Пируватдегидрогеназа, изофермент 1 липоамидкиназы

ПДК1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	2Q8F, 2Q8G, 2Q8H
Идентификаторы
Псевдонимы	PDK1 , entrez:5163, киназа 1 пируватдегидрогеназы
Внешние идентификаторы	Опустить : 602524 ; МГИ : 1926119 ; Гомологен : 134437 ; Генные карты : PDK1 ; ОМА : PDK1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 2 (human)
End	172,608,669 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 2 (mouse)
End	71,734,202 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	secondary oocyte; ; skin of hip; ; right ventricle; ; skin of thigh; ; cartilage tissue; ; epithelium of colon; ; jejunal mucosa; ; tonsil; ; endothelial cell; ; mucosa of sigmoid colon;
	Top expressed in
	iris; ; otic placode; ; saccule; ; atrium; ; atrioventricular junction; ; atrioventricular valve; ; ciliary body; ; Paneth cell; ; Ileal epithelium; ; otic vesicle;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	transferase activity; nucleotide binding; protein kinase activity; kinase activity; protein binding; ATP binding; pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring) kinase activity;
Cellular component	mitochondrial pyruvate dehydrogenase complex; mitochondrial matrix; nucleus; nucleolus; mitochondrion;
Biological process	intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress; phosphorylation; hypoxia-inducible factor-1alpha signaling pathway; regulation of acetyl-CoA biosynthetic process from pyruvate; regulation of glucose metabolic process; glucose metabolic process; cell population proliferation; protein phosphorylation; carbohydrate metabolic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	5163
	228026
	ENSG00000152256
	ENSMUSG00000006494
	Q15118
	Q8BFP9
	НМ_001278549 ; НМ_002610
	НМ_172665 ; НМ_001360002
	НП_001265478 ; НП_002601
	НП_766253 ; НП_001346931
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Пируватдегидрогеназа, изозим 1 липоамидкиназы митохондрий, представляет собой фермент , который у человека кодируется PDK1 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Он кодирует изофермент киназы ( пируватдегидрогеназы PDK).

Пируватдегидрогеназа (ПДГ) является частью митохондриального мультиферментного комплекса, который катализирует окислительное декарбоксилирование пирувата и является одним из основных ферментов, ответственных за регуляцию гомеостаза углеводного топлива у млекопитающих. Ферментативная активность регулируется циклом фосфорилирования /дефосфорилирования. Фосфорилирование ПДГ специфической киназой пируватдегидрогеназы (ПДК) приводит к инактивации. ^{[ 6 ]}

Структура

Зрелый белок, кодируемый геном PDK4 , содержит в своей последовательности 407 аминокислот . Для образования активного белка две полипептидные цепи объединяются, образуя открытую конформацию. ^{[ 6 ]} Каталитический домен PDK1 может существовать отдельно в клетках и важен для регуляции субстрата PDK1. Исследования кристаллической структуры показывают, что PIF-карман также расположен в каталитическом домене. ^{[ 7 ]}

Функция

Комплекс пируватдегидрогеназы (ПДГ) должен строго регулироваться из-за его центральной роли в общем метаболизме. Внутри комплекса имеются три остатка серина на компоненте Е1, которые являются сайтами фосфорилирования; это фосфорилирование инактивирует комплекс. Было показано , что у людей существует четыре изозима киназы пируватдегидрогеназы, которые фосфорилируют эти три сайта: PDK1, PDK2 , PDK3 и PDK4 . PDK1 — единственный фермент, способный фосфорилировать 3-й сериновый участок. Когда связывается кофермент тиаминпирофосфатазы (TPP), скорость фосфорилирования всеми четырьмя изоферментами резко изменяется; в частности, включение фосфатных групп PDK1 в сайты 2 и 3 значительно снижается. ^{[ 8 ]}

Регулирование

Семейство пируватдегидрогеназ, являющееся первичными регуляторами решающего этапа центрального метаболического пути, жестко регулируется множеством факторов. Было показано, что активность PDK снижается у людей, потребляющих диету с высоким содержанием жирных кислот n-3 ; однако активность PDH осталась неизменной. ^{[ 9 ]} Кроме того, PDK1 ингибируется AZD7545 и дихлоруксусной кислотой (DCA); Было обнаружено, что этот механизм заключается в выступлении трифторметилпропанамидного конца AZD7545 в липоилсвязывающий карман PDK1. Дихлоруксусная кислота была обнаружена вблизи пучка спирали в N-концевом домене PDK1. Связанный DCA способствует локальным конформационным изменениям, которые передаются как нуклеотидсвязывающим, так и липоилсвязывающим карманам PDK1, что приводит к инактивации киназной активности. ^{[ 10 ]}

