MAP-киназа киназа киназа
| Митоген-активируемая протеинкиназа киназа киназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.7.11.25 | ||
| Номер CAS. | 146702-84-3 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Киназа киназы митоген-активируемого белка (MAP) ( MAPKKK , [ 1 ] МККК , [ 2 ] М3К , [ 3 ] или MAP3K [ 4 ] ) представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу , которая действует на киназу MAP-киназы . Впоследствии киназа киназы MAP активирует киназу MAP. Могут существовать несколько типов MAPKKK, но они в основном характеризуются MAP-киназами, которые они активируют. МАРККК стимулируются широким спектром стимулов, в первую очередь экологическими и внутриклеточными стрессорами. MAPKKK отвечает за различные функции клеток, такие как пролиферация клеток, дифференцировка клеток и апоптоз . Продолжительность и интенсивность сигналов определяют, какой путь следует. Кроме того, использование белковых каркасов помогает разместить MAPKKK в непосредственной близости от его субстрата, чтобы обеспечить реакцию. [ 5 ] Наконец, поскольку MAPKKK участвует в ряде путей, его использовали в качестве терапевтической мишени при раке, амилоидозе и нейродегенеративных заболеваниях. У человека существует по меньшей мере 19 генов, которые кодируют киназы MAP-киназы:
- MAP3K1 (он же MEKK1)
- MAP3K2 (он же MEKK2)
- MAP3K3 (он же MEKK3 )
- MAP3K4 (он же MEKK4)
- MAP3K5 (он же ASK1 )
- MAP3K6 (он же ASK2 )
- MAP3K7 (он же MEKK7 ) (он же TAK1 )
- MAP3K8 (также известный как TPL2 или Tpl2 )
- МАП3К9
- МАП3К10
- MAP3K11 (он же MEKK11 ) (он же MLK3)
- MAP3K12 (он же МУК)
- МАП3К13 (он же ЛЗК )
- МАП3К14
- МАП3К15
- MAP3K16 (также известный как TAO1 или TAOK1 )
- MAP3K17 (он же TAO2 или TAOK2 )
- MAP3K18 (он же TAO3 или TAOK3) [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
- РАФ1
- БРАФ
- МЕДЛЕННЫЙ
- ЗАК (он же МЛТК )
Классы МАПККК и их функции
[ редактировать ]Существует несколько классов MAPKKK, и все они расположены выше MAP-киназ. Существует три основных класса MAP-киназ, которые регулируются соответствующими MAPKKK. Эти киназы MAP включают внеклеточные регулируемые киназы (ERK), N-концевые киназы c-Jun (JNK) и киназу MAP p38. ERK регулируются семейством MAPKKK Raf и отвечают за рост, дифференцировку и мейоз клеток. Возможно, наиболее охарактеризованными MAP3K являются члены онкогенного семейства RAF (RAF1, BRAF, ARAF), которые являются эффекторами митогенной передачи сигналов ras и активируют путь ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) посредством активации MEK1(MAP2K1) и МЕК2(МАП2К2). JNK регулируются MEKK 1/4, MLK 2/3 и ASK 1 MAPKKK. p38 MAPK регулируется семействами MAPKKK MEKK 1-4 и TAO 1/2 и отвечает за воспаление, апоптоз, дифференцировку клеток и регуляцию клеточного цикла. Определение того, какой каскад следует использовать, основано на типе сигнала, силе связывания и продолжительности связывания. [ 5 ] [ 9 ]
MEKK1 активирует MAPK8/JNK путем фосфорилирования его активатора SEK1 ( MAP2K4 ). [ 10 ]
MAP3K3 напрямую регулирует пути MAPK8/JNK и протеинкиназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), активируя SEK и MEK1/2 соответственно; он не регулирует путь p38 . [ 11 ]
MAP3K7 (TAK1) участвует в регуляции транскрипции путем трансформации фактора роста-бета ( TGF-бета ). [ 12 ]
Активация и деактивация МАПККК
[ редактировать ]Наиболее активными стимулами, активирующими MAPKKK, являются стресс или факторы роста. Сюда входят митогены, воспалительные цитокины, стресс ЭР, окислительный стресс, УФ-излучение и повреждение ДНК. Большинство MAPKKK активируются через GPCR , где сигнал от стимулов связывается с GPCR, а активность GTPase g-белка активирует нижестоящий MAPKKK. Существуют и другие механизмы MAPKKK. Например, MAPKKK ASK-1 активируется рецептором тирозинкиназой, специфичной для фактора некроза опухоли. Поскольку MAPKKK активируются за счет добавления фосфатной группы к остатку серина/треонина, они дезактивируются фосфатазой. Обычной фосфатазой, используемой в регуляции ASK-1, является PP5. [ 13 ] MAPKKK содержат стыковочный домен, отличный от их активного сайта, который позволяет им связываться с другим субстратом. Кроме того, в каскаде MAPKKK используются несколько каркасов, чтобы гарантировать использование конкретного каскада. Эти каркасы имеют сайт связывания для MAPKKK, MAPKK и MAPK, что обеспечивает быстрое возникновение сигнала. [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Поскольку MAPKKK участвуют в широком спектре клеточных реакций, происходящих как в цитоплазме, так и в ядре, мутация этих генов может вызвать несколько заболеваний. Сверхэкспрессия MAPKKK выше ERK 1/2 MAPK и увеличение количества рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) могут привести к образованию опухолей, таких как тройной негативный рак молочной железы. [ 14 ] Мутация в семействе JNK или p38 MAPK или их вышестоящих предшественниках MAPKKK может привести к болезни Альцгеймера . Это также наблюдается при слишком сильном окислительном стрессе в мозге, в результате чего эти MAPK подвергаются большему апоптозу и разрушают клетки мозга. MLK, тип MAPKKK, связан с болезнью Паркинсона , и было показано, что ингибиторы белков MLK лечат болезнь Паркинсона. Пути MAPKKK и, в частности, сверхэкспрессия каскадов JNK и p38 также участвуют в болезни Крона и поликистозе почек . Ингибиторы этих путей помогают в лечении симптомов заболеваний. [ 15 ]
Изображения
[ редактировать ]-
МАРК-путь. Многие из MAP3K здесь помечены альтернативными именами.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Глобальная идентификация, классификация и анализ экспрессии генов MAPKKK: функциональная характеристика MdRaf5 показывает эволюцию и профиль реакции на засуху у Apple» . Научные отчеты . 7 . 2017. doi : 10.1038/s41598-017-13627-2 . ПМК 5647345 . 13511.
