✖


Jump to content

ГСК-3

Киназа 3 гликогенсинтазы, каталитический домен
Идентификаторы
Символ STKc_GSK3
ИнтерПро ИПР039192
CDD cd14137
гликогенсинтаза киназа 3 альфа
Идентификаторы
Символ ГСК3А
ген NCBI 2931
HGNC 4616
МОЙ БОГ 606784
RefSeq НМ_019884
ЮниПрот P49840
Другие данные
Номер ЕС 2.7.11.26
Локус Хр. 19 q13.2
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro
гликогенсинтаза киназа 3 бета
Кристаллографическая структура человеческого GSK-3β (радужного цвета, N-конец = синий, C-конец = красный), связанного с аденилатным эфиром фосфоаминофосфоновой кислоты (сферы). [1]
Идентификаторы
Символ ГСК3Б
ген NCBI 2932
HGNC 4617
МОЙ БОГ 605004
ПДБ 1Q3W Больше структур
RefSeq НМ_002093
ЮниПрот P49841
Другие данные
Номер ЕС 2.7.11.26
Локус 3 q13.33
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro

Киназа гликогенсинтазы 3 ( GSK-3 ) представляет собой серин/треониновую протеинкиназу , которая опосредует добавление молекул фосфата к серина и треонина аминокислотным остаткам . Впервые обнаружена в 1980 году как регуляторная киназа своей тезки, гликогенсинтазы (GS). [2] С тех пор GSK-3 была идентифицирована как протеинкиназа для более чем 100 различных белков в различных путях. [3] [4] У млекопитающих, включая человека, GSK-3 существует в виде двух изоферментов , кодируемых двумя гомологичными генами GSK-3α ( GSK3A ) и GSK-3β ( GSK3B ). GSK-3 был предметом многочисленных исследований, поскольку он участвует в ряде заболеваний, включая диабет 2 типа , болезнь Альцгеймера , воспаления , рак , зависимость. [5] и биполярное расстройство .

GSK-3 представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, которая фосфорилирует либо треонин , либо серин , и это фосфорилирование контролирует различные биологические активности, такие как метаболизм гликогена , передача сигналов в клетках , клеточный транспорт и другие. [6] Ингибирование GS с помощью GSK-3β приводит к снижению синтеза гликогена в печени и мышцах наряду с повышением уровня глюкозы в крови или гипергликемией. [7] Вот почему GSK-3β связан с патогенезом и прогрессированием многих заболеваний, таких как диабет , ожирение , рак , [8] и болезнь Альцгеймера. [9] Он активен в покоящихся клетках и ингибируется несколькими гормонами, такими как инсулин , фактор роста эндотелия и фактор роста тромбоцитов . Инсулин косвенно инактивирует GSK3 посредством нижележащего фосфорилирования специфических остатков серина Ser21 и Ser9 в изоформах GSK-3 α и β соответственно через путь PI3K/Akt . [10] [11]

По состоянию на 2019 год GSK-3 является единственным названным и признанным типом киназы гликогенсинтазы . Символы генов GSK1 и GSK2 были отозваны Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC), и не было указано ни новых названий этих «генов», ни их местонахождения. [12] [13]

Механизм

[ редактировать ]
Активный сайт ГСК-3
Действующая площадка ГСК-3. Три остатка, выделенные синим цветом, связывают праймирующий фосфат на субстрате, о чем свидетельствует лиганд. Остатки Д181, Д200, К85 и Е97.

GSK-3 функционирует путем фосфорилирования остатка серина или треонина на целевом субстрате. Положительно заряженный карман, прилегающий к активному сайту, связывает «праймирующую» фосфатную группу, прикрепленную к четырем остаткам серина или треонина, С-концевым целевого сайта фосфорилирования. Активный центр в остатках 181, 200, 97 и 85 связывает концевой фосфат АТФ и переносит его в целевое место на субстрате (см. рисунок 1). [14]

Гликогенсинтаза

[ редактировать ]

Гликогенсинтаза — фермент , отвечающий за синтез гликогена . Он активируется глюкозо-6-фосфатом (G6P) и ингибируется киназой гликогенсинтазы ( GSK3 ). Эти два механизма играют важную роль в метаболизме гликогена. [15]

Функция

[ редактировать ]

Фосфорилирование белка с помощью GSK-3 обычно ингибирует активность его нижестоящей мишени. [16] [17] [18] GSK-3 активен в ряде центральных внутриклеточных сигнальных путей, включая клеточную пролиферацию, миграцию, регуляцию глюкозы и апоптоз.

GSK-3 был первоначально обнаружен в связи с его участием в регуляции гликогенсинтазы . [2] После праймирования казеинкиназой 2 (СК2) гликогенсинтаза фосфорилируется по кластеру из трех С-концевых остатков серина, снижая ее активность. [19] Помимо своей роли в регуляции гликогенсинтазы, GSK-3 участвует в других аспектах гомеостаза глюкозы, включая фосфорилирование инсулинового рецептора IRS1. [20] и глюконеогенных ферментов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы . [21] Однако эти взаимодействия не были подтверждены, поскольку эти пути могут быть ингибированы без усиления регуляции GSK-3. [19]

Также было показано, что GSK-3 регулирует иммунные и миграционные процессы. GSK-3 участвует в ряде сигнальных путей врожденного иммунного ответа, включая выработку провоспалительных цитокинов и интерлейкинов. [22] [23] Инактивация GSK3B различными протеинкиназами также влияет на адаптивный иммунный ответ, индуцируя выработку и пролиферацию цитокинов в наивных CD4+ Т-клетках и клетках памяти. [23] Сообщалось, что в клеточной миграции, неотъемлемом аспекте воспалительных реакций, ингибирование GSK-3 играет противоречивую роль, поскольку было показано, что локальное ингибирование в конусах роста способствует подвижности, в то время как было показано, что глобальное ингибирование клеточного GSK-3 подавляет Распространение и миграция клеток. [22]

