Растрепанный
| Растрепанный конкретный домен | |||
|---|---|---|---|
 Структура решения мышиного домена Dvl-1 DEP на основе координат PDB : 1fsh . | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Растрепанный | ||
| Пфам | PF02377 | ||
| ИнтерПро | ИПР003351 | ||
| PROSITE | PDOC50841 | ||
| |||
Disheveled ( Dsh ) — это семейство белков, участвующих в канонических и неканонических сигнальных путях Wnt . Dsh (Dvl у млекопитающих) представляет собой цитоплазматический фосфопротеин , который действует непосредственно после вьющихся рецепторов. [1] Он получил свое название от своего первоначального открытия у мух , где наблюдалась мутация в растрепанном гене, вызывающая неправильную ориентацию волосков на теле и крыльях. [2] Гомологи позвоночных имеются у рыбок данио, Xenopus ( Xdsh ), мышей ( Dvl1, -2, -3 ) и человека ( DVL-1, -2, -3 ). Dsh передает сложные сигналы Wnt в тканях и клетках в нормальных и аномальных условиях. [2] [3] Считается, что он взаимодействует с белком SPATS1 при регуляции пути передачи сигналов Wnt. [4]
Растрепанный играет важную роль как у эмбриона, так и у взрослого человека, начиная от клеточной дифференциации и клеточной полярности и заканчивая социальным поведением. [2]
Члены
[ редактировать ]Есть три человеческих гена, которые кодируют растрепанные белки: [5]
Функция
[ редактировать ]DVL является неотъемлемой частью канонического пути Wnt (β-катенин-зависимый) и неканонического пути (β-катенин-независимый). [2] В любом из них DVL действует ниже рецептора Frizzled, хотя пути его различны. [6]
Канонический путь Wnt
[ редактировать ]Канонический путь Wnt, также известный как путь Wnt/β-катенин, активируется во время развития, регуляции, дифференцировки клеток и пролиферации. [7] Канонический путь Wnt перемещает DVL между цитоплазмой и ядром через консервативную последовательность ядерного экспорта (NES) и последовательность ядерной локализации (NLS), которые необходимы для правильного функционирования. [3] Связывание Wnt с рецепторами Frizzled помогает рекрутировать DVL на мембрану, обеспечивая место для аксина и GSK3β для связывания и фосфорилирования LRP5/6 (трансмембранный белок, связанный с рецептором липопротеина низкой плотности), предотвращая конститутивную деградацию β-катенина. [6] [7] Предотвращение этой деградации с помощью DVL позволяет накапливать β-катенин в ядре, где он действует как коактиватор TCF (Т-клеточный фактор) для активации генов, чувствительных к Wnt. [3] [7] И наоборот, без передачи сигналов Wnt комплекс разрушения, состоящий из APC, CKI, GSK3β и Axin, разрушает накопление β-катенина, поддерживая низкую концентрацию β-катенина в клетке. [7]
Wnt неканонические пути
[ редактировать ]Путь планарной клеточной полярности
[ редактировать ]Путь планарной клеточной полярности (PCP) является наиболее заметным независимым от β-катенина путем: сигнал Wnt принимается рецептором Frizzled, который передает сигналы на DVL, который затем действует как точка ветвления для двух независимых путей, что приводит к активации малых ГТФаз Rho и Rac. [3] [7] Для ветви Rho сигналы Wnt индуцируют DVL к образованию комплекса с Daam1 (Dishevelled-ассоциированный активатор морфогенеза 1). [3] Затем этот комплекс взаимодействует с фактором обмена гуаниновых нуклеотидов Rho WGEF (GEF слабого подобия), который активирует нижестоящие эффекторы, такие как Rho GTPase и Rho-ассоциированная киназа (ROCK), которые активируют актин и архитектуру цитоскелета в клетке. Для ветви Rac DVL активирует Rac GTPase. [3] Активация Rac GTPase стимулирует нижележащую эффекторную N-концевую киназу c-Jun (JNK), которая контролирует перестройки в цитоскелете и экспрессию генов. [7] Более конкретно, он регулирует полярность и движение клетки в процессах у позвоночных (таких как Xenopus), включая гаструляцию, закрытие нервной трубки и ориентацию стереоцилий во внутреннем ухе. [7]
Wnt-кальциевый путь
[ редактировать ]Другой путь, независимый от β-катенина, - это Wnt-Ca. 2+ путь, который участвует в развитии рака, воспаления и нейродегенерации. Wnt запускает активацию, опосредованную Frizzled, запуская каскад, ведущий к Ca. 2+ высвобождение, которое активирует эффекторы (например, CaMKII ), которые контролируют транскрипцию генов, имеющих отношение к судьбе клеток и миграции клеток. [7] Этот путь может отключать каскад Wnt/β-катенин, а также может ингибироваться активацией DVL. [8]
Структура
[ редактировать ]Существует пять основных высококонсервативных регионов, которые существуют во всех вариантах DVL. К ним относятся аминоконцевой домен DIX (N-конец), домен PDZ (центральный), карбоксиконцевой домен DEP (С-конец) и две области с положительно заряженными аминокислотными остатками. [3] Между доменами DIX и PDZ существует область с высоким содержанием пролина, а также в основном основная область между доменами DIX и PDZ, которая содержит консервативные остатки серина и треонина. Эти области опосредуют белок-белковые взаимодействия и помогают DVL направлять сигналы либо в β-катенин, либо в независимые от β-катенина пути. [3] Кроме того, существуют консервативная последовательность ядерного экспорта (NES) и последовательность ядерной локализации (NLS), способность которых перемещать DVL между цитоплазмой и ядром может быть важной частью его функции. [3]