Клиническое значение

PDK1 актуален при различных клинических состояниях организма. Поскольку PDK1 регулирует комплекс PDH, было доказано, что он является важным регулятором в определенных клетках, включая бета-клетки островков поджелудочной железы. Для оптимизации инсулина секреции , стимулируемой глюкозой. (GSIS), основной функции поджелудочной железы, низкая активность PDK1 должна поддерживаться, чтобы поддерживать PDH в дефосфорилированном и активном состоянии. ^{[ 11 ]} Поддержание низких уровней PDK1 также оказалось полезным в определенных областях мозга, поскольку оно обеспечивает высокую толерантность к бета-амилоиду , метаболиту, который напрямую коррелирует с развитием болезни Альцгеймера . ^{[ 12 ]}

Рак

Повсеместная роль этого гена позволяет участвовать в различных патологиях, включая рак. PDK1 Экспрессия мРНК в значительной степени связана с прогрессированием опухоли; Фактически, наличие PDK1 может служить прогностическим маркером, указывающим на уровень успеха, которого может достичь пациент. В частности, это может служить биомаркером у пациентов с раком желудка . При этом ингибитор дихлоруксусная кислота может быть использован в будущем в качестве варианта лечения пациентов с этим типом рака. ^{[ 13 ]} PDK1, поскольку он регулирует гипоксию и выработку лактата , связан с плохим исходом у пациентов с раком головы и шеи . ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Накопление гликолитических метаболитов может способствовать активации фактора, индуцирующего гипоксию (HIF), что создает петлю прямой связи для прогрессирования злокачественных новообразований. Таким образом, использование HIF-1 в качестве метаболита для регуляции PDK1 рассматривается как еще одна потенциальная терапия, либо сама по себе, либо в тандеме с другими методами лечения этого типа рака. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} В дальнейшем исследовании было показано, что комбинированное ингибирование PDK1 и CHK1 необходимо для уничтожения глиобластомы стволоподобных клеток in vitro и in vivo . ^{[ 18 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000152256 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006494 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Гуди Р., Боукер-Кинли М.М., Кедишвили Н.Ю., Чжао Ю., Попов К.М. (январь 1996 г.). «Разнообразие семейства генов киназы пируватдегидрогеназы у человека» . J Биол Хим . 270 (48): 28989–94. дои : 10.1074/jbc.270.48.28989 . ПМИД 7499431 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Ген Энтрез: киназа пируватдегидрогеназы PDK1, изофермент 1» .
^ Пак Дж., Ли Ю, Ким Ш., Конг Дж., Шреста Р., Тран Кью, Хонг Дж., Хур ГМ, Хеммингс Б.А., Ку Б.С., Пак Дж. (ноябрь 2013 г.). «Характеристика фрагментированной 3-фосфоинзитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1) с помощью фосфосайт-специфических антител». Науки о жизни . 93 (18–19): 700–6. дои : 10.1016/j.lfs.2013.09.007 . ПМИД 24044887 .
^ Колобова Е., Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2001 г.). «Регуляция активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования во многих сайтах» . Биохимический журнал . 358 (Часть 1): 69–77. дои : 10.1042/0264-6021:3580069 . ПМК 1222033 . ПМИД 11485553 .