GSK-3 также неразрывно связан с путями клеточной пролиферации и апоптоза. Было показано, что GSK-3 фосфорилирует бета-катенин , тем самым направляя его на деградацию. [24] Таким образом, GSK-3 является частью канонического пути бета-катенин / Wnt , который сигнализирует клетке о необходимости деления и пролиферации. GSK-3 фосфорилирует циклины D и E, важные для перехода из фазы G1 в S-фазу, и вызывает их деградацию. Факторы транскрипции c-myc и c-fos (также промоторы S-фазы), которые в первую очередь фосфорилируются киназой, регулируемой фосфорилированием тирозина двойной специфичности, также фосфорилируются с помощью GSK3, вызывая их деградацию. [25] GSK-3 также участвует в ряде апоптотических сигнальных путей путем фосфорилирования факторов транскрипции, которые регулируют апоптоз . [4] GSK-3 может стимулировать апоптоз, активируя проапоптотические факторы, такие как р53. [26] и инактивация факторов, способствующих выживанию, посредством фосфорилирования. [27] Однако роль GSK-3 в регуляции апоптоза противоречива, поскольку некоторые исследования показали, что мыши с нокаутом GSK-3β чрезмерно чувствительны к апоптозу и умирают на эмбриональной стадии, в то время как другие показали, что сверхэкспрессия GSK-3 может индуцировать апоптоз. . [28] В целом, GSK-3, по-видимому, одновременно способствует и ингибирует апоптоз, и эта регуляция варьируется в зависимости от конкретного молекулярного и клеточного контекста. [29]

GSK-3 также участвует в сигнальном пути ядерного активатора транскрипции каппа B (NFκB), сигнальном пути Hedgehog, сигнальном пути Notch и эпителиально-мезенхимальном переходе. [25]

Регулирование

[ редактировать ]

Из-за своей важности для многочисленных клеточных функций активность GSK-3 подлежит жесткому регулированию.

Скорость и эффективность фосфорилирования GSK-3 регулируется несколькими факторами. Фосфорилирование определенных остатков GSK-3 может увеличивать или уменьшать его способность связывать субстрат. Фосфорилирование тирозина-216 в GSK-3β или тирозина-279 в GSK-3α усиливает ферментативную активность GSK-3, тогда как фосфорилирование аутоингибирующего серина-9 в GSK-3β или серина-21 в GSK-3α значительно снижает доступность активного центра. (см. рисунок). [22] Кроме того, GSK-3 необычен среди киназ тем, что для первого фосфорилирования субстрата обычно требуется «праймирующая киназа». Фосфорилированный остаток серина или треонина, расположенный на С-конце четырех аминокислот по отношению к целевому сайту фосфорилирования, позволяет субстрату связывать карман положительного заряда, образованный остатками аргинина и лизина. [19] [30]

В зависимости от пути использования GSK-3 может дополнительно регулироваться за счет клеточной локализации или образования белковых комплексов. Активность GSK-3 гораздо выше в ядре и митохондриях, чем в цитозоле корковых нейронов. [31] в то время как фосфорилирование бета-катенина с помощью GSK-3 опосредовано связыванием обоих белков с аксином , каркасным белком, что позволяет бета-катенину получить доступ к активному сайту GSK-3. [22]

Инсулин косвенно инактивирует GSK3 посредством нижележащего фосфорилирования специфических остатков серина Ser21 и Ser9 в изоформах GSK-3 α и β соответственно через путь PI3K/Akt (протеинкиназа B). [10] [11]


Актуальность заболевания

[ редактировать ]

Из-за своего участия в большом количестве сигнальных путей GSK-3 связан с множеством громких заболеваний. Ингибиторы GSK-3 в настоящее время тестируются на предмет терапевтического действия при болезни Альцгеймера , сахарном диабете 2 типа (СД2), некоторых формах рака и биполярном расстройстве . [32]

Есть доказательства того, что литий , который используется для лечения биполярного расстройства , действует как стабилизатор настроения, избирательно ингибируя GSK-3. Механизм, посредством которого ингибирование GSK-3 может стабилизировать настроение, неизвестен, хотя есть подозрения, что ингибирование способности GSK-3 способствовать воспалению способствует терапевтическому эффекту. [22] Ингибирование GSK-3 также дестабилизирует альфа-репрессор транскрипции Rev-ErbA, который играет важную роль в циркадных часах. [33] Элементы циркадных часов могут быть связаны с предрасположенностью к биполярному расстройству настроения. [34]

Активность GSK-3 связана как с патологическими особенностями болезни Альцгеймера, а именно с накоплением отложений амилоида-β (Aβ), так и с образованием нейрофибриллярных клубков . Считается, что GSK-3 напрямую способствует производству Aβ и связан с процессом гиперфосфорилирования тау -белков , что приводит к образованию клубков. [4] [22] Благодаря роли GSK-3 в развитии болезни Альцгеймера, ингибиторы GSK-3 могут оказывать положительное терапевтическое воздействие на пациентов с болезнью Альцгеймера и в настоящее время находятся на ранних стадиях испытаний. [35]

Аналогичным образом целенаправленное ингибирование GSK-3 может иметь терапевтический эффект при некоторых видах рака. Хотя было показано, что GSK-3 в некоторых случаях способствует апоптозу , также сообщается, что он является ключевым фактором онкогенеза при некоторых видах рака. [36] В подтверждение этого утверждения было показано, что ингибиторы GSK-3 индуцируют апоптоз в клетках глиомы и рака поджелудочной железы. [28] [37] GSK-3 также, по-видимому, ответственен за аберрантную активность NFκB при остром лимфобластном лейкозе у детей и клетках рака поджелудочной железы. В клетках рака почки ингибиторы GSK-3 вызывают остановку клеточного цикла, дифференцировку злокачественных клеток и аутофагию. В отличие от вышеперечисленных новообразований, высокая экспрессия неактивного pGSK3β-S9 обнаруживается при раке кожи, полости рта и легких, что позволяет предположить опухолесупрессивное действие фермента при этих видах рака. При меланоме микроРНК миР-769 ингибирует активность GSK-3 в процессе развития опухоли, что также указывает на опухолесупрессивное действие GSK3. [25]

