиомы R132H показывают подавление β-окисления из-за дефицита карнитина» . Научные отчеты . 9 (1): 9787. Бибкод : 2019НатСР...9.9787М . дои : 10.1038/s41598-019-46217-5 . ПМК 6611790 . ПМИД 31278288 .
- ^ Паркер С.Дж., Metallo CM (август 2015 г.). «Метаболические последствия онкогенных мутаций IDH» . Фармакология и терапия . 152 : 54–62. doi : 10.1016/j.pharmthera.2015.05.003 . ПМЦ 4489982 . ПМИД 25956465 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Брунс Г.А., Эйзенман Р.Э., Джеральд П.С. (1977). «Митохондриальная НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа человека в гибридах соматических клеток человека и мыши». Цитогенетика и клеточная генетика . 17 (4): 200–11. дои : 10.1159/000130713 . ПМИД 11969 .
- Симидзу Н., Джайлз Р.Э., Кучерлапати Р.С., Симидзу Ю., Раддл Ф.Х. (январь 1977 г.). «Генетическое присвоение соматическими клетками человеческого гена митохондриальной НАДФ-связанной изоцитратдегидрогеназы длинному плечу хромосомы 15». Генетика соматических клеток . 3 (1): 47–60. дои : 10.1007/BF01550986 . ПМИД 564083 . S2CID 32512064 .
- Чемпион MJ, Brown JA, выставки TB (1979). «Присвоение цитоплазматической альфа-маннозидазы (MANA) и подтверждение митохондриальной изоцитратдегидрогеназы (IDHM) к q11 приводит к области qter хромосомы 15 у человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 498–502. дои : 10.1159/000131007 . ПМИД 752528 .
- Гжещик К.Х. (сентябрь 1976 г.). «Присвоение гена митохондриальной изоцитратдегидрогеназы человека (МКБ-М, EC 1.1.1.41) к хромосоме 15». Генетика человека . 34 (1): 23–8. дои : 10.1007/BF00284430 . ПМИД 965003 . S2CID 5544877 .
- Климек Дж, Богуславски В, Тяловска Б, Зелевски Л (1976). «Регуляция биосинтеза прогестерона в митохондриях плаценты человека метаболитами цикла Кребса». Акта Биохимика Полоника . 23 (2–3): 185–92. ПМИД 970033 .
- Чемберлен К.Г., Пенингтон Д.Г. (февраль 1988 г.). «Моноаминоксидаза и другие митохондриальные ферменты в субпопуляциях плотности тромбоцитов человека». Тромбоз и гемостаз . 59 (1): 29–33. дои : 10.1055/s-0038-1642560 . ПМИД 3363531 . S2CID 22244923 .
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Луо Х, Шань X, Ву Дж (март 1996 г.). «Экспрессия митохондриальной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека во время активации лимфоцитов». Журнал клеточной биохимии . 60 (4): 495–507. doi : 10.1002/(SICI)1097-4644(19960315)60:4<495::AID-JCB6>3.0.CO;2-N . ПМИД 8707889 . S2CID 35491718 .
- О АйЮ, Инадзава Дж, Ким Ё, Сон Би Джей, Ха ТЛ (ноябрь 1996 г.). «Присвоение человеческого митохондриального гена NADP(+)-специфической изоцитратдегидрогеназы (IDH2) к 15q26.1 путем гибридизации in situ». Геномика . 38 (1): 104–6. дои : 10.1006/geno.1996.0602 . ПМИД 8954790 .
- Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Геварт К., Готалс М., Мартенс Л., Ван Дамм Дж., Стас А., Томас Г.Р., Вандекеркхове Дж. (май 2003 г.). «Изучение протеомов и анализ обработки белков путем масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Природная биотехнология . 21 (5): 566–9. дои : 10.1038/nbt810 . ПМИД 12665801 . S2CID 23783563 .
- Фостер Л.Дж., Рудич А., Талиор И., Патель Н., Хуанг Х., Фуртадо Л.М. и др. (январь 2006 г.). «Инсулинзависимые взаимодействия белков с GLUT4, выявленные посредством мечения стабильных изотопов аминокислотами в культуре клеток (SILAC)». Журнал исследований протеома . 5 (1): 64–75. дои : 10.1021/pr0502626 . ПМИД 16396496 .
- Кил И.С., Ким С.Ю., Ли С.Дж., Пак Дж.В. (октябрь 2007 г.). «Небольшое интерферирующее РНК-опосредованное подавление митохондриальной НАДФ+-зависимой изоцитратдегидрогеназы повышает чувствительность клеток HeLa к фактору некроза опухоли-альфа и противораковым препаратам». Свободно-радикальная биология и медицина . 43 (8): 1197–207. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2007.07.009 . ПМИД 17854715 . S2CID 20488256 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P48735 (изоцитратдегидрогеназа человека [NADP], митохондриальная) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P54071 (мышиная изоцитратдегидрогеназа [NADP], митохондриальная) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