^ Терви Э.А., Хайгенхаузер Г.Дж., Паролин М., Петерс С.Дж. (январь 2005 г.). «Повышенное содержание жирных кислот n-3 в диете с высоким содержанием жиров ослабляет увеличение активности PDH-киназы, но не активности PDH в скелетных мышцах человека». Журнал прикладной физиологии . 98 (1): 350–5. doi : 10.1152/japplphysicalol.00604.2005 . ПМИД 15591305 .
^ Като М., Ли Дж., Чуанг Дж.Л., Чуанг Д.Т. (август 2007 г.). «Отличные структурные механизмы ингибирования изоформ киназы пируватдегидрогеназы AZD7545, дихлорацетатом и радициколом» . Структура . 15 (8): 992–1004. doi : 10.1016/j.str.2007.07.001 . ПМЦ 2871385 . ПМИД 17683942 .
^ Крус У, Котова О, Шпегель П, Халлгард Э, Шаройко ВВ, Ведин А, Мориц Т, Сагден MC, Кук Т, Малдер Х (июль 2010 г.). «Киназа пируватдегидрогеназы 1 контролирует митохондриальный метаболизм и секрецию инсулина в клональных бета-клетках INS-1 832/13» (PDF) . Биохимический журнал . 429 (1): 205–13. дои : 10.1042/BJ20100142 . ПМИД 20415663 .
^ Ньюингтон Дж.Т., Рэппон Т., Альберс С., Вонг Д.Ю., Райлетт Р.Дж., Камминг Р.К. (октябрь 2012 г.). «Сверхэкспрессия киназы пируватдегидрогеназы 1 и лактатдегидрогеназы А в нервных клетках обеспечивает устойчивость к амилоиду β и другим токсинам за счет снижения митохондриального дыхания и производства активных форм кислорода» . Журнал биологической химии . 287 (44): 37245–58. дои : 10.1074/jbc.M112.366195 . ПМЦ 3481323 . ПМИД 22948140 .
^ Хур Х, Сюань Ю, Ким ЮБ, Ли Джи, Шим В, Юн Дж, Хам И.Х., Хан Су (январь 2013 г.). «Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы-1 при раке желудка как потенциальная терапевтическая мишень» . Международный журнал онкологии . 42 (1): 44–54. дои : 10.3892/ijo.2012.1687 . ПМЦ 3583751 . ПМИД 23135628 .
^ Вигфилд С.М., Уинтер СК, Джатроманолаки А., Тейлор Дж., Кукуракис М.Л., Харрис А.Л. (июнь 2008 г.). «PDK-1 регулирует выработку лактата при гипоксии и связан с плохим прогнозом при плоскоклеточном раке головы и шеи» . Британский журнал рака . 98 (12): 1975–84. дои : 10.1038/sj.bjc.6604356 . ПМК 2441961 . ПМИД 18542064 .
^ Хитосуги Т, Фан Дж, Чунг Т.В., Литгоу К., Ван Х, Се Дж., Ге Q, Гу Т.Л., Полакевич Р.Д., Розель Дж.Л., Чен Г.З., Боггон Т.Дж., Лониал С., Фу Х., Кхури Ф.Р., Кан С., Чен Дж. (декабрь 2011 г.). «Тирозиновое фосфорилирование митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы 1 важно для метаболизма рака» . Молекулярная клетка . 44 (6): 864–77. дои : 10.1016/j.molcel.2011.10.015 . ПМК 3246218 . ПМИД 22195962 .
^ Ким Дж.В., Чернышев И., Семенза Г.Л., Данг К.В. (март 2006 г.). «HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии» . Клеточный метаболизм . 3 (3): 177–85. дои : 10.1016/j.cmet.2006.02.002 . ПМИД 16517405 .
^ МакФейт Т., Мохельдин А., Лу Х., Такар Дж., Энрикес Дж., Халим Н.Д., Ву Х., Шелл М.Дж., Цанг Т.М., Тихан О., Чжоу С., Калифано Дж.А., Джеунг Н.Х., Харрис Р.А., Верма А. (август 2008 г.). «Активность комплекса пируватдегидрогеназы контролирует метаболический и злокачественный фенотип раковых клеток» . Журнал биологической химии . 283 (33): 22700–8. дои : 10.1074/jbc.M801765200 . ПМК 2504897 . ПМИД 18541534 .
^ Синьор М, Пелакки Ф, ди Мартино С, Рунчи Д, Биффони М, Джаннетти С, Морганте Л, Де Майо М, Петрикоин Э.Ф., Станкато Л., Ларокка Л.М., Де Мария Р., Паллини Р., Риччи-Витиани Л. (8 мая 2014 г.) ). «Комбинированное ингибирование PDK1 и CHK1 необходимо для уничтожения стволоподобных клеток глиобластомы in vitro и in vivo» . Смерть клеток и болезни . 5 (5): e1223. дои : 10.1038/cddis.2014.188 . ПМК 4047898 . ПМИД 24810059 .