Ингибиторы GSK-3 также оказались многообещающими в лечении СД2. [19] Хотя активность GSK-3 при диабетических состояниях может радикально различаться в разных типах тканей, исследования показали, что введение конкурентных ингибиторов GSK-3 может повысить толерантность к глюкозе у мышей с диабетом. [22] Ингибиторы GSK-3 также могут оказывать терапевтическое воздействие на геморрагическую трансформацию после острого ишемического инсульта. [38] GSK-3 может отрицательно регулировать сигнальный путь инсулина, ингибируя IRS1 посредством фосфорилирования серина-332. [20] делая рецептор инсулина неспособным активировать IRS1 и дополнительно инициировать канонический путь PI3K/Akt. Роль, которую ингибирование GSK-3 может играть в других его сигнальных функциях, еще не полностью понята.

Ингибирование GSK-3 также опосредует увеличение транскрипции транскрипционного фактора Tbet (Tbx21) и ингибирование транскрипции ингибирующего корецептора программируемой гибели клеток-1 (PD-1) на Т-клетках. [39] Ингибиторы GSK-3 повышали in vivo функцию CD8(+) OT-I CTL и клиренс вирусных инфекций, вызванных мышиным гамма-герпесвирусом 68 и клоном 13 лимфоцитарного хориоменингита, а также анти-PD-1 при иммунотерапии.

Ингибиторы

[ редактировать ]

Ингибиторы киназы гликогенсинтазы относятся к различным хемотипам и имеют разные механизмы действия; это могут быть катионы из природных источников, синтетические АТФ- и не-АТФ-конкурентные ингибиторы и субстрат-конкурентные ингибиторы. GSK3 представляет собой билобарную архитектуру с N-концом и C-концом , N-конец отвечает за связывание АТФ, а C-конец, который называется петлей активации , опосредует киназную активность, тирозин, расположенный на C-конце, необходим для полная активность GSK3. [40]

Преимущества ингибиторов GSK-3β

[ редактировать ]

При диабете ингибиторы GSK-3β повышают чувствительность к инсулину, синтез гликогена и метаболизм глюкозы в скелетных мышцах, уменьшают ожирение, влияя на процесс адипогенеза . [41] GSK-3β также чрезмерно экспрессируется при некоторых типах рака, таких как колоректальный рак , яичников и рак простаты . [40] Ингибиторы GSK-3β также помогают в лечении болезни Альцгеймера . [ нужна ссылка ] гладить , [38] и расстройства настроения , включая биполярное расстройство . [42]

Конкретные агенты

[ редактировать ]

К ингибиторам ГСК-3 относятся: [43] [44] [45] [46]

Катионы металлов

[ редактировать ]

АТФ-конкурентный

[ редактировать ]

Полученные из морских организмов

[ редактировать ]

Аминопиримидины

[ редактировать ]

Арилиндолмалеимид

[ редактировать ]

Тиазолы

[ редактировать ]

Пауллонес

[ редактировать ]

IC 50 = 4-80 нМ:

Алоизины

[ редактировать ]

IC 50 =0,5-1,5 мкм:

Не-ATP конкурентный

[ редактировать ]

Полученные из морских организмов

[ редактировать ]

Тиазолидиндионы

[ редактировать ]

Галометилкетоны

[ редактировать ]

Пептиды

[ редактировать ]

Неизвестный механизм (низкомолекулярные ингибиторы)

[ редактировать ]

Литий

[ редактировать ]

Литий, который используется при лечении биполярного расстройства, был первым обнаруженным природным ингибитором GSK-3. Он ингибирует GSK-3 напрямую за счет конкуренции с ионами магния и косвенно за счет фосфорилирования и ауторегуляции серина.Было обнаружено, что литий оказывает инсулиноподобное воздействие на метаболизм глюкозы, включая стимуляцию синтеза гликогена в жировых клетках, коже и мышцах, увеличение поглощения глюкозы и активацию активности GS. Помимо ингибирования GSK-3, он также ингибирует другие ферменты, участвующие в регуляции метаболизма глюкозы, такие как мио-инозитол-1-монофосфатаза и 1,6-бисфосфатаза. Кроме того, он показал терапевтическую пользу при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, таких как эпилептическая нейродегенерация. [45]

Напроксен и Кромолин

[ редактировать ]

Напроксен — нестероидный противовоспалительный препарат , а кромолин — противоаллергическое средство , действующее как стабилизатор тучных клеток . Оба препарата продемонстрировали противораковый эффект помимо гипогликемического эффекта за счет ингибирования киназы гликогенсинтазы-3β (GSK-3β).

Чтобы подтвердить гипотезу анти-GSK-3β напроксена и кромолина, в дополнение к измерению уровня глюкозы в сыворотке, инсулина в сыворотке было проведено стыковка двух структур с карманом связывания GSK-3β и сравнение их соответствия с известным ингибитором GSK-3β ARA014418. С-пептид сыворотки, изменение веса и уровни гликогена в печени для моделей нормальных и диабетических животных натощак для оценки их гипогликемических эффектов in vitro. [ нужна ссылка ]

Напроксен и кромолин были успешно пристыкованы к сайту связывания GSK-3β (оба были помещены в его связывающий карман). Они демонстрировали электростатические, гидрофобные и водородные взаимодействия с ключевыми аминокислотами внутри связывающего кармана с профилями взаимодействия связывания, аналогичными AR-A014418 (известному ингибитору). Отрицательные заряды групп карбоновой кислоты в обоих препаратах электростатически взаимодействуют с положительно заряженной гуанидиновой группой Arg141. Кроме того, наблюдаются взаимодействия водородных связей между карбоксильными фрагментами кромолина и аммониевыми группами Lys183 и Lys60, а также π-стэкинг нафталиновой кольцевой системы напроксена с фенольным кольцом Tyr134.