Домен DIX ( Di shevelled-A x in)
[ редактировать ]Расположенный рядом с N-концевой областью DVL и состоящий примерно из 82-85 аминокислот для человеческого белка DVL, DIX обнаруживается в таких белках, как аксин и спиральный белок, содержащий DIX-домен I (DIXdc1 или Ccd1). Домен DIX DVL имеет пять β-цепей и одну α-спираль с высококонсервативными аминокислотными остатками. [3] [6]
Домен ПДЗ
[ редактировать ]PDZ, название которого состоит из инициалов первых трех идентифицированных белков, имеющих общий структурный домен ( белок постсинаптической плотности (PSD95), супрессор большой опухоли диска D rosophila (Dlg1) и белок Z onula occludens-1 (zo-1) )), лежит в центральном районе ДВЛ. PDZ обычно содержит около 73 аминокислот в каждом белке DVL человека и состоит из 5–6 β-цепей и 2–3 α-спиралей. [3] [6] Этот мотив играет решающую роль в связывании лиганда и конформационных свойствах белка DVL. Эта область опосредует множество межбелковых взаимодействий и регулирует множество биологических процессов. [3]
Домен DEP ( Dishevelled - E GL-10- Плекстрин )
[ редактировать ]DEP, который находится в C-концевом домене DVL, содержит 75 аминокислот в белках DVL человека и имеет три α-спирали, β-шпильку и две короткие β-цепи. [3] [6] Этот домен обеспечивает взаимодействие между DVL и DAAM1, тем самым активируя неканонический путь. Результаты по этому домену также подтверждают утверждения о том, что домен DEP отвечает за нацеливание белков DVL на мембрану при стимуляции сигнала Wnt. Домен DEP также может быть важен для сборки функциональных сигналосом и для передачи сигнала Wnt в ядро. [3]
Регионы РЭШ и НЛС
[ редактировать ]В дополнение к этим консервативным областям, DVL имеет как NES, так и NLS, которые регулируют клеточную локализацию DVL посредством движения между ядром и цитоплазмой. NLS находится между доменами PDZ и DEP, а NES — между DEP и C-концом DVL. [3]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Существует три основных типа посттрансляционной модификации DVL — фосфорилирование, убиквитинирование и метилирование. Фосфорилирование является наиболее хорошо изученным и, по-видимому, действует таким образом, что сайт-специфическое фосфорилирование может вызывать самые разнообразные биологические реакции. [3] Убиквитинирование — это посттрансляционная модификация, которая играет роль в регуляции деградации DVL.
Выравнивание растрепанного домена
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Пентон А., Водарз А., Нусс Р. (июнь 2002 г.). «Мутационный анализ растрепанного белка у дрозофилы определяет новые домены в растрепанном белке, а также новые подавляющие аллели аксина» . Генетика . 161 (2): 747–62. дои : 10.1093/генетика/161.2.747 . ПМЦ 1462152 . ПМИД 12072470 .
- ^ Jump up to: а б с д Уоллингфорд Дж. Б., Хабас Р. (октябрь 2005 г.). «Биология развития Dishavelled: загадочный белок, управляющий судьбой клеток и полярностью клеток» . Разработка . 132 (20): 4421–36. дои : 10.1242/dev.02068 . ПМИД 16192308 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Шарма М., Кастро-Пьедрас И., Симмонс Г.Е., Прюитт К. (июль 2018 г.). «Растрепанный: мастерский проводник сложных сигналов Wnt» . Сотовая сигнализация . 47 : 52–64. doi : 10.1016/j.cellsig.2018.03.004 . ПМК 6317740 . ПМИД 29559363 .
- ^ Чжан Х, Чжан Х, Чжан Ю, Нг СС, Жэнь Ф, Ван Ю, Дуань Ю, Чен Л, Чжай Ю, Го Ц, Чанг Цзы (ноябрь 2010 г.). «Белок, взаимодействующий с доменом Dishavelled-DEP (DDIP), ингибирует передачу сигналов Wnt, способствуя деградации TCF4 и разрушая комплекс TCF4/бета-катенин». Сотовая сигнализация . 22 (11): 1753–60. doi : 10.1016/j.cellsig.2010.06.016 . ПМИД 20603214 .
- ^ Ли Й.Н., Гао Й., Ван ХИ (февраль 2008 г.). «Дифференциальное опосредование канонического пути Wnt растрепанными млекопитающими-1, -2 и -3» . Сотовая сигнализация . 20 (2): 443–52. doi : 10.1016/j.cellsig.2007.11.005 . ПМК 2233603 . ПМИД 18093802 .
- ^ Jump up to: а б с д и Млодзик М (2016). «Глава 5 - Растрепанное семейство белков: все еще остается загадкой после более чем 20 лет молекулярных исследований». В Вассармане ПМ (ред.). Очерки биологии развития, часть B. Текущие темы биологии развития. Том. 117. С. 75–91. дои : 10.1016/bs.ctdb.2015.11.027 . ISBN 9780128013823 . ПМЦ 4939608 . ПМИД 26969973 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Гомес-Орте Э., Саенс-Нарцисо Б., Морено С., Кабельо Х. (сентябрь 2013 г.). «Множественные функции неканонического пути Wnt». Тенденции в генетике . 29 (9): 545–53. дои : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . ПМИД 23846023 .
- ^ Гао С., Чэнь Ю.Г. (май 2010 г.). «Растрепанный: узел сигнализации Wnt». Сотовая сигнализация . 22 (5): 717–27. дои : 10.1016/j.cellsig.2009.11.021 . ПМИД 20006983 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- растрепанные белки Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)