Дальнейшее чтение

Сагден MC, Холнесс MJ (2003). «Последние достижения в механизмах регуляции окисления глюкозы на уровне комплекса пируватдегидрогеназы с помощью PDK». Являюсь. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб . 284 (5): E855–62. дои : 10.1152/ajpendo.00526.2002 . ПМИД 12676647 .
Лю С., Бейкер Дж.К., Эндрюс ПК, Рош Т.Э. (1995). «Рекомбинантная экспрессия и оценка липоильных доменов дигидролипоилацетилтрансферазного компонента комплекса пируватдегидрогеназы человека». Арх. Биохим. Биофиз . 316 (2): 926–40. дои : 10.1006/abbi.1995.1124 . ПМИД 7864652 .
Колобова Е, Туганова А, Булатников И, Попов КМ (2001). «Регуляция активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования во многих сайтах» . Биохим. Дж . 358 (Часть 1): 69–77. дои : 10.1042/0264-6021:3580069 . ПМК 1222033 . ПМИД 11485553 .
Корочкина Л.Г., Патель М.С. (2001). «Сайт-специфичность четырех изоферментов киназы пируватдегидрогеназы по отношению к трем сайтам фосфорилирования пируватдегидрогеназы человека» . Ж. Биол. Хим . 276 (40): 37223–9. дои : 10.1074/jbc.M103069200 . ПМИД 11486000 .
Туганова А, Булатников И, Попов КМ (2002). «Взаимодействие между отдельными изоферментами киназы пируватдегидрогеназы и внутренним липоилсодержащим доменом трансацетилазного компонента пируватдегидрогеназного комплекса» . Биохим. Дж . 366 (Часть 1): 129–36. дои : 10.1042/BJ20020301 . ПМЦ 1222743 . ПМИД 11978179 .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000152256 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006494 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid7499431-5] Гуди Р., Боукер-Кинли М.М., Кедишвили Н.Ю., Чжао Ю., Попов К.М. (январь 1996 г.). «Разнообразие семейства генов киназы пируватдегидрогеназы у человека» . J Биол Хим . 270 (48): 28989–94. дои : 10.1074/jbc.270.48.28989 . ПМИД 7499431 .

[entrez-6] Jump up to: ^а ^б ^с «Ген Энтрез: киназа пируватдегидрогеназы PDK1, изофермент 1» .

[7] Пак Дж., Ли Ю, Ким Ш., Конг Дж., Шреста Р., Тран Кью, Хонг Дж., Хур ГМ, Хеммингс Б.А., Ку Б.С., Пак Дж. (ноябрь 2013 г.). «Характеристика фрагментированной 3-фосфоинзитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1) с помощью фосфосайт-специфических антител». Науки о жизни . 93 (18–19): 700–6. дои : 10.1016/j.lfs.2013.09.007 . ПМИД 24044887 .

[8] Колобова Е., Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2001 г.). «Регуляция активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования во многих сайтах» . Биохимический журнал . 358 (Часть 1): 69–77. дои : 10.1042/0264-6021:3580069 . ПМК 1222033 . ПМИД 11485553 .

[9] Терви Э.А., Хайгенхаузер Г.Дж., Паролин М., Петерс С.Дж. (январь 2005 г.). «Повышенное содержание жирных кислот n-3 в диете с высоким содержанием жиров ослабляет увеличение активности PDH-киназы, но не активности PDH в скелетных мышцах человека». Журнал прикладной физиологии . 98 (1): 350–5. doi : 10.1152/japplphysicalol.00604.2005 . ПМИД 15591305 .

[10] Като М., Ли Дж., Чуанг Дж.Л., Чуанг Д.Т. (август 2007 г.). «Отличные структурные механизмы ингибирования изоформ киназы пируватдегидрогеназы AZD7545, дихлорацетатом и радициколом» . Структура . 15 (8): 992–1004. doi : 10.1016/j.str.2007.07.001 . ПМЦ 2871385 . ПМИД 17683942 .