Противодиабетическое действие напроксена и кромолина. На нормальных животных моделях оба препарата показали дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови и повышение уровня гликогена. В модели хронического диабета II типа уровни глюкозы также снижались, а уровень гликогена и уровень инсулина повышались дозозависимым образом со снижением уровня глюкозы в плазме. [ нужна ссылка ]

Эффекты напроксена и кромолина против ожирения: оба препарата продемонстрировали значительный эффект против ожирения, поскольку они снижают массу тела, уровень резистина и глюкозы в зависимости от дозы. Также было обнаружено, что они повышают уровни адипонектина , инсулина и С-пептида дозозависимым образом. [41]

Фамотидин

[ редактировать ]

длительного действия Фамотидин — специфический антагонист H2 , снижающий секрецию желудочной кислоты. Он используется при лечении язвенной болезни, ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона. (14,15) Антагонисты H2-рецепторов влияют на метаболизм гормонов, но их влияние на метаболизм глюкозы недостаточно изучено. (16) Исследование выявило сахароснижающий эффект фамотидина. [ нужна ссылка ]

Исследование связывания фамотидина с ферментом показало, что фамотидин может стыковаться внутри связывающего кармана GSK-3β, обеспечивая значительные взаимодействия с ключевыми точками внутри связывающего кармана GSK-3β. Взаимодействия сильных водородных связей с ключевыми аминокислотами PRO-136 и VAL-135 и потенциальное гидрофобное взаимодействие с LEU-188 были аналогичны тем, которые были обнаружены при связывании лиганда с ферментом (AR-A014418). [ нужна ссылка ]

Кроме того, фамотидин продемонстрировал высокую аффинность связывания GSK-3β и ингибирующую активность благодаря взаимодействиям, которые стабилизируют комплекс, а именно водородным связыванию гуанидиновой группы в фамотидине с сульфагидрильным фрагментом в CYS-199; электростатические взаимодействия той же гуанидиновой группы с карбоксильной группой в ASP-200, водородная связь между концевой группой NH2, OH TYR-143 и гидрофобное взаимодействие атома серы в тиоэфире с ILE-62. Исследования in vitro показали, что фамотидин ингибирует активность GSK-3β и увеличивает запасы гликогена в печени дозозависимым образом. Наблюдалось четырехкратное увеличение уровня гликогена в печени при применении максимальной дозы фамотидина (4,4 мг/кг). Кроме того, было показано, что фамотидин снижает уровень глюкозы в сыворотке через 30 и 60 минут после пероральной нагрузки глюкозой у здоровых людей. [47]

Куркумин

[ редактировать ]

Куркумин, входящий в состав специи куркума , обладает вкусовыми и красящими свойствами. [48] Он имеет две симметричные формы: енол (наиболее распространенные формы) и кетон. [49] [50]

Куркумин обладает широкой фармакологической активностью: противовоспалительной, [51] противомикробный, [52] гипогликемическое, антиоксидантное и ранозаживляющее действие. [53] На животных моделях с болезнью Альцгеймера он оказывает антидеструктивное действие на бета-амилоид в головном мозге. [54] и в последнее время он проявляет противомалярийную активность. [55]

Куркумин также обладает химиопрофилактическим и противораковым действием. [ цитата не найдена ] и было показано, что он ослабляет окислительный стресс и почечную дисфункцию у животных с диабетом при хроническом применении. [56]

Механизм действия куркумина противовоспалительный; он ингибирует ядерный активатор транскрипции каппа B ( NF-KB ), который активируется всякий раз, когда возникает воспалительная реакция. [ нужна ссылка ]

NF-kB имеет два регуляторных фактора: IkB и GSK-3. [57] что предполагает, что куркумин напрямую связывает и ингибирует GSK-3B. Исследование in vitro подтвердило ингибирование GSK-3B путем моделирования молекулярного докинга с использованием метода докинга кремния. [58] Концентрация, при которой куркумин ингибирует 50% ГК-3В, составляет 66,3 нМ. [58]

Среди двух его форм экспериментальные и теоретические исследования показывают, что енольная форма является предпочтительной формой из-за ее внутримолекулярных водородных связей, а эксперимент ЯМР показывает, что енольная форма существует в различных растворителях. [ нужна ссылка ]

Оланзапин

[ редактировать ]

Антипсихотические препараты все чаще используются при шизофрении , биполярном расстройстве, тревоге и других психических расстройствах. [59] Атипичные нейролептики используются чаще, чем антипсихотики первого поколения, поскольку они снижают риск экстрапирамидных симптомов, таких как поздняя дискинезия , и обладают большей эффективностью. [60]

Оланзапин и атипичные нейролептики вызывают увеличение веса за счет увеличения жировых отложений. [61] Он также влияет на метаболизм глюкозы, и некоторые исследования показывают, что он может ухудшить течение диабета. [62]

Недавнее исследование показывает, что оланзапин ингибирует активность GSK3, что позволяет предположить, что оланзапин способствует синтезу гликогена. Исследование влияния оланзапина на уровень глюкозы и гликогена в крови мышей показало значительное снижение уровня глюкозы в крови и повышение уровня гликогена у мышей, при этом IC50% оланзапина составляла 91,0 нм, что считается мощным ингибитором. Исследование также показывает, что субхроническое применение оланзапина приводит к мощному ингибированию GSK3. [42]

Производные пиримидина

[ редактировать ]