- ^ «Киназы киназы MAPK (MKKK) как целевой класс для ингибирования малых молекул для модуляции сигнальных сетей и экспрессии генов». Современное мнение в области химической биологии . Июнь 2005 г. doi : 10.1016/j.cbpa.2005.04.004 . ПМИД 15939336 .
- ^ «MAP3-киназа-зависимая активация SnRK2-киназы необходима для передачи сигнала абсцизовой кислоты и быстрой реакции на осмотический стресс» . Природные коммуникации . 11 . 2020. doi : 10.1038/s41467-019-13875-y . ПМК 6940395 . 12.
- ^ Брюс Д. Куэвас (2014). «Митоген-активируемые протеинкиназные киназы». Энциклопедия рака . дои : 10.1007/978-3-662-46875-3_7192 .
- ^ Перейти обратно: а б Моррисон, Дебора К. (1 ноября 2012 г.). «Пути MAP-киназы» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 4 (11): а011254. doi : 10.1101/cshperspect.a011254 . ISSN 1943-0264 . ПМЦ 3536342 . ПМИД 23125017 .
- ^ «TAOK3 TAO киназа 3 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 4 января 2022 г.
- ^ «Ген TAOK3 - GeneCards | Белок TAOK3 | Антитело TAOK3» . www.genecards.org . Проверено 4 января 2022 г.
- ^ «TAOK3 - Серин/треонин-протеинкиназа TAO3 - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок TAOK3» . www.uniprot.org . Проверено 4 января 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б Ци, Маосун; Элион, Элейн А. (15 августа 2005 г.). «Пути MAP-киназы» . Журнал клеточной науки . 118 (16): 3569–3572. дои : 10.1242/jcs.02470 . ISSN 0021-9533 . ПМИД 16105880 .
- ^ Ян М., Дай Т., Дик Дж.К., Кириакис Дж.М., Зон Л.И., Вуджетт Дж.Р., Темплтон DJ (1994). «Активация стресс-активируемой протеинкиназы путем фосфорилирования MEKK1 ее активатора SEK1». Природа . 372 (6508): 798–800. Бибкод : 1994Natur.372..798Y . дои : 10.1038/372798a0 . ПМИД 7997270 . S2CID 4369739 .
- ^ Эллингер-Зигельбауэр Х., Браун К., Келли К., Зибенлист Ю. (январь 1997 г.). «Прямая активация стресс-активируемой протеинкиназы (SAPK) и путей протеинкиназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), с помощью индуцируемой митоген-активируемой производной протеинкиназы/ERK киназы киназы 3 (MEKK)» . Журнал биологической химии . 272 (5): 2668–74. дои : 10.1074/jbc.272.5.2668 . ПМИД 9006902 .
- ^ Ямагути К., Сиракабэ К., Сибуя Х., Ирие К., Оиси И., Уэно Н., Танигучи Т., Нисида Э., Мацумото К. (декабрь 1995 г.). «Идентификация члена семейства MAPKKK как потенциального медиатора передачи сигнала TGF-бета». Наука . 270 (5244): 2008–11. Бибкод : 1995Sci...270.2008Y . дои : 10.1126/science.270.5244.2008 . ПМИД 8533096 . S2CID 46600809 .
- ^ Такеда, Косуке; Мацудзава, Ацуши; Нисито, Хидеки; Итидзё, Хиденори (февраль 2003 г.). «Роль MAPKKK ASK1 в гибели клеток, вызванной стрессом» . Структура и функции клеток . 28 (1): 23–29. дои : 10.1247/csf.28.23 . ISSN 0386-7196 . ПМИД 12655147 .
- ^ Цзян, Вэйхуа; Ван, Сяовэнь; Чжан, Чэньгуан; Сюэ, Лаити; Ян, Лян (март 2020 г.). «Экспрессия и клиническое значение МАРК и EGFR при тройном негативном раке молочной железы» . Письма об онкологии . 19 (3): 1842–1848. дои : 10.3892/ol.2020.11274 . ISSN 1792-1074 . ПМК 7038935 . ПМИД 32194678 .
- ^ Ким, Ын Гён; Чой, Ый-Джу (01 апреля 2010 г.). «Патологическая роль сигнальных путей МАРК в заболеваниях человека» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1802 (4): 396–405. дои : 10.1016/j.bbadis.2009.12.009 . ISSN 0925-4439 . ПМИД 20079433 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- MAP + киназа + киназа + киназы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ЭК 2.7.11.25