[11] Крус У, Котова О, Шпегель П, Халлгард Э, Шаройко ВВ, Ведин А, Мориц Т, Сагден MC, Кук Т, Малдер Х (июль 2010 г.). «Киназа пируватдегидрогеназы 1 контролирует митохондриальный метаболизм и секрецию инсулина в клональных бета-клетках INS-1 832/13» (PDF) . Биохимический журнал . 429 (1): 205–13. дои : 10.1042/BJ20100142 . ПМИД 20415663 .

[12] Ньюингтон Дж.Т., Рэппон Т., Альберс С., Вонг Д.Ю., Райлетт Р.Дж., Камминг Р.К. (октябрь 2012 г.). «Сверхэкспрессия киназы пируватдегидрогеназы 1 и лактатдегидрогеназы А в нервных клетках обеспечивает устойчивость к амилоиду β и другим токсинам за счет снижения митохондриального дыхания и производства активных форм кислорода» . Журнал биологической химии . 287 (44): 37245–58. дои : 10.1074/jbc.M112.366195 . ПМЦ 3481323 . ПМИД 22948140 .

[13] Хур Х, Сюань Ю, Ким ЮБ, Ли Джи, Шим В, Юн Дж, Хам И.Х., Хан Су (январь 2013 г.). «Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы-1 при раке желудка как потенциальная терапевтическая мишень» . Международный журнал онкологии . 42 (1): 44–54. дои : 10.3892/ijo.2012.1687 . ПМЦ 3583751 . ПМИД 23135628 .

[14] Вигфилд С.М., Уинтер СК, Джатроманолаки А., Тейлор Дж., Кукуракис М.Л., Харрис А.Л. (июнь 2008 г.). «PDK-1 регулирует выработку лактата при гипоксии и связан с плохим прогнозом при плоскоклеточном раке головы и шеи» . Британский журнал рака . 98 (12): 1975–84. дои : 10.1038/sj.bjc.6604356 . ПМК 2441961 . ПМИД 18542064 .

[15] Хитосуги Т, Фан Дж, Чунг Т.В., Литгоу К., Ван Х, Се Дж., Ге Q, Гу Т.Л., Полакевич Р.Д., Розель Дж.Л., Чен Г.З., Боггон Т.Дж., Лониал С., Фу Х., Кхури Ф.Р., Кан С., Чен Дж. (декабрь 2011 г.). «Тирозиновое фосфорилирование митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы 1 важно для метаболизма рака» . Молекулярная клетка . 44 (6): 864–77. дои : 10.1016/j.molcel.2011.10.015 . ПМК 3246218 . ПМИД 22195962 .

[16] Ким Дж.В., Чернышев И., Семенза Г.Л., Данг К.В. (март 2006 г.). «HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии» . Клеточный метаболизм . 3 (3): 177–85. дои : 10.1016/j.cmet.2006.02.002 . ПМИД 16517405 .

[17] МакФейт Т., Мохельдин А., Лу Х., Такар Дж., Энрикес Дж., Халим Н.Д., Ву Х., Шелл М.Дж., Цанг Т.М., Тихан О., Чжоу С., Калифано Дж.А., Джеунг Н.Х., Харрис Р.А., Верма А. (август 2008 г.). «Активность комплекса пируватдегидрогеназы контролирует метаболический и злокачественный фенотип раковых клеток» . Журнал биологической химии . 283 (33): 22700–8. дои : 10.1074/jbc.M801765200 . ПМК 2504897 . ПМИД 18541534 .

[18] Синьор М, Пелакки Ф, ди Мартино С, Рунчи Д, Биффони М, Джаннетти С, Морганте Л, Де Майо М, Петрикоин Э.Ф., Станкато Л., Ларокка Л.М., Де Мария Р., Паллини Р., Риччи-Витиани Л. (8 мая 2014 г.) ). «Комбинированное ингибирование PDK1 и CHK1 необходимо для уничтожения стволоподобных клеток глиобластомы in vitro и in vivo» . Смерть клеток и болезни . 5 (5): e1223. дои : 10.1038/cddis.2014.188 . ПМК 4047898 . ПМИД 24810059 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

v т и Ферменты
Активность	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дырка Ферментная распущенность Фермент, ограниченный диффузией Кофактор Ферментативный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Кооперативность Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Суперсемейство ферментов Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Хейнса – Вульфа График Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4- лиазы ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) EC6- лигазы ( список ) EC7 Транслоказы ( список )