Аналоги пиримидина являются антиметаболитами, препятствующими синтезу нуклеиновых кислот. [63] Было показано, что некоторые из них соответствуют АТФ-связывающему карману GSK-3β, снижая уровень глюкозы в крови и улучшая некоторые нейрональные заболевания. [64]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ PDB : 1J1B ; Аоки М., Ёкота Т., Сугиура И., Сасаки С., Хасегава Т., Окумура С. и др. (март 2004 г.). «Структурное понимание распознавания нуклеотидов в тау-протеинкиназе I/гликогенсинтазы киназы 3 бета». Акта Кристаллографика. Раздел D. Биологическая кристаллография . 60 (Часть 3): 439–446. Бибкод : 2004AcCrD..60..439A . дои : 10.1107/S090744490302938X . ПМИД   14993667 .
  2. ^ Jump up to: а б Эмби Н., Рилатт Д.Б., Коэн П. (июнь 1980 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 из скелетных мышц кролика. Отделение от циклической АМФ-зависимой протеинкиназы и киназы фосфорилазы» . Европейский журнал биохимии . 107 (2): 519–527. дои : 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06059.x . ПМИД   6249596 .
  3. ^ Бойрел Э., Грико С.Ф., Джоуп Р.С. (апрель 2015 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): регуляция, действие и заболевания» . Фармакология и терапия . 148 : 114–131. doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016 . ПМК   4340754 . ПМИД   25435019 .
  4. ^ Jump up to: а б с Джоуп Р.С., Джонсон Г.В. (февраль 2004 г.). «Гламур и мрак киназы гликогенсинтазы-3». Тенденции биохимических наук . 29 (2): 95–102. дои : 10.1016/j.tibs.2003.12.004 . ПМИД   15102436 .
  5. ^ Турлик Ю., Васикевич Э., Домарадска А., Хростек Г., Гняджик В., Домагальский М., Дуда П. (декабрь 2021 г.). «Активность GSK3β в функционировании схемы вознаграждения и зависимости» . Нейронаука . 2 (4): 443–466. дои : 10.3390/neurosci2040033 . ISSN   2673-4087 .
  6. ^ Пандей МК, ДеГрадо Т.Р. (2016). «Таргетная терапия и визуализация гликогенсинтазокиназы-3 (GSK-3)» . Тераностика . 6 (4): 571–593. дои : 10.7150/thno.14334 . ПМЦ   4775866 . ПМИД   26941849 .
  7. ^ Али А., Хефлих К.П., Вуджетт-младший (август 2001 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3: свойства, функции и регуляция». Химические обзоры . 101 (8): 2527–2540. дои : 10.1021/cr000110o . ПМИД   11749387 .
  8. ^ Эльдар-Финкельман Х (март 2002 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: новая терапевтическая мишень». Тенденции молекулярной медицины . 8 (3): 126–132. дои : 10.1016/S1471-4914(01)02266-3 . ПМИД   11879773 .
  9. ^ Хупер С., Киллик Р., Лавстон С. (март 2008 г.). «Гипотеза GSK3 болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 104 (6): 1433–1439. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.05194.x . ПМЦ   3073119 . ПМИД   18088381 .
  10. ^ Jump up to: а б Эрмида М.А., Кумар Дж.Д., Лесли Н.Р. (август 2017 г.). «GSK3 и его взаимодействие с сигнальной сетью PI3K/AKT/mTOR» . Достижения в области биологического регулирования . 65 : 5–15. дои : 10.1016/j.jbior.2017.06.003 . ПМИД   28712664 . Проверено 15 декабря 2023 г.
  11. ^ Jump up to: а б Ли Ц, Чжао Ц, Чжан Дж, Линкан Л, Вэньхао В, Чуа Б, Чэнь Ю, Сюй Л, Ли П (24 сентября 2019 г.). «Комплекс протеинфосфатазы 1 является прямой мишенью АКТ, которая связывает передачу сигналов инсулина с отложением гликогена в печени» . Отчеты по ячейкам . 28 (13): 3406–3422. дои : 10.1016/j.celrep.2019.08.066 . ПМИД   31553910 .
  12. ^ Гликоген + синтаза + киназа Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
  13. ^ ГСК1 , ГСК2 . NCBI Ген .
  14. ^ Даджани Р., Фрейзер Э., Роу С.М., Янг Н., Гуд В., Дейл Т.К., Перл Л.Х. (июнь 2001 г.). «Кристаллическая структура киназы гликогенсинтазы 3 бета: структурная основа специфичности фосфат-примированного субстрата и аутоингибирования» . Клетка . 105 (6): 721–732. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00374-9 . ПМИД   11440715 . S2CID   17401752 .
  15. ^ Бускила М., Хантер Р.В., Ибрагим А.Ф., Делатр Л., Пегги М., ван Дипен Дж.А. и др. (ноябрь 2010 г.). «Аллостерическая регуляция гликогенсинтазы контролирует синтез гликогена в мышцах» . Клеточный метаболизм . 12 (5): 456–466. дои : 10.1016/j.cmet.2010.10.006 . ПМИД   21035757 .
  16. ^ Вуджетт-младший (август 1994 г.). «Регуляция и функции подсемейства гликогенсинтазной киназы-3». Семинары по биологии рака . 5 (4): 269–275. ПМИД   7803763 .
  17. ^ Вуджетт-младший (сентябрь 2001 г.). «Судить о белке не только по его названию: GSK-3». СТКЭ науки . 2001 (100): re12. дои : 10.1126/stke.2001.100.re12 . ПМИД   11579232 . S2CID   19052833 .
  18. ^ Али А., Хёфлих К.П., Вуджетт-младший (август 2001 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3: свойства, функции и регуляция». Химические обзоры . 101 (8): 2527–2540. дои : 10.1021/cr000110o . ПМИД   11749387 . S2CID   12925005 .
  19. ^ Jump up to: а б с д Раясам Г.В., Туласи В.К., Содхи Р., Дэвис Дж.А., Рэй А. (март 2009 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: больше, чем тезка» . Британский журнал фармакологии . 156 (6): 885–898. дои : 10.1111/j.1476-5381.2008.00085.x . ПМК   2697722 . ПМИД   19366350 .
  20. ^ Jump up to: а б Либерман З., Эльдар-Финкельман Х (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование серина 332 субстрата инсулинового рецептора-1 киназой гликогенсинтазы-3 ослабляет передачу сигналов инсулина» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4422–4428. дои : 10.1074/jbc.M410610200 . ПМИД   15574412 .
  21. ^ Локхед, Пенсильвания, Коглан М., Райс С.К., Сазерленд К. (май 2001 г.). «Ингибирование GSK-3 избирательно снижает экспрессию генов глюкозо-6-фосфатазы, фосфатазы и фосфоенолипируваткарбоксикиназы» . Диабет . 50 (5): 937–946. дои : 10.2337/диабет.50.5.937 . ПМИД   11334436 .
  22. ^ Jump up to: а б с д и ж г Джоуп Р.С., Юскайтис С.Дж., Берел Э. (апрель – май 2007 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): воспаление, заболевания и терапия» . Нейрохимические исследования . 32 (4–5): 577–595. дои : 10.1007/s11064-006-9128-5 . ЧВК   1970866 . ПМИД   16944320 .
  23. ^ Jump up to: а б Ван Х., Браун Дж., Мартин М. (февраль 2011 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: точка конвергенции воспалительной реакции хозяина» . Цитокин . 53 (2): 130–140. дои : 10.1016/j.cyto.2010.10.009 . ПМК   3021641 . ПМИД   21095632 .
  24. ^ Миллс К.Н., Новшин С., Боннер Дж.А., Ян Э.С. (2011). «Новая роль киназы гликогенсинтазы 3 в лечении опухолей головного мозга» . Границы молекулярной нейронауки . 4 : 47. doi : 10.3389/fnmol.2011.00047 . ПМЦ   3223722 . ПМИД   22275880 .
  25. ^ Jump up to: а б с Глибо М., Серман А., Карин-Куюнджич В., Бекавац Влаткович И., Мишкович Б., Вранич С., Серман Л. (февраль 2021 г.). «Роль киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3) при раке с акцентом на развитие и прогрессирование рака яичников: всесторонний обзор» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 21 (1): 5–18. дои : 10.17305/bjbms.2020.5036 . ПМЦ   7861620 . ПМИД   32767962 .
  26. ^ Ваттарасит П., Бижур Г.Н., Змиевски Дж.В., Сонг Л., Змиевска А., Чен X и др. (июнь 2002 г.). «Прямое, активирующее взаимодействие между киназой гликогенсинтазы-3бета и р53 после повреждения ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (12): 7951–7955. Бибкод : 2002PNAS...99.7951W . дои : 10.1073/pnas.122062299 . ПМК   123001 . ПМИД   12048243 .
  27. ^ Граймс Калифорния, Джоуп Р.С. (сентябрь 2001 г.). «Активность связывания ДНК CREB ингибируется гликогенсинтазой-киназой-3 бета и облегчается литием» . Журнал нейрохимии . 78 (6): 1219–1232. дои : 10.1046/j.1471-4159.2001.00495.x . ПМК   1947002 . ПМИД   11579131 .
  28. ^ Jump up to: а б Котлиарова С., Пасторино С., Ковелл Л.С., Котляров Ю., Сонг Х., Чжан В. и др. (август 2008 г.). «Ингибирование киназы гликогенсинтазы-3 индуцирует гибель клеток глиомы посредством c-MYC, ядерного фактора-каппаВ и регуляции глюкозы» . Исследования рака . 68 (16): 6643–6651. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0850 . ПМЦ   2585745 . ПМИД   18701488 .
  29. ^ Джейкобс К.М., Бхаве С.Р., Ферраро DJ, Джабоин Дж.Дж., Халлахан Д.Е., Тотала Д. (май 2012 г.). «GSK-3β: бифункциональная роль в путях гибели клеток» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 930710. doi : 10.1155/2012/930710 . ПМЦ   3364548 . ПМИД   22675363 .
  30. ^ Добл Б.В., Вуджетт-младший (апрель 2003 г.). «GSK-3: хитрости создания многозадачной киназы» . Журнал клеточной науки . 116 (Часть 7): 1175–1186. дои : 10.1242/jcs.00384 . ПМК   3006448 . ПМИД   12615961 .
  31. ^ Биджур Г.Н., Джоуп Р.С. (декабрь 2003 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 бета сильно активируется в ядрах и митохондриях». НейроОтчёт . 14 (18): 2415–2419. дои : 10.1097/00001756-200312190-00025 . ПМИД   14663202 . S2CID   43633965 .
  32. ^ Сарасвати А.П., Али Хуссаини С.М., Кришна Н.Х., Бабу Б.Н., Камаль А. (январь 2018 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 и ее ингибиторы: потенциальная мишень для различных терапевтических состояний». Европейский журнал медицинской химии . 144 : 843–858. дои : 10.1016/j.ejmech.2017.11.103 . ПМИД   29306837 .
  33. ^ Инь Л., Ван Дж., Кляйн П.С., Лазар М.А. (февраль 2006 г.). «Ядерный рецептор Rev-erbalpha является важным чувствительным к литию компонентом циркадных часов». Наука . 311 (5763): 1002–1005. Бибкод : 2006Sci...311.1002Y . дои : 10.1126/science.1121613 . ПМИД   16484495 . S2CID   11240826 .
  34. ^ Рыбаковски Ю.К., Дмитрзак-Вегларц М., Дембинска-Краевска Д., Хаузер Дж., Акискал К.К., Акискал Х.Х. (апрель 2014 г.). «Полиморфизм генов циркадных часов и темпераментных размеров TEMPS-A при биполярном расстройстве». Журнал аффективных расстройств . 159 : 80–84. дои : 10.1016/j.jad.2014.02.024 . ПМИД   24679394 .
  35. ^ Ху С., Бегум А.Н., Джонс М.Р., О М.С., Бич В.К., Бич Б.Х. и др. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы GSK3 демонстрируют преимущества в модели нейродегенерации болезни Альцгеймера (БА), но побочные эффекты у контрольных животных» . Нейробиология болезней . 33 (2): 193–206. дои : 10.1016/j.nbd.2008.10.007 . ПМЦ   4313761 . ПМИД   19038340 .
  36. ^ Ван З., Смит К.С., Мерфи М., Пилото О., Сомервейл Т.С., Клири М.Л. (октябрь 2008 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3 в поддержании и таргетной терапии лейкоза MLL» . Природа . 455 (7217): 1205–1209. Бибкод : 2008Natur.455.1205W . дои : 10.1038/nature07284 . ПМК   4084721 . ПМИД   18806775 .
  37. ^ Маршан Б., Трамбле И., Каньоль С., Буше М.Дж. (март 2012 г.). «Ингибирование активности гликогенсинтазы-киназы-3 запускает апоптотический ответ в клетках рака поджелудочной железы посредством JNK-зависимых механизмов» . Канцерогенез . 33 (3): 529–537. дои : 10.1093/carcin/bgr309 . ПМИД   22201186 .
  38. ^ Jump up to: а б Ван В., Ли М., Ван Ю., Ли К., Дэн Г., Ван Дж. и др. (декабрь 2016 г.). «Ингибитор GSK-3β TWS119 ослабляет геморрагическую трансформацию, индуцированную rtPA, и активирует сигнальный путь Wnt/β-катенин после острого ишемического инсульта у крыс» . Молекулярная нейробиология . 53 (10): 7028–7036. дои : 10.1007/s12035-015-9607-2 . ПМЦ   4909586 . ПМИД   26671619 .
  39. ^ Тейлор А., Харкер Дж.А., Чантхонг К., Стивенсон П.Г., Зунига Э.И., Радд CE (февраль 2016 г.). «Инактивация киназы гликогенсинтазы 3 приводит к опосредованному T-bet снижению регуляции корецептора PD-1 для усиления ответов цитолитических Т-клеток CD8 (+)» . Иммунитет . 44 (2): 274–286. doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.018 . ПМК   4760122 . ПМИД   26885856 .
  40. ^ Jump up to: а б Саяс CL, Ариенс А, Понсиен Б, Муленаар WH (апрель 2006 г.). «GSK-3 активируется тирозинкиназой Pyk2 во время LPA1-опосредованной ретракции нейритов» . Молекулярная биология клетки . 17 (4): 1834–1844. doi : 10.1091/mbc.E05-07-0688 . ПМЦ   1415316 . ПМИД   16452634 .
  41. ^ Jump up to: а б Мотави Т.М., Бустанджи И., Эль-Мараги С.А., Таха М.О., Аль Гусейн М.А. (сентябрь 2013 г.). «Напроксен и кромолин как новые ингибиторы киназы гликогенсинтазы 3β для улучшения состояния при диабете и ожирении: исследование путем моделирования стыковки и последующей биохимической оценки in vitro/in vivo». Журнал биохимической и молекулярной токсикологии . 27 (9): 425–436. дои : 10.1002/jbt.21503 . ПМИД   23784744 . S2CID   46597394 .
  42. ^ Jump up to: а б Мохаммад М.К., Аль-Масри И.М., Таха М.О., Аль-Гусейн М.А., Алхатиб Х.С., Наджар С., Бустанджи И. (апрель 2008 г.). «Оланзапин ингибирует киназу-3бета гликогенсинтазы: исследование путем моделирования стыковки и экспериментальной проверки». Европейский журнал фармакологии . 584 (1): 185–191. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.01.019 . ПМИД   18295757 .
  43. ^ Нури М.С., Бхатт П.М., Куррегес М.К., Газанфари Д., Каклер С., Орак К.М. и др. (декабрь 2019 г.). «Идентификация нового селективного и мощного ингибитора киназы гликогенсинтазы-3» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 317 (6): C1289–C1303. doi : 10.1152/ajpcell.00061.2019 . ПМК   6962522 . ПМИД   31553649 .
  44. ^ Лихт-Мурава А., Пас Р., Вакс Л., Авраами Л., Плоткин Б., Эйзенштейн М., Эльдар-Финкельман Х. (ноябрь 2016 г.). «Уникальный тип ингибитора GSK-3 открывает новые возможности для клиники». Научная сигнализация . 9 (454): ра110. дои : 10.1126/scisignal.aah7102 . ПМИД   27902447 . S2CID   34207388 .
  45. ^ Jump up to: а б Эльдар-Финкельман Х., Мартинес А. (2011). «Ингибиторы GSK-3: доклинические и клинические исследования ЦНС» . Границы молекулярной нейронауки . 4 : 32. doi : 10.3389/fnmol.2011.00032 . ПМК   3204427 . ПМИД   22065134 .
  46. ^ МакКубри Дж.А., Стилман Л.С., Бертран Ф.Е., Дэвис Н.М., Соколоски М., Абрамс С.Л. и др. (май 2014 г.). «GSK-3 как потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при раке» . Онкотаргет . 5 (10): 2881–2911. дои : 10.18632/oncotarget.2037 . ПМК   4102778 . ПМИД   24931005 .
  47. ^ Мохаммад М., Аль-Масри И.М., Исса А., Аль-Гусейн М.А., Фарарьех М., Алхатиб Х. ​​и др. (август 2013 г.). «Фамотидин ингибирует киназу-3β гликогенсинтазы: исследование путем моделирования стыковки и экспериментальной проверки» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 28 (4): 690–694. дои : 10.3109/14756366.2012.672413 . ПМИД   22512725 . S2CID   11890710 .
  48. ^ Махешвари Р.К., Сингх А.К., Гаддипати Дж., Шримал Р.К. (март 2006 г.). «Множественная биологическая активность куркумина: краткий обзор». Науки о жизни . 78 (18): 2081–2087. дои : 10.1016/j.lfs.2005.12.007 . ПМИД   16413584 .
  49. ^ Баласубраманян К. (май 2006 г.). «Молекулярная орбитальная основа профилактики болезни Альцгеймера куркумином со специей желтого карри». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 54 (10): 3512–3520. дои : 10.1021/jf0603533 . ПМИД   19127718 .
  50. ^ Пэйтон Ф., Сандаски П., Алворт В.Л. (февраль 2007 г.). «ЯМР-исследование структуры раствора куркумина». Журнал натуральных продуктов . 70 (2): 143–146. дои : 10.1021/np060263s . ПМИД   17315954 .
  51. ^ Кохли К., Али Дж., Ансари М.Дж., Рахеман З. (2005). «Куркумин: природное противовоспалительное средство» . Индийский журнал фармакологии . 37 (3): 141. дои : 10.4103/0253-7613.16209 . hdl : 1807/8668 .
  52. ^ Неги П.С., Джаяпракаша Г.К., Джаган Мохан Рао Л., Сакария К.К. (октябрь 1999 г.). «Антибактериальная активность масла куркумы: побочный продукт производства куркумина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 47 (10): 4297–4300. дои : 10.1021/jf990308d . ПМИД   10552805 .
  53. ^ Сидху Г.С., Сингх А.К., Талур Д., Банаудха К.К., Патнаик Г.К., Шримал Р.К., Махешвари Р.К. (1998). «Усиление заживления ран куркумином у животных». Заживление и регенерация ран . 6 (2): 167–177. дои : 10.1046/j.1524-475X.1998.60211.x . ПМИД   9776860 . S2CID   21440334 .
  54. ^ Ян Ф., Лим Г.П., Бегум А.Н., Убеда О.Дж., Симмонс М.Р., Амбегаокар С.С. и др. (февраль 2005 г.). «Куркумин ингибирует образование бета-олигомеров и фибрилл бета-амилоида, связывает бляшки и уменьшает количество амилоида in vivo» . Журнал биологической химии . 280 (7): 5892–5901. дои : 10.1074/jbc.M404751200 . ПМИД   15590663 .
  55. ^ Мишра С., Кармодия К., Суролия Н., Суролия А. (март 2008 г.). «Синтез и исследование новых аналогов куркумина в качестве противомалярийных средств». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (6): 2894–2902. дои : 10.1016/j.bmc.2007.12.054 . ПМИД   18194869 .
  56. ^ Шарма С., Кулкарни С.К., Чопра К. (октябрь 2006 г.). «Куркумин, действующее вещество куркумы (Curcuma longa), облегчает диабетическую нефропатию у крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 33 (10): 940–945. дои : 10.1111/j.1440-1681.2006.04468.x . ПМИД   17002671 . S2CID   25193929 .
  57. ^ Демарчи Ф., Бертоли С., Сэнди П., Шнайдер С. (октябрь 2003 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 бета регулирует стабильность NF-каппа B1/p105» . Журнал биологической химии . 278 (41): 39583–39590. дои : 10.1074/jbc.M305676200 . ПМИД   12871932 .
  58. ^ Jump up to: а б Бустанджи И., Таха М.О., Алмасри И.М., Аль-Гусейн М.А., Мохаммад М.К., Алхатиб Х.С. (июнь 2009 г.). «Ингибирование киназы гликогенсинтазы куркумином: исследование путем моделирования молекулярной стыковки и последующей оценки in vitro/in vivo». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 24 (3): 771–778. дои : 10.1080/14756360802364377 . ПМИД   18720192 . S2CID   23137441 .
  59. ^ «Нейролептики АЗ» . Mind.org.uk. 2018. [ ненадежный медицинский источник? ]
  60. ^ «Нейролептики при биполярном расстройстве» . ВебМД.
  61. ^ Гуди А.Дж., Смит Дж.А., Хэлфорд Дж.К. (декабрь 2002 г.). «Характеристика увеличения веса у крыс, вызванного оланзапином». Журнал психофармакологии . 16 (4): 291–296. дои : 10.1177/026988110201600402 . ПМИД   12503827 . S2CID   23589812 .
  62. ^ Ди Лоренцо Р., Брогли А (сентябрь 2010 г.). «Профиль инъекции оланзапина длительного действия для поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией» . Нервно-психические заболевания и лечение . 6 : 573–581. дои : 10.2147/NDT.S5463 . ПМЦ   2938306 . ПМИД   20856920 .
  63. ^ Мерфи Ф., Миддлтон М. (2012). «Цитостатические и цитотоксические препараты». Всемирный ежегодный обзор новых данных о побочных реакциях и взаимодействиях лекарств . Побочные эффекты лекарств. Ежегодник. Том. 34. стр. 731–747. дои : 10.1016/B978-0-444-59499-0.00045-3 . ISBN  978-0-444-59499-0 .
  64. ^ Крамер Т., Шмидт Б., Ло Монте Ф. (2012). «Низкомолекулярные ингибиторы GSK-3: структурные данные и их применение к моделям болезни Альцгеймера» . Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 381029. doi : 10.1155/2012/381029 . ПМЦ   3408674 . ПМИД   22888461 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GSK-3&oldid=1229452708"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 59bd16d671866b944d884b1005d4bc62__1718564640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/59/62/59bd16d671866b944d884b1005d4bc62.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
GSK-3 